La relación riesgo-beneficio favorable
Todo proyecto de investigación médica en seres humanos debe ir precedido de una cuidadosa evaluación de los riesgos y cargas previsibles en comparación con los beneficios previsibles para el sujeto o los demás.
Declaración de Helsinki. Principio 16
La investigación en forma de ensayos clínicos controlados incluye componentes que ofrecen la perspectiva de beneficios directos relacionados con la salud (componentes terapéuticos), y componentes que se incluyen únicamente para responder a la pregunta de investigación (componentes no terapéuticos). La pregunta de investigación suele formularse en forma de hipótesis nula que establece que no hay diferencias entre los brazos del ensayo con respecto a los resultados medidos. Los componentes no terapéuticos pueden adoptar la forma de procedimientos de pruebas diagnósticas y pronósticas invasivas o no invasivas, que no suelen realizarse en el curso de la atención clínica; la acumulación de parámetros clínicos y bioquímicos adicionales; la realización de pruebas genéticas de investigación en muestras de sangre o tejido como estudios de investigación auxiliares; y una mayor intensidad o duración de la supervisión de seguimiento tras la finalización de las intervenciones terapéuticas.
Al igual que con otras formas de investigación, el diseño del protocolo de investigación debe maximizar los beneficios y minimizar los riesgos para los participantes en la investigación. Los comités de ética de la investigación deben realizar una evaluación sistemática y no arbitraria de los riesgos y beneficios asociados al protocolo clínico en la medida de lo posible (1). Para ello, se recomienda un enfoque sistemático y basado en componentes para la evaluación de riesgos y beneficios propuesto por Weijer (2). Este enfoque distingue claramente entre los componentes de la investigación descritos anteriormente, y subraya que los riesgos y beneficios asociados deben considerarse por separado: los riesgos asociados a los componentes no terapéuticos no pueden justificarse sobre la base de los beneficios potenciales derivados de los componentes terapéuticos. Esta noción se analiza con más detalle en las secciones siguientes.
Las intervenciones que ofrecen la perspectiva de beneficios relacionados con la salud
Los componentes terapéuticos se dirigen al participante como paciente. Los riesgos asociados a los componentes terapéuticos se justifican por la perspectiva de los beneficios relacionados con la salud (cálculo de riesgo-beneficio). Estos riesgos son asumidos por los pacientes que reciben intervenciones terapéuticas fuera del entorno del ensayo, y este concepto es generalmente bien entendido por los médicos y los pacientes. En general, se reconoce que los pacientes informados pueden asumir mayores riesgos (teniendo en cuenta tanto la probabilidad como la magnitud) a cambio de la perspectiva de beneficios que consideran valiosos. En el marco de un ensayo (suponiendo la presencia de equilibrio clínico, como se explica más adelante), la situación es conceptualmente análoga. El paciente-sujeto, plenamente informado de los posibles riesgos y beneficios asociados a las intervenciones terapéuticas en ambos brazos, puede entonces tomar una decisión personal con respecto a la participación en el ensayo.
Las intervenciones y evaluaciones realizadas únicamente para responder a la pregunta de investigación
Entonces los componentes no terapéuticos son experimentados por el participante como voluntario de la investigación. Los riesgos asociados a los componentes no terapéuticos (también denominados «riesgos demarcados de la investigación») se justifican por la perspectiva de adquirir conocimientos valiosos y relevantes (un cálculo de riesgo-conocimiento). Los conocimientos adquiridos se destinan principalmente a beneficiar a futuros pacientes. Los comités de ética de la investigación, formados por miembros con los conocimientos científicos y no científicos necesarios para evaluar el ensayo propuesto, deben determinar que la inclusión de dichas intervenciones es científicamente necesaria en relación con los aspectos metodológicos y estadísticos del diseño del ensayo, y se justifica en relación con el valor y la relevancia de los conocimientos que se obtendrán.
Cuando la investigación implica a participantes vulnerables, como niños o personas con capacidad de decisión disminuida, los reglamentos o directrices pueden especificar que los riesgos asociados a la participación en la investigación se limiten a un riesgo mínimo (3) o a un aumento menor sobre el riesgo mínimo. Un ejemplo de ello es la prescripción reglamentaria de las categorías permisibles de investigación con niños en los Estados Unidos, codificada en la Subparte D de la CommonRule (4), y también adoptada formalmente por la F.D.A. Teniendo en cuenta el enfoque del análisis de riesgos basado en los componentes, estas limitaciones del riesgo deben aplicarse a los componentes de la investigación no terapéutica. Por lo tanto, la necesidad de identificar y distinguir entre componentes terapéuticos y no terapéuticos es evidente, y debe delinearse como tal en la solicitud de investigación.
Establecimiento de unequipo clínico
Los beneficios, los riesgos, las cargas y la eficacia de un nuevo método deben compararse con los de los mejores métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos actuales.
