US Pharm. 2006;11:20-28.
La agitación (aumento de la actividad verbal y/o motora, así como inquietud, ansiedad, tensión y miedo) y la agresividad (comportamiento verbal o físico autoafirmativo derivado de impulsos innatos y/o una respuesta a la frustración que puede manifestarse mediante insultos/amenazas y/o comportamiento destructivo y de ataque hacia objetos o personas) son síntomas comúnmente presentes en pacientes con trastornos del sistema nervioso central (SNC).
Por ejemplo, los pacientes con demencia presentan un deterioro cognitivo, así como síntomas conductuales y psicológicos, como agitación, agresividad, irritabilidad, delirios, trastornos del sueño, ansiedad y fobias.1 La forma más común de demencia, la enfermedad de Alzheimer, se caracteriza por un declive gradual del rendimiento cognitivo, un deterioro creciente de la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria y alteraciones neuropsiquiátricas y conductuales.2 Los síntomas neuropsiquiátricos de la demencia se asocian con malos resultados tanto para los pacientes como para los cuidadores.3 La agresión, la agitación o la psicosis se producen en algún momento en la mayoría de las personas con esta enfermedad.4
La agitación y la agresión (es decir, en forma de impulsividad y comportamiento autolesivo) también se observan en pacientes con otras afecciones como lesiones cerebrales traumáticas, retraso mental y discapacidades del desarrollo y en pacientes con enfermedades psiquiátricas (por ejemplo, depresión, esquizofrenia).
Calificar y cuantificar los informes de agitación y agresión puede ayudar al clínico en la evaluación, el tratamiento y el seguimiento de los trastornos neuropsiquiátricos. Este artículo discutirá la importancia de la individualización de la terapia y presentará un resumen de varios agentes, así como los datos relativos a su uso, específicamente en los ancianos. Por favor, tenga en cuenta: este artículo discute los usos fuera de etiqueta o de investigación de los medicamentos psicotrópicos y otros que pueden no ser aprobados por la FDA.
Poblaciones de pacientes especiales
El adulto mayor: Los signos y síntomas psicológicos, al igual que los físicos, pueden ser inespecíficos en los pacientes geriátricos. Por ejemplo, la psicosis paranoide puede ser la manifestación de una depresión subyacente.5 En este caso, el tratamiento de la depresión subyacente puede atenuar la agitación y la agresividad secundarias al trastorno del estado de ánimo. Además, el dolor no reconocido o infratratado, así como el delirio secundario a la toxicidad anticolinérgica y la ansiedad secundaria a afecciones médicas (por ejemplo, hipertiroidismo, arritmias cardíacas, hipoglucemia, dificultad respiratoria/edema pulmonar) pueden presentarse como agitación. El tratamiento adecuado de estas condiciones subyacentes puede resultar en la resolución de la agitación.
También es posible que la agitación o los comportamientos perturbadores en pacientes geriátricos sean respuestas razonables a situaciones inapropiadas o a la interacción personal con un cuidador, el personal del centro de enfermería, el cónyuge, etc.5 Por lo tanto, es importante introducir medicamentos psicotrópicos sólo después de que el médico haya identificado los síntomas de los pacientes y lo que podría haberlos causado.5
En los pacientes ancianos con lesión cerebral traumática, la agitación puede ser indicativa de una exacerbación de un trastorno conductual preexistente relacionado con la demencia, o puede estar relacionada con la desinhibición frontal o la manía disfórica.6
Retraso mental/discapacidades del desarrollo: En la actualidad, la esperanza de vida de una persona con retraso mental es de 66 años, frente a los 19 años de la década de 1930. Los trastornos de conducta son la razón más común por la que las personas con retraso mental son internadas en centros fuera del hogar o derivadas para recibir atención psiquiátrica.7 Es importante tener en cuenta que los problemas de conducta son frecuentemente situacionales, y que los factores que precipitan un episodio de conducta pueden ser generalmente identificados. Por lo tanto, los cambios ambientales y la modificación de la conducta (tabla 1) son componentes importantes en el desarrollo de un plan de tratamiento integral.
La conducta autolesiva es uno de los problemas de comportamiento más comunes y desafiantes que se encuentran en los pacientes con autismo o retraso mental grave. Cuando la conducta autolesiva es resistente a los cambios ambientales y a la modificación de la conducta, la intervención más eficaz es el tratamiento del trastorno psiquiátrico subyacente con un agente psicotrópico apropiado.8 La evaluación y el diagnóstico cuidadosos son clave para seleccionar el tratamiento apropiado.8
Tratamiento de la agitación y la agresión
La elección de una terapia de primera línea para la agresión depende del trastorno subyacente. Aunque siempre deben intentarse las intervenciones ambientales y conductuales (tabla 1), se necesitan recomendaciones actuales y basadas en la evidencia para guiar el uso de una amplia variedad de agentes farmacológicos en el manejo de los síntomas neuropsiquiátricos.3 Para los pacientes con agresividad, la farmacoterapia se considera el tratamiento primario, ya que la agitación y la agresividad pueden escalar a la violencia que puede resultar en una hospitalización de emergencia.9
La terapia individualizada es un componente clave en la selección apropiada de una terapia farmacológica. La evaluación y el tratamiento cuidadosos de una enfermedad psiquiátrica subyacente y la adaptación de los regímenes de medicación son esenciales. También se ha sugerido la evaluación de la eficacia de los fármacos y las disminuciones periódicas de la medicación y/o los períodos sin fármacos en los ensayos clínicos.
Intervención farmacológica aguda: Cuando una amenaza aguda incluye agresión o violencia, una benzodiazepina de acción corta (por ejemplo, lorazepam; t 1/2 = 10 a 16 horas y sin metabolitos activos) y un agente antipsicótico (es decir, convencional o de segunda generación) son eficaces y se recomiendan para la intervención a corto plazo.7,9-11
Enfoques farmacológicos a largo plazo: Aunque se necesitan más estudios bien controlados en la investigación de la agresividad, se han comunicado muchos datos de ensayos clínicos, informes de casos, cartas y artículos de revisión sobre la etiología y la farmacoterapia de la agresividad.9 Se han utilizado agentes como la clozapina, los betabloqueantes, la carbamazepina, el ácido valproico, la buspirona, la trazodona y los inhibidores de la recaptación de serotonina para el tratamiento de la agresividad.9
Es importante señalar que la sedación como medida a largo plazo no mejorará el nivel de funcionamiento del individuo y puede afectar negativamente a la adherencia a la medicación.10 Debido a que se han notificado reacciones paradójicas -incluido el comportamiento hiperactivo y agresivo, especialmente en pacientes psiquiátricos- con las benzodiacepinas, estos agentes deben evitarse en las personas mayores siempre que sea posible.11 Asimismo, aunque se recomienda el uso continuado de lorazepam en pacientes con esquizofrenia que presentan síntomas de agitación, la omisión de dosis puede dar lugar a síntomas de abstinencia que pueden provocar un aumento de la agitación, la irritabilidad y la excitabilidad.10 Otros tratamientos incluyen agentes utilizados de forma complementaria o para individuos sin trastornos psiquiátricos comórbidos.
Antipsicóticos de segunda generación: Un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado por Brodaty et al. reveló que el tratamiento con dosis bajas de risperidona (dosis media, 0,95 mg/día) dio lugar a una mejora significativa de la agresividad, la agitación y la psicosis en pacientes ancianos de residencias de ancianos con demencia.12 El 94% del grupo de risperidona y el 92% del grupo de placebo notificaron al menos un acontecimiento adverso, siendo la somnolencia y la infección del tracto urinario más frecuentes en los pacientes que tomaron risperidona y la agitación más frecuente en los que tomaron placebo. El porcentaje de pacientes que informaron de síntomas extrapiramidales no difirió significativamente entre los grupos de risperidona (23%) y placebo (16%).12
Además, un estudio reciente realizado por Onor et al. analizó la eficacia y la tolerabilidad de la risperidona para el tratamiento de los trastornos psicológicos y conductuales asociados a la demencia en 135 pacientes con enfermedad de Alzheimer de entre 60 y 85 años de edad.1 Los participantes fueron tratados con risperidona a una dosis inicial de 0,5 mg una vez al día al acostarse. La dosis se aumentó a 1 mg en dos dosis (por la mañana y por la noche) después de los tres primeros días de terapia y, posteriormente, a 1,5 mg cada tres días (alternativamente por la mañana y por la noche) hasta que se atenuaron los síntomas psiquiátricos.1 Los resultados indicaron que hubo una mejora estadísticamente significativa a las cuatro y a las 12 semanas (P <.0001; los resultados fueron mejores a las 12 que a las cuatro semanas). Los investigadores observaron que la intervención con dosis bajas de risperidona fue bien tolerada por los pacientes con demencia y se asoció claramente con una reducción de la agitación y la agresividad, así como de la irritabilidad, los delirios, los trastornos del sueño, la ansiedad y las fobias.1
Por otro lado, Sink et al. descubrieron que las terapias farmacológicas no son especialmente eficaces para el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos de la demencia.3 De los agentes que revisaron, los antipsicóticos atípicos risperidona y olanzapina tenían la mejor evidencia de eficacia, aunque los efectos eran modestos y se complicaban aún más por un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.3 Propusieron que pueden estar justificados ensayos adicionales que exploren el uso de inhibidores de la colinesterasa en pacientes con altos niveles de síntomas neuropsiquiátricos.3
Además, tras una revisión sistemática de los ensayos de antipsicóticos atípicos para el tratamiento de la agresividad y la psicosis, Ballard y Waite concluyeron que la risperidona y la olanzapina son útiles para reducir la agresividad y que la risperidona reduce la psicosis; sin embargo, ambas se asocian con graves acontecimientos adversos cerebrovasculares y síntomas extrapiramidales.4 Por lo tanto, a pesar de su modesta eficacia, ni la risperidona ni la olanzapina deberían utilizarse de forma rutinaria para tratar a los pacientes con demencia que presentan agresividad o psicosis, a menos que exista un riesgo marcado o una angustia grave.4 Además, los autores señalaron que, aunque no se disponía de datos suficientes de los ensayos considerados, un metaanálisis de 17 ensayos controlados con placebo de neurolépticos atípicos para el tratamiento de los síntomas conductuales en individuos con demencia sugería un aumento significativo de la mortalidad.4
De ahí las advertencias de recuadro negro: Aumento del riesgo de mortalidad en pacientes ancianos con demencia que reciben agentes antipsicóticos de segunda generación (atípicos); estos agentes no están aprobados por la FDA para la psicosis relacionada con la demencia (la mayoría de las muertes se deben a eventos cardiovasculares o infecciosos). Es importante tener en cuenta el aumento del riesgo de arritmias mortales asociado a varios agentes antipsicóticos convencionales y de segunda generación (por ejemplo, haloperidol, tioridazina, olanzapina, risperidona, ziprasidona) secundario a la prolongación del intervalo QT.7
Bloqueantes beta: El aumento de la capacidad de respuesta del comportamiento a la norepinefrina del SNC en la enfermedad de Alzheimer puede contribuir a la fisiopatología de los comportamientos perturbadores, como la agresividad, la falta de cooperación con los cuidados necesarios, la irritabilidad y el ritmo presionado.13 Esta teoría se ve corroborada por las pruebas que indican que los betabloqueantes son eficaces para disminuir la frecuencia y la intensidad de los arrebatos agresivos asociados a una amplia variedad de enfermedades, como la demencia, el retraso mental profundo, las lesiones cerebrales, el trastorno de estrés postraumático y la esquizofrenia. Los betabloqueantes (p. ej., propranolol, metoprolol, pindolol) se han utilizado para tratar el comportamiento agresivo, impulsivo, autolesivo y violento en algunos pacientes con retraso mental y enfermedades psiquiátricas.14,15 El propranolol también se ha utilizado para tratar los arrebatos de ira en pacientes con trastorno por déficit de atención y trastorno explosivo intermitente.16
Aunque varios informes sugieren que dosis intermedias y altas de propranolol (80 a 160 mg/día y 200 a 600 mg/día, respectivamente) pueden tratar eficazmente el comportamiento agresivo en pacientes con demencia, pueden producirse efectos secundarios significativos a esta dosis.17 Para minimizar estos efectos secundarios, Shankle et al. trataron a un pequeño grupo de pacientes con demencia y comportamiento perturbador y agresivo con una monoterapia de propranolol de baja dosis (10 a 80 mg/día).17 El propranolol de baja dosis redujo efectivamente la agresión en el 67% de los pacientes dentro de las dos semanas de tratamiento y permaneció efectivo durante la duración del seguimiento (uno a 14 meses). Aquellos que respondieron al tratamiento tuvieron reducciones significativas en la agresión/agitación física y verbal y en la conducta deambulatoria. Los investigadores sugirieron que debería estudiarse más el propranolol en dosis bajas como tratamiento de la agresividad o la agitación en pacientes con demencia.
Otro pequeño estudio aleatorizado a doble ciego realizado por Peskind et al. evaluó la eficacia del propranolol para el tratamiento de las conductas perturbadoras resistentes al tratamiento y el estado general del comportamiento en residentes de residencias de ancianos con probable o posible enfermedad de Alzheimer.13 Los individuos (de 85 ± 8 años) con probable o posible enfermedad de Alzheimer y conductas perturbadoras persistentes que interferían con los cuidados necesarios recibieron propranolol o placebo. Todos los pacientes continuaron con dosis estables de sus psicotrópicos previamente prescritos, que se mantuvieron en las dosis previas al estudio durante el mismo. Tras un periodo de ajuste de dosis de propranolol o placebo de hasta nueve días (según el algoritmo de dosificación), los individuos se mantuvieron con la dosis máxima alcanzada durante seis semanas.
Propranolol (dosis media, 106 ± 38 mg/día) fue significativamente más eficaz que el placebo en la mejora del estado conductual general.13 Entre los pacientes que tomaron propranolol, la mejora en los elementos individuales del Inventario Neuropsiquiátrico fue significativa sólo para la «agitación/agresión» y la «ansiedad» y alcanzó una significación estadística limítrofe que favoreció al propranolol sobre el placebo sólo para la «agitación/agresión»; el ritmo de presión y la irritabilidad no parecieron responder al propranolol.13 En los pacientes que tomaron propranolol y que fueron calificados como «moderadamente mejorados» o «notablemente mejorados» al final de la fase de estudio doble ciego, la mejora del estado conductual general disminuyó después de seis meses de tratamiento con propranolol abierto.13 Los investigadores concluyeron que el tratamiento de aumento de propranolol a corto plazo parecía ser modestamente eficaz y bien tolerado para el estado conductual general en residentes de residencias de ancianos con enfermedad de Alzheimer probable o posible complicada por conductas perturbadoras. Aunque los investigadores sugirieron que el propranolol podría ser útil para tratar la agresividad y la falta de cooperación en esta población de pacientes, señalaron que su utilidad estaba limitada por la alta frecuencia de contraindicaciones relativas al tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos y por la disminución de las mejoras conductuales iniciales a lo largo del tiempo.13
En otro estudio, Herrmann et al. asignaron aleatoriamente a los pacientes a siete semanas de tratamiento con el agente de la norepinefrina pindolol (dosis máxima de 20 mg bid) o placebo en un diseño cruzado. Observaron que los cambios en la respuesta a la norepinefrina (reflejados por una respuesta atenuada de la hormona del crecimiento a la provocación con clonidina) y una mayor agresividad se asociaban a una mejor respuesta al pindolol.18 Concluyeron que las características individuales de los pacientes, incluidos los cambios subyacentes en los neurotransmisores, pueden ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento.18
Es importante tener en cuenta que los betabloqueantes están contraindicados en pacientes con defectos de conducción cardíaca, insuficiencia cardíaca manifiesta, arritmia de Brady, enfermedad reactiva de las vías respiratorias, enfermedad vascular periférica y diabetes tratada con insulina.5 Además, el propranolol puede causar fatiga, somnolencia o depresión.5 Si el gasto cardíaco disminuye, el uso de un betabloqueante puede hacer que el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular disminuyan.5 Estos agentes deben retirarse lentamente en pacientes con enfermedad arterial coronaria.5
Estabilizadores del estado de ánimo: Empíricamente, puede considerarse un ensayo de divalproex sódico, litio o carbamazepina como complemento para los pacientes con esquizofrenia acompañada de un comportamiento agresivo persistente.10 Para los pacientes con esquizofrenia que muestran agitación, excitación, agresión o violencia, las directrices de consenso de los expertos sugieren el uso de estabilizadores del estado de ánimo como complemento del tratamiento antipsicótico.19 Los estabilizadores del estado de ánimo regulan el estado de ánimo y posiblemente reducen la impulsividad y, por lo tanto, se han utilizado cada vez más en pacientes con esquizofrenia u otros trastornos (por ejemplo, retraso mental acompañado de un trastorno del control de los impulsos).10 Los parámetros que deben controlarse durante los primeros seis meses de terapia incluyen la función hepática y el recuento sanguíneo completo (CBC), aunque las concentraciones séricas no están correlacionadas con la respuesta conductual.11
Varios estudios han demostrado los beneficios del divalproex sódico en el tratamiento de la agitación y la demencia.11 En un reciente ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado por Tariot et al., se administró a residentes de residencias de ancianos con probable o posible enfermedad de Alzheimer complicada por la agitación, divalproex sódico (dosis objetivo, 750 mg/día) o placebo durante seis semanas. Contrariamente a los resultados de estudios anteriores, el divalproex sódico (dosis media, 800 mg/día) no resultó beneficioso para el tratamiento de la agitación en la demencia.20
Los datos sobre el uso del litio en pacientes esquizofrénicos son contradictorios.10 El litio se ha utilizado de forma complementaria para el comportamiento agresivo e incluso se ha recomendado como agente antiagresivo de primera línea para pacientes sin trastornos psiquiátricos comórbidos.9 Sin embargo, en algunos adultos mayores puede observarse una sensibilidad extrema a los efectos del litio.11 Aunque las dosis iniciales deben ajustarse a la función renal, las dosis posteriores deben ajustarse en función de las concentraciones séricas y la respuesta. Las personas mayores pueden mantenerse normalmente en el extremo inferior del rango terapéutico (0,6 a 0,8 mEq/L); las concentraciones séricas de litio se extraen 12 horas después de la dosis.11 Los parámetros de monitorización incluyen la función renal, tiroidea y cardiovascular; el estado de los fluidos, los electrolitos séricos, el hemograma con diferencial y el análisis de orina; y los signos de toxicidad (por ejemplo, sedación, confusión, temblores, dolor articular, cambios visuales, convulsiones, coma).11 El uso del litio en los ancianos está limitado por las numerosas interacciones farmacológicas, los ajustes de la dosis renal, la sensibilidad a los efectos y las dificultades para controlar los signos de toxicidad.
