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I. Anemia: Lo que todo médico debe saber.

La presencia de anemia en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) se asocia con un deterioro cognitivo, una clase más alta de la New York Heart Association (NYHA), una menor capacidad de ejercicio, una peor calidad de vida, un mayor número de hospitalizaciones y una mayor mortalidad.

Aunque la prevalencia y las funciones pronósticas de la anemia han sido bien definidas, su fisiopatología sigue siendo investigada. Se ha emprendido una intensa búsqueda para determinar si la anemia en la IC es un marcador o un mediador del pronóstico adverso.

II. Confirmación del diagnóstico: ¿Está seguro de que su paciente tiene anemia?

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la anemia como una concentración de hemoglobina <13,0 g/dl en hombres y <12,0 g/dl en mujeres premenopáusicas. Sin embargo, esta definición tiene varias limitaciones y no pretendía servir de patrón de oro para definir la anemia.

Otras definiciones incluyen los criterios de la Fundación Nacional del Riñón de hemoglobina <12,0 g/dl en hombres y <11,0 g/dl en mujeres premenopáusicas y las definiciones recientemente derivadas basadas en grandes muestras de la tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de Estados Unidos y la base de datos Scripps-Kaiser de hemoglobina con <13,7 y <12.9 g/dl en hombres blancos y negros, respectivamente, y <12,2 y <11,5 g/dl en mujeres blancas y negras, respectivamente.

Es importante tener en cuenta lo siguiente respecto a las definiciones de anemia.

• Los valores más bajos en las mujeres en comparación con los hombres son notablemente consistentes a través de las diversas definiciones.

• Los valores más bajos en los afroamericanos no son ampliamente reconocidos.

• El estado de volumen puede influir en el diagnóstico de anemia. Los valores de hemoglobina y hematocrito se reducen en presencia de un aumento del volumen plasmático y aumentan de forma inversa con la diuresis.

• No se han desarrollado criterios específicos de HF para la anemia. (Similares a los criterios revisados de la OMS/Instituto Nacional del Cáncer para hombres y mujeres con neoplasia <14,5 g/dl y 12 g/dl, respectivamente)

A. Historia Parte I: Reconocimiento de patrones:

La anemia es más común en las mujeres, los ancianos, los afroamericanos y en los pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica y aquellos con un índice de masa corporal más bajo. También es más frecuente en los pacientes con IC con una clasificación de la NYHA más alta y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo más elevada (tabla 1).

Tabla 1.n

Los síntomas de la anemia se asemejan mucho a los de la IC, como la disnea, la fatiga, la debilidad, el deterioro cognitivo y la escasa capacidad de ejercicio, y la superposición de la anemia en los pacientes con IC puede exacerbar estos síntomas (tabla 2).

Tabla 2.n

Por lo tanto, el desarrollo de la anemia puede conducir a un reconocimiento más temprano de la presencia de la IC.

En pacientes con IC isquémica, la precipitación o potenciación de la isquemia puede ocurrir cuando la anemia es grave.

B. Antecedentes Parte 2: Prevalencia:

La prevalencia de la anemia en la IC varía (del 9% al 70%) según la definición utilizada, y la población de pacientes (hospitalizados frente a ambulatorios, función sistólica ventricular izquierda preservada frente a deteriorada, jóvenes frente a mayores, hombres frente a mujeres). La prevalencia global en pacientes comunitarios con insuficiencia cardíaca se aproxima al 50%.

La prevalencia de la anemia en la IC parece estar aumentando, como se pone de manifiesto en un estudio realizado en el condado de Olmsted en dos períodos (1979-2002, 40%), y (2003-2006, 53%). La razón del aumento de la prevalencia de la anemia se ha atribuido al aumento de la prevalencia de la IC diastólica.

C. Historia Parte 3: Diagnósticos concurrentes que pueden imitar a la anemia.

Son varios los síntomas que comparten la IC y la anemia, por lo que es obligatorio establecer la presencia o ausencia de anemia en los pacientes con IC mediante pruebas de laboratorio.

Hay que tener en cuenta que si la anemia es grave, puede causar IC de alto gasto.

D. Hallazgos de la exploración física.

En la anemia grave, hay taquicardia y pulsos saltones, hay palidez de la piel y de las mucosas, y suele haber un soplo pulmonar medio sistólico.

E. ¿Qué pruebas diagnósticas deben realizarse?

• El recuento sanguíneo completo (CBC) se obtiene de forma rutinaria e incluye la hemoglobina, el hematocrito, los índices de glóbulos rojos, incluida la anchura de distribución de los glóbulos rojos, y el recuento de reticulocitos.

• Un procedimiento estándar en el estudio de cualquier anemia es el examen del frotis de sangre periférica.

¿Qué estudios de laboratorio (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?

La presencia potencial de múltiples causas de anemia en la IC dicta la evaluación del perfil de hierro, la medición de la vitamina B12 ácido fólico y la evaluación de las pruebas de función tiroidea.

1. El perfil de hierro incluye la saturación de transferrina, la transferrina (capacidad total de fijación del hierro), el hierro sérico y la ferritina. El hierro sérico bajo (<60 mg/dl), la transferrina elevada (>410 mg/dl) y la saturación de transferrina reducida (<15%) definen la anemia por deficiencia de hierro.

Los valores de ferritina de 30 a 40 ng/ml se utilizan para definir la deficiencia de hierro en individuos que no tienen una enfermedad inflamatoria. Sin embargo, en presencia de inflamación, los niveles de ferritina aumentan porque es un reactante de fase aguda.

Se ha propuesto la relación entre los receptores de transferencia sérica (reflejan la disponibilidad de hierro en los tejidos) y la ferritina para distinguir entre la anemia debida a la deficiencia de hierro y la inflamación (anemia de enfermedad crónica). Un cociente de <1 favorece la presencia de inflamación, y >2 la presencia de deficiencia de hierro con o sin inflamación.

2. Creatinina sérica y tasa de filtración glomerular estimada

3. Niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico

4. Pruebas de función tiroidea

La deficiencia de hierro funcional se caracteriza por la incapacidad de utilizar las reservas de hierro disponibles. Se ha sugerido un criterio de un nivel de ferritina de 100 a 300 mg/dl en combinación con una saturación de transferrina <20% para definir esta condición.

¿Qué estudios de imagen (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?

Para verificar la presencia de hemodilución, podría considerarse el análisis del volumen sanguíneo con la técnica de etiquetado con cromo 51 o con albúmina marcada con I131; su uso, sin embargo, se ha restringido a la investigación.

III. Manejo.

Es necesario identificar la etiología de la anemia para el manejo adecuado de la misma. Las causas de la anemia en la IC incluyen las siguientes (Tabla 3): hemodilución, inflamación (Tabla 4), insuficiencia renal, deficiencia de hierro, medicamentos (inhibidores de las enzimas convertidoras de angiotensina , antagonistas de los receptores de angiotensina y carvedilol ), deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico, y anomalías de la función tiroidea.

Tabla 3.n

Tabla 4.n

Tabla 5.n

Tabla 6.n

El único consenso en el manejo de la anemia en la IC está en corregir las deficiencias hematínicas que incluyen hierro, vitamina B12 y ácido fólico.

La deficiencia de hierro es relativamente frecuente (al menos un tercio) en los pacientes con IC y puede estar causada por la interferencia de la hepcidina en la absorción del hierro, una ingesta dietética deficiente, un tracto gastrointestinal edematoso o la pérdida de sangre secundaria a los medicamentos (ácido acetilsalicílico y warfarina). Debe identificarse la deficiencia de hierro, que suele tratarse con suplementos orales (tabla 7).

Tabla 7.n

La hemoglobina se eleva en 2 semanas, el déficit se corrige a medias a las 4 semanas y se corrige totalmente a las 8 semanas. En ocasiones, cuando se observa una falta de respuesta a la suplementación oral, puede administrarse hierro por vía intravenosa. Existen varios preparados, como el complejo de gluconato férrico, la sacarosa de hierro y la carboximaltosa férrica (Tabla 8).

Tabla 8.n

A pesar de la mejoría sintomática comunicada con el hierro intravenoso en pacientes con IC, su papel como intervención terapéutica puede esperar a una mayor clasificación de su impacto en la morbilidad y mortalidad y de la seguridad a largo plazo.

La evidencia disponible no apoya el uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE) en la corrección de la anemia en pacientes con anemia e IC, porque la relación riesgo/beneficio no se conoce actualmente.

A. Manejo inmediato.

La única indicación de transfusión sanguínea es la presencia de anemia grave. No se ha propuesto un punto de corte específico para la HF y se aplica la recomendación general de iniciar la transfusión cuando la hemoglobina es <7 gm/dl. Debe seleccionarse la preparación de glóbulos rojos y no la sangre completa para minimizar la sobrecarga de volumen, y es necesario administrar diuréticos concomitantes en la gran mayoría de los pacientes con IC para evitar la sobrecarga de volumen.

C. Pruebas de laboratorio para monitorizar la respuesta y los ajustes en el tratamiento.

El uso de suplementos de hierro para la corrección de la anemia ferropénica podría monitorizarse repitiendo la hemoglobina en 4 semanas (corrección a medias) y en 8 semanas (Tabla 9). La restauración de las reservas de hierro requiere un mínimo de 6 meses de tratamiento. En el paciente ocasional que no responda a la suplementación oral, podría considerarse una preparación intravenosa.

Tabla 9.n

D. Manejo a largo plazo.

La eritropoyetina es una citoquina pleiotrópica de origen renal producida en respuesta a la hipoxia para promover la supervivencia de los glóbulos rojos mediante la inhibición de la apoptosis de los eritroblastos. El aumento de la hemoglobina y, por lo tanto, del suministro de oxígeno, podría lograrse mediante la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis.

Sin embargo, su uso en pacientes que no padecen insuficiencia cardíaca se ha asociado a efectos indeseables, entre los que se incluyen la elevación de la presión arterial, los episodios trombóticos, incluido el ictus, y el aumento del riesgo de muerte. Hemodinámicamente provocan un aumento de la resistencia vascular periférica, una reducción del gasto cardíaco y una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis para el tratamiento de la anemia en la IC estará determinado por los resultados del ensayo Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure (RED-HF), en el que los pacientes con IC sistólica y anemia fueron aleatorizados a darbepoetina alfa o a un placebo.

E. Escollos comunes y efectos secundarios del tratamiento

La administración de suplementos de hierro por vía oral puede asociarse a efectos secundarios gastrointestinales, como estreñimiento o diarrea, molestias abdominales o náuseas y vómitos.

Los efectos secundarios del hierro intravenoso están relacionados con el preparado específico. En el ensayo Fair-HF, los acontecimientos adversos en el grupo que recibió carboximaltosa férrica fueron similares a los del grupo placebo.

IV. Manejo con comorbilidades

No hay datos que guíen el manejo de la anemia en pacientes con IC que tienen comorbilidades concomitantes, incluyendo la insuficiencia renal y la diabetes mellitus.

Sin embargo, sería útil revisar la experiencia disponible en la población predominantemente sin IC.

Enfermedad renal crónica con anemia

Dos estudios han sugerido que la consecución de un objetivo de hematocrito o hemoglobina más alto se asociaba a un mayor riesgo cardiovascular. En el ensayo United States Normal Hematocrit, los pacientes en hemodiálisis (n = 1.233) con un hematocrito basal del 27% al 33% fueron asignados aleatoriamente a recibir epoetina hasta alcanzar un objetivo de hematocrito del 30% o del 42%.

El estudio finalizó prematuramente debido a una tendencia a una mayor mortalidad e infarto de miocardio en el grupo de mayor hematocrito. En el estudio Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CHOIR), los pacientes (n = 1.432) con insuficiencia renal crónica (TFG 27,2 ml/min/1,77 m2) y anemia (hemoglobina 10,1 ± 0,9 g/dl) fueron asignados aleatoriamente a recibir epoetina alfa para alcanzar un objetivo de hemoglobina de 13.5 g/dl o 11,3 g/dl.

El grupo con objetivo de hemoglobina más alto experimentó una mayor incidencia del criterio de valoración compuesto (muerte, infarto de miocardio, hospitalización por IC y accidente cerebrovascular). Sólo el 23% de los pacientes de CHOIR tenían antecedentes de IC.

Un tercer estudio, el Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) en una población de pacientes similar (n = 603), GFR 24,5 ml/min/1,73 m2, y hemoglobina 11,06, la corrección de la hemoglobina a un nivel objetivo de 13,0 a 15.0 g/dl en comparación con el rango subnormal (10,5 a 11,5 g/dl) no se asoció a un aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares, (muerte súbita, infarto de miocardio, IC aguda, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), hospitalización por angina o arritmia, y complicación de la enfermedad vascular periférica). Menos de un tercio (32%) de los pacientes tenían antecedentes de IC.

A partir de estos estudios, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) revisó sus recomendaciones para considerar el inicio de los AEE a una hemoglobina <10 g/dl y eliminó el rango objetivo recomendado anteriormente de 10 a 12 g/dl. En su lugar, añadió una declaración en la que se indicaba un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares graves cuando los AEE se dosificaban a una hemoglobina objetivo >11 g/dl.

Enfermedad renal crónica, diabetes mellitus y anemia

En el ensayo para reducir los episodios cardiovasculares con el tratamiento con Aranesp (TREAT), en el que se asignaron aleatoriamente a 4.044 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y anemia (hemoglobina ≤ 11.0 g/dl) fueron asignados aleatoriamente a un placebo o a darbepoetina alfa con un objetivo de hemoglobina de 13,0 g/dl, se asoció un mayor riesgo de ictus al tratamiento con darbepoetina alfa. Sin embargo, no se observó un riesgo excesivo en los pacientes (n = 1.345) con antecedentes de IC.

Un análisis posterior de TREAT demostró que una mala respuesta inicial a la darbepoetina alfa que requería dosis crecientes se asociaba a un mayor riesgo de muerte o de eventos cardiovasculares, lo que suscitó la preocupación sobre la conveniencia y la seguridad de fijar como objetivo un nivel de hemoglobina más alto, así como la necesidad de evaluar la capacidad de respuesta a los AEE.

Por lo tanto, los datos disponibles derivados principalmente de pacientes sin insuficiencia cardíaca no apoyan el objetivo de un mayor nivel de hemoglobina con el uso de AEE.

A. Profilaxis adecuada y otras medidas para prevenir los reingresos.

Hasta que no se aclare el papel de la anemia como marcador o mediador de eventos adversos, no se puede hacer una recomendación firme. Un estudio aleatorio relativamente amplio documentó una mejora en la clase funcional de la NYHA, la evaluación global autodeclarada por el paciente y la calidad de vida relacionada con la salud con el hierro intravenoso; sin embargo, no se ha evaluado el impacto en la morbilidad y la seguridad a largo plazo.

B. ¿Cuál es la evidencia para las recomendaciones específicas de manejo y tratamiento?

Ninguna de las guías actuales de IC proporciona recomendaciones. Las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología de 2008 afirman que la corrección de la anemia no se ha establecido como tratamiento de rutina.

Beutler, E, Waalen, J. «La definición de anemia: ¿cuál es el límite inferior de la normalidad de la concentración de hemoglobina en sangre?». Blood. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (Una revisión imprescindible sobre las limitaciones de la definición de anemia de la OMS y los nuevos criterios propuestos estratificados por sexo y raza/etnia y derivados de dos grandes bases de datos.)

Weiss, G, Goodnough, LT. «Anemia de la enfermedad crónica». N Engl J Med. vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (Una revisión exhaustiva de la anemia de la enfermedad crónica ).

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Lindenfeld, J. «Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure». Am Heart J.. vol. 149. 2005. pp. 391-401. (Una amplia revisión de la prevalencia de la anemia en la IC en el ámbito hospitalario y ambulatorio, así como su asociación con la mortalidad.)

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Handelman, GJ, Levin, NW. «Hierro y anemia en la biología humana: una revisión de los mecanismos». Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (Una excelente revisión de la biología del hierro en la anemia.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. «The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance». Transfusion. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (Una excelente revisión de los suplementos de hierro intravenoso.)

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C. Códigos DRG y duración esperada de la estancia.

Varios estudios han informado de una asociación de la anemia con una mayor duración de la estancia en pacientes hospitalizados por IC. No está claro, sin embargo, si la anemia es un marcador o un mediador.

Definiciones útiles

Eritropoyetina (EPO): Hormona peptídica, producida principalmente en el riñón, que promueve la maduración de los precursores eritrocitarios en glóbulos rojos maduros al bloquear la apoptosis en el linaje de células blásticas.

Ferritina: La proteína del RES que sirve para almacenar el hierro extra corporal.

Transferrina: La principal proteína de transporte plasmático que lleva el hierro desde su lugar de almacenamiento en el sistema reticuloendotelial (RES) hasta la médula ósea.

Receptor de transferrina (TFR): Un receptor en la superficie de los eritroblastos en la médula, que internaliza el complejo hierro-transferrina para proporcionar hierro a la célula.

Ferroportina (Fp): Una proteína transmembrana en la superficie de la célula RES que entrega hierro de almacenamiento al plasma.

Hepcidina: Un péptido en el plasma que internaliza la Fp, bloqueando así la liberación del hierro de almacenamiento del FER y limitando la absorción del hierro de la dieta.