Alai

La terapia combinada con SGLT2i y una potente fórmula de omega-3 parece reducir el contenido de grasa en el hígado; y la dapagliflozina sola puede ser modificadora de la enfermedad para la NAFLD.

Con Jan Eriksson, MD, PhD, y Arun Sanyal, MD

Ante el rápido aumento de la prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y un aumento asociado de la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular, tanto en adultos como en niños, y con un riesgo significativo de progresión a esteatohepatitis en fase avanzada (EHNA) y fibrosis,1 existe una necesidad urgente de un tratamiento eficaz.

La combinación del inhibidor de SGLT2, dapagliflozina (Farxiga) con ácido carboxílico omega-3 (Epanova, un producto para la hipertrigliceridemia de venta con receta) redujo significativamente el contenido de grasa en el hígado en pacientes obesos con diabetes de tipo 2 (T2D) y NAFLD, según los resultados del estudio EFFECT-II.2

La evaluación del contenido hepático medido mediante imágenes de la fracción grasa de densidad de protones (PDFF) ha demostrado ser una herramienta eficaz y no invasiva para confirmar el HGNA, pero no para distinguir entre los estadios más avanzados de la enfermedad.3,4

Cierre del tratamiento para la enfermedad del hígado graso no alcohólico

La dapagliflozina por sí sola redujo todos los biomarcadores de lesión hepatocítica medidos, así como el factor de crecimiento de fibroblastos-21, lo que sugiere un efecto modificador de la enfermedad para la NAFLD,2 según los investigadores.

Ambos hallazgos son importantes, dijo a EndocrineWeb el doctor Jan W. Eriksson, coautor del estudio y profesor de investigación sobre la diabetes en la Universidad de Uppsala (Suecia).

En la actualidad, no existen medicamentos aprobados para tratar la EHNA. Las recomendaciones de tratamiento para la EHNA se han limitado a aconsejar a los pacientes que realicen cambios en el estilo de vida coherentes con el manejo de la diabetes tipo 2 y la obesidad, a saber, mejoras en la dieta, pérdida de peso y aumento del ejercicio y medicamentos adecuados para el manejo de las afecciones concomitantes.

Por ejemplo, la dapagliflozina está indicada para la T2D y se ha demostrado que reduce la hemoglobina A1c (HbA1c), el peso corporal, la grasa corporal y la presión arterial.5 También puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y de muerte cuando se añade al tratamiento estándar.6

«El incentivo para realizar este estudio era observar la eficacia de esta combinación para la enfermedad del hígado graso», dijo, sobre todo porque no hay estudios completos controlados con placebo sobre los efectos de los SGLT2is en la grasa hepática y los biomarcadores de lesión de los hepatocitos en las personas con diabetes tipo 2 y NAFLD.

La necesidad de una terapia eficaz es evidente, dado que la prevalencia de NAFLD en aquellos con diabetes tipo 2 es de aproximadamente el 75%, y los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de desarrollar NASH, una forma más agresiva de la enfermedad.

Los resultados de los ensayos favorecen la terapia combinada para la NAFLD

Los ácidos carboxílicos omega-3 (OMCA) contienen una mezcla de ácidos grasos libres no esterificados, una nueva entidad química con mejor biodisponibilidad que las formas de ésteres etílicos o triacilgliceroles de venta libre, lo que hace que sea una consideración atractiva para potenciar el manejo terapéutico de la NAFLD y la NASH.

Los autores señalaron los resultados de un metaanálisis en el que el tratamiento con ácidos grasos omega tres de la NAFLD mostró una reducción de la grasa hepática incluso sin pérdida de peso.7

En este estudio de fase 2a,2 los investigadores asignaron aleatoriamente a 84 personas a las que se les había diagnosticado tanto diabetes tipo 2 como NAFLD a uno de los cuatro grupos de tratamiento:

• 10 miligramos de dapagliflozina
• 4 gramos de OM-3CA
• Tanto la dapagliflozina como el OM-3CA
• Placebo

Los pacientes tenían una media de 65.5 años con un IMC de 32,2, y una PDFF hepática del 18%.2

Los cuatro protocolos de tratamiento lograron una reducción de la PDFF hepática. Los cambios relativos fueron: -13% para dapagliflozina, -15% para Om-3CA y -21% para la combinación. Sin embargo, sólo el tratamiento combinado -dapa más OM-2CA- logró una reducción significativa de la PDFF hepática (p = 0,046) y del volumen total de grasa hepática (cambio relativo, -24%, p =0,037) en comparación con el placebo.2

El tratamiento con dapagliflozina sola, pero no en el tratamiento combinado, mostró una reducción de los biomarcadores de lesión hepática. El tratamiento en solitario, así como la combinación del SGLT2i más el OM-3CA, lograron mejoras en el control de la glucosa, la reducción del peso corporal y la reducción del volumen de grasa abdominal.

Sin embargo, los tratamientos no afectaron a los biomarcadores de estrés oxidativo de los ácidos grasos, y no se produjeron acontecimientos adversos nuevos o inesperados que difirieran de las investigaciones anteriores.

Se necesita llevar más lejos este estudio de prueba de concepto

Al preguntarle qué es lo siguiente para este estudio EFFECT-ll, el Dr. Eriksson estuvo de acuerdo en que se necesita más investigación. Al fin y al cabo, se necesitan tratamientos más específicos, dijo a EndocrineWeb, debido al gran número de pacientes que tienen o desarrollarán HGNA y EHNA. Según el Dr. Eriksson, la prevalencia de la HGNA en las personas con diabetes de tipo 2 es ya de un 75%.

Aunque los resultados del ensayo EFFECT-ll sugieren un beneficio,2 reconoció que se necesitaría una investigación más sólida para confirmar la eficacia de la terapia dual con dapagliflozina y OMCA.

Al preguntarle si la terapia combinada reducía la grasa hepática lo suficiente como para considerarla clínicamente significativa, el Dr. Eriksson dijo: «probablemente, aún no hemos llegado a demostrar que la dapagliflozina sola o con omega-3 pueda reducir el riesgo de enfermedad hepática grave en estos pacientes.»

El estudio añade información importante para esta población, dijo Arun Sanyal, MD, un hepatólogo y profesor de medicina, psicología y patología molecular en la Universidad de Virginia Commonwealth en Richmond, que no participó en el estudio, pero accedió a revisar los resultados.

«Sabemos de inmediato que los inhibidores de SGLT2 han demostrado mejorar MACE y la mortalidad por todas las causas», dijo a EndocrineWeb. «Aquí, en este estudio de prueba de concepto, analizaron la combinación, y demostraron que la combinación tenía un mayor efecto sobre los triglicéridos hepáticos, pero era un efecto aditivo modesto.»

Un hallazgo novedoso fue un efecto demostrado para lograr una reducción de la grasa hepática incluso sin una biopsia. «Esto sienta las bases para nuevas investigaciones», dijo el Dr. Sanyal.

Combinar los tratamientos también promete reducir la carga de píldoras para las personas con diabetes tipo 2 y problemas hepáticos, dijo el Dr. Sanyal. En la actualidad, «la persona media con EHNA suele tomar 10 fármacos al día», dijo, incluidos los medicamentos para la diabetes, la hiperlipidemia, la hipertensión, la ansiedad y la depresión.

El estudio recibió financiación de AstraZeneca, que produce Farxiga. El Dr. Eriksson recibió honorarios de consultoría de Astra Zeneca. El Dr. Sanyal no tiene ningún conflicto relacionado con esta investigación.

Fuentes