Antidepresivos: La agresividad y la violencia impulsivas pueden estar relacionadas con los efectos sobre los receptores de serotonina.10,21,22 Además, se ha implicado una alteración del sistema serotonérgico a partir de niveles bajos del ácido 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo o de una respuesta embotada a los desafíos neuroendocrinos.23-27 Estas inferencias se han extraído de estudios que evalúan a pacientes agresivos con trastornos de la personalidad y trastornos por consumo de sustancias.10
Los datos indican que el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es beneficioso en pacientes con agresividad; se ha demostrado que la fluoxetina disminuye los incidentes violentos en pacientes con esquizofrenia crónica; la fluvoxamina (suspendida en Estados Unidos) añadida a la risperidona ha demostrado su eficacia en el manejo de la agresividad en pacientes con esquizofrenia; y el citalopram adjunto ha sido eficaz para disminuir los incidentes agresivos en pacientes con esquizofrenia violenta.10
Un estudio que evaluó la eficacia del aumento de sertralina (50 a 200 mg) en pacientes ambulatorios con enfermedad de Alz heimer que fueron tratados con donepezilo encontró una ventaja modesta pero estadísticamente significativa de la sertralina sobre el aumento con placebo y una ventaja clínica y estadísticamente significativa en un subgrupo de pacientes con síntomas conductuales y psicológicos de demencia de moderados a graves.28
Estudios recientes que evalúan los inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina) sugieren que el donepezilo reduce los síntomas conductuales, en particular las alteraciones del estado de ánimo y los delirios, en pacientes con enfermedad de Alzheimer con psicopatología relativamente grave.29 Además, entre los residentes de residencias de ancianos con probable enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, 26 semanas de tratamiento con rivastigmina se asociaron con una disminución de las puntuaciones de evaluación de una amplia gama de alteraciones del comportamiento en el subgrupo de pacientes con síntomas conductuales al inicio.2
Es importante señalar que los ISRS deben utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía (por ejemplo, trastorno bipolar), ya que pueden activar la hipomanía/manía o provocar ciclos rápidos.10,11
Intervención no farmacológica: La terapia electroconvulsiva (TEC) adyuvante se ha utilizado en pacientes esquizofrénicos agresivos que no responden a la terapia farmacológica.10 De hecho, la TEC es un tratamiento eficaz para los trastornos mentales graves (por ejemplo, la depresión mayor, la depresión delirante, la catatonia maligna, el trastorno bipolar, el delirio maníaco, la esquizofrenia y el síndrome neuroléptico maligno) y ha demostrado ser eficaz en pacientes que se consideran refractarios a otros tratamientos.30 La TEC reduce la agresividad, la excitación, el suicidio, la melancolía y la catatonia.30 El éxito del tratamiento en niños, adolescentes y ancianos ha indicado que la edad no es un obstáculo para la TEC.
Aunque está fuera del alcance de este artículo, la información sobre el uso, las contraindicaciones y las ventajas de la contención física en pacientes agresivos y violentos, así como la información sobre las directrices de la Comisión Conjunta de Acreditación de Organizaciones Sanitarias, puede encontrarse en el Manual Merck de Diagnóstico y Terapia, 18ª edición.
Conclusión
Aunque las intervenciones ambientales y conductuales deben intentarse inicialmente para los síntomas neuropsiquiátricos como la agitación y la agresión en pacientes con demencia, las recomendaciones actuales y basadas en la evidencia deben guiar el uso de una amplia variedad de agentes farmacológicos. Se recomienda tratar el trastorno psiquiátrico comórbido subyacente, y se sugiere una terapia individualizada y adaptada basada en el escenario clínico general. Cuando se considera el tratamiento a largo plazo de los síntomas persistentes, se aconseja la reevaluación periódica y la revalorización del plan de tratamiento.
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