El VEB y el CMV, miembros de la familia de los herpesvirus, establecen una infección latente de por vida. Más del 90% de los adultos han adquirido estos dos virus . Los bebés de familias de nivel socioeconómico más bajo tienden a infectarse algo antes que los de familias mejor situadas. En los países desarrollados, la infección primaria por el VEB puede retrasarse a menudo hasta producirse en adolescentes y adultos jóvenes, mientras que en los países en desarrollo la prevalencia de anticuerpos IgG contra el VCA del VEB puede ser de hasta el 80% a la edad de cinco años sin que se hayan notificado síntomas detectables. En este estudio sólo había 63 niños (38,4%) menores de seis años con infección primaria o pasada por el VEB. La razón por la que este porcentaje es mucho más bajo que el de estudios anteriores puede ser que los objetos seleccionados para este estudio presentaban algunos síntomas de MI. Algunos autores han señalado que los anticuerpos maternos contra el VEB, que en su mayoría desaparecen a los cuatro meses de edad, pueden servir para prevenir la infección durante la primera infancia . La infección primaria por el VEB puede producirse en los lactantes 2-3 meses después de la desaparición de los anticuerpos maternos , lo que significa que la infección primaria por el VEB puede producirse en los lactantes a los seis meses de edad. Un estudio realizado en 2001 en Hong Kong descubrió que la aparición más temprana de la infección primaria por el VEB se produjo en algunos bebés a los ocho meses de edad, mientras que en nuestro estudio el bebé más joven con infección pasada por el VEB (positivo tanto para VCA-IgG como para EBNA-IgG) tenía sólo dos meses de edad. Esto debería descartar la posibilidad de protección por parte de los anticuerpos maternos contra el VEB-VCA y el EBNA.
Las respuestas defensivas a la infección por VEB/CMV pueden ser limitadas o muy amplias, lo que da lugar a diversas manifestaciones clínicas de la infección. La mayoría de los pacientes con infecciones primarias suelen ser asintomáticos, excepto en el caso de la mononucleosis infecciosa aguda, que es más frecuente en China en los niños del grupo de edad de 3 a 6 años . Nuestros resultados mostraron que las únicas diferencias significativas en los pacientes con infección primaria por VEB en comparación con los que tenían una infección pasada o no tenían infección eran una mayor incidencia de linfadenopatía y estancias hospitalarias más largas. Los pacientes del grupo con infección primaria por CMV tuvieron estancias hospitalarias más largas y una mayor frecuencia de petequias palatinas, hepatomegalia, esplenomegalia, linfocitos atípicos > 10% y función hepática anormal, pero menos erupciones que los otros dos grupos. Esto sugiere que las diferencias en las características clínicas entre los grupos infectados por el CMV se produjeron mucho antes que las de los grupos infectados por el VEB. Además, en este estudio siete niños mostraron tanto la infección primaria por VEB como por CMV. Todos ellos se presentaron con las manifestaciones típicas de la MI y con una elevada incidencia de hepatomegalia (57,1%), esplenomegalia (57,1%) y anomalías de la función hepática (80,0%). La tasa de coinfección con otros patógenos llegó a ser del 100% (5/5), y la prevalencia de la infección por múltiples patógenos fue de hasta el 80% (4/5), superior a la de los niños con una única infección por VEB o CMV. Algunos autores han informado de casos de niños con infección tanto por VEB como por CMV y han observado que el curso de la enfermedad en estos niños era más largo, pero aún no se ha dicho la última palabra sobre si la coinfección tanto por VEB como por CMV puede causar otras manifestaciones clínicas más graves.
El espectro de la enfermedad de la infección primaria por VEB/CMV es muy diverso, siendo la manifestación más común la MI. En la mayoría de los estudios publicados fuera de China, alrededor del 50% de los niños con infección por VEB desarrollan MI , y la proporción de MI observada en nuestro estudio fue similar (52,5%), que es mucho más alta que la de otros estudios en China. En la mayoría de los estudios chinos, la proporción de MI en el espectro de la enfermedad es sólo de alrededor del 20%, y el efecto más común es la infección del tracto respiratorio (alrededor del 40% en comparación con el 30% en nuestro estudio). El espectro de la enfermedad de la infección por VEB es más diverso que el de la infección por CMV. Además de la MI y de la infección de las vías respiratorias, se han notificado la enfermedad de Kawasaki, la púrpura anafiláctica, la púrpura trombocitopénica idiopática, el sarampión, el asma, la artritis reumatoide juvenil y otras complicaciones. También se han notificado otras enfermedades, como encefalitis vírica, parálisis facial, miocarditis, linfoma, síndrome hemofagocítico y lupus eritematoso sistémico. La complejidad de las manifestaciones y la variedad del espectro de la enfermedad de la infección primaria por VEB/CMV sugieren que nuestros pediatras deben hacer el diagnóstico basándose en un análisis exhaustivo.
El hallazgo notable en nuestro estudio fue la presencia de coinfección de otros múltiples agentes con VEB/CMV en más del 60% de los niños. En los grupos con anticuerpos detectables contra el CMV sin VEB, esta proporción llegó al 81,3%. La combinación más frecuente fue la coinfección con dos agentes. La investigación sobre las infecciones múltiples que acompañan a la infección por VEB/CMV es relativamente rara. La prevalencia de la infección mixta en estudios anteriores es inferior al 10% en niños pequeños con MI, siendo la combinación más frecuente la coinfección con otros dos patógenos . En cambio, nosotros encontramos una incidencia mucho mayor de coinfección con más de dos agentes.