Declaración de Helsinki. Principio 29
Los ensayos aleatorios controlados se realizan para lograr este propósito, y también pueden utilizarse para evaluar la eficacia comparativa de los tratamientos actualmente disponibles y utilizados. Dicho de otro modo, un ensayo aleatorio se realiza para resolver la incertidumbre sobre la eficacia de una intervención, especialmente cuando se considera en relación con otros tratamientos disponibles, si los hay (5). Al inicio de un ensayo aleatorizado, debe existir una verdadera incertidumbre sobre cuál de los dos tratamientos puede ser superior, cuando se tienen en cuenta tanto los beneficios como los riesgos asociados a las intervenciones. Esta noción se ha denominado principio de incertidumbre, y puede estar presente en tres niveles, como describen Rolleston (6) y Sackett (7). La elaboración de este último se adapta y se resume en la siguiente tabla.
Incertidumbre comunitaria: refleja el juicio colectivo de la comunidad de profesionales expertos en el campo pertinente,y derivada de una evaluación sistemática de la evidencia existente en la literatura médica
Incertidumbre del clínico individual — reflejada en la opinión de un médico individual que necesita decidir si recomienda la participación a un paciente en particular
Incertidumbre del paciente — expresada a través de la relación médico-paciente, y que representa los valores del paciente derivados de una consideración informada de los supuestos beneficios y riesgos de los tratamientos disponibles
La noción de incertidumbre de la comunidad es especialmente relevante para los comités de ética de la investigación que deben decidir si aprueban el ensayo propuesto y, por tanto, lo ponen a disposición de los posibles participantes. Este nivel de incertidumbre representa la base moral de los ensayos clínicos aleatorios, y es el estado de equilibrio clínico tal como lo concibió originalmente Freedman (8). El equipoise implica que el tamaño y la probabilidad de mejora esperados equilibran el tamaño y la probabilidad de los efectos secundarios (riesgos percibidos) de los tratamientos comparados (9). Más recientemente, Weijer y sus colegas (10) han vuelto a insistir en la importancia del equilibrio clínico sobre la incertidumbre experimentada por el clínico individual como condición previa para la aceptación del ensayo. La presencia del equilibrio clínico permite el cumplimiento simultáneo de dos objetivos: ofrecer al paciente-participante la mejor apuesta (en presencia de la incertidumbre) de obtener el mejor tratamiento a través del proceso de aleatorización, y adquirir un conocimiento médico valioso y relevante.
Los investigadores que proponen un ensayo deben proporcionar al comité información de fondo relevante en apoyo de una afirmación de equilibrio, incluyendo la referencia a una Revisión Sistemática pertinente(11) siempre que sea posible. Si no se dispone de una Revisión Sistemática para el tema investigado, el investigador debe proporcionar al comité detalles sobre la revisión bibliográfica realizada en apoyo de la realización de un ensayo controlado aleatorio. Estos detalles deben incluir una descripción completa de los métodos y la estrategia de búsqueda utilizados para adquirir y sintetizar la literatura médica pertinente. La Colaboración Cochrane (12) ofrece orientación a este respecto.
Una revisión sistemática de la literatura también servirá para acumular pruebas que apoyen la elección de un brazo de control, especialmente cuando se evalúan nuevas terapias. Se ha demostrado, en el análisis de los ensayos notificados, que se han realizado elecciones inadecuadas, especialmente cuando los ensayos están respaldados por patrocinadores comerciales (13). De forma análoga, el uso de controles de placebo debe evaluarse cuidadosamente para garantizar la presencia de equilibrio clínico. Si no lo hay, el uso de un control con placebo debe estar explícitamente justificado. El uso de controles de placebo es una cuestión controvertida (14), y una discusión completa va más allá del alcance de este documento.
Con respecto a un ensayo en particular, un médico puede o no estar equivocado. En reconocimiento de su condición fiduciaria derivada de la relación médico-paciente, puede no estar seguro de ofrecer la participación a su paciente. Incluso si no está equivocado, debe informar a su paciente de la disponibilidad de la aurícula, cumpliendo así con la obligación de proporcionar información sobre las alternativas a los tratamientos propuestos. De hecho, se ha propuesto que esto es un requisito moral (15). De forma análoga, debe proporcionarse al participante potencial toda la información necesaria sobre el ensayo, de modo que el paciente, expresando sus objetivos y valores médicos personales, pueda determinar si está inseguro y, por tanto, dispuesto a someterse a la aleatorización.
El concepto de análisis de riesgo basado en componentes, y la aplicación delequipoise clínico al análisis de un protocolo de investigación clínica se resume en esta figura de Weijer, que se reproduce con elpermiso del autor.
Las referencias disponibles en línea están hipervinculadas
1. La Comisión Nacional para la Protección de los Sujetos Humanos de la Investigación Biomédica y del Comportamiento. The Belmont Report. 1979.
2. Weijer C. The ethical analysis of risk. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definiciones. Riesgo mínimo.
4. 45 CFR 46. Subparte D. (46.404 a 46.407).
5. Djulbegovic, B. Reconocimiento de la incertidumbre: Afundamental means to ensure scientific and ethical validity inclinical research. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Incertidumbre sobre el equilibrio clínico. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Uncertainty about clinical equipoise. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle isthe moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Manual del revisor Cochrane 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. The ethics ofplacebo-controlled trials – A middle ground. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. How to resolve a dilemma concerningrandomized clinical trials. NEJM 1999; 341:691-693.