Las diferencias en la incidencia de coinfección pueden deberse a los distintos tipos de agentes etiológicos implicados o a los diferentes métodos de diagnóstico aplicados . Todos los 12 patógenos respiratorios detectados en nuestro estudio son activos en ambientes fríos y secos. Es posible que estos agentes se asocien con el EBV/CMV porque circulan con mayor frecuencia en la misma época del año . El uso del método IIF para detectar anticuerpos contra patógenos respiratorios puede ser otra causa de la mayor tasa de coinfección en nuestro estudio. La IIF es sólo un método cualitativo para detectar anticuerpos, y la existencia de anticuerpos IgM no puede garantizar que el niño estuviera infectado por múltiples patógenos al mismo tiempo. En la mayoría de los estudios, los anticuerpos IgM pueden detectarse en más del 70% de los niños con una infección aguda de las vías respiratorias en la semana siguiente al inicio de la infección, tras lo cual el nivel de IgM disminuye gradualmente y se vuelve indetectable tres meses después del inicio de la infección. Por lo tanto, el método IIF para detectar anticuerpos puede indicar simplemente que un niño ha estado infectado con un patógeno respiratorio entre una semana y tres meses antes de la obtención de la muestra.
En los pacientes con infecciones multipatógenas, el VEB/CMV puede ser un patógeno primario, coprimario o secundario. Puede reactivarse en el curso de la infección con otro agente o, posiblemente, puede precipitar la infección con algún otro organismo al suprimir la función inmunitaria. Nosotros preferimos esta última hipótesis. La inmunosupresión transitoria secundaria a la infección por VEB/CMV ha sido bien descrita. Durante la fase inicial de la MI aguda relacionada con el VEB, se detectaron expansiones clonales dramáticas impulsadas por antígenos de linfocitos T CD8 con una relación CD4+/CD8+ anormalmente baja. Además, la función de las células B estaba deteriorada y la producción de anticuerpos contra otros patógenos estaba inhibida, pero estas anormalidades desaparecieron durante la fase de convalecencia. Esto demuestra que la infección por el VEB puede afectar tanto a la inmunidad celular como a la humoral, y provoca una amplia inmunosupresión transitoria. Esta inmunosupresión puede ser lo suficientemente grave como para causar infecciones secundarias en algunos individuos infectados por el VEB, como lo ilustra el informe de sarampión grave y neumonía grave por VRS en pacientes infectados por el VEB . Sin embargo, merece la pena explorar más a fondo si es la infección por VEB/CMV la que causa una infección mixta, o si la infección por VEB/CMV coexiste con estas enfermedades.
En este estudio, los síntomas y signos físicos parecían ser más graves en los pacientes con infección primaria por VEB/CMV y múltiples patógenos. Aunque no hay informes similares, se informó de que los pacientes coinfectados por el VEB/CMV y otro patógeno único, como el CP o el VRS, sufrían síntomas más graves . En los pacientes multiinfectados, la distribución de los 12 patógenos adicionales no es aleatoria (Tabla 6). La coinfección con determinados patógenos es más frecuente de lo esperado en los pacientes con infección primaria por VEB/CMV: CP y PIV 3 se observaron con mayor frecuencia y, por el contrario, las tres bacterias fueron más raras. No ha habido informes anteriores de hallazgos similares.
En conclusión, encontramos infecciones multipatógenas frecuentes en niños ingresados con infección por VEB/VM, y la distribución de estos patógenos no fue aleatoria. A pesar de ello, debido a que la mayoría de los niños con coinfección por VEB/CMV y múltiples patógenos están gravemente afectados, es muy importante realizar el diagnóstico. Se necesitan más estudios para aclarar la patogénesis y las interacciones implicadas en la coinfección por diferentes patógenos.
Diseño del estudio
Selección de casos
Para el estudio retrospectivo se inscribieron ciento noventa pacientes, incluidos 120 niños y 70 niñas con edades comprendidas entre los 1 y los 64 meses (media de 43,5 ± 35,4 meses). Todos fueron ingresados en el Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, China, entre agosto de 2008 y septiembre de 2009 con sospecha de MI porque presentaban (1) al menos tres de los síntomas relacionados con el VEB: fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía, faringitis, petequias palatinas, hepatomegalia o esplenomegalia, o (2) fiebre de más de siete días de duración. Además, se excluyeron todas las enfermedades malignas asociadas al VEB, como el linfoma maligno y la infección crónica activa por el VEB.
Definición de caso
Pacientes infectados por el VEB
Infección primaria: la presencia de IgM al antígeno de la cápside viral (VCA) se utiliza convencionalmente para diagnosticar la infección aguda por el VEB. Sin embargo, el VCA-IgM suele ser transitorio y desaparece rápidamente, y la prueba puede no ser suficientemente sensible . Por lo tanto, en nuestro estudio, utilizamos un enfoque alternativo para definir la infección primaria por el VEB como la detección de IgG positiva al antígeno temprano (EA) o anti-VCA-IgG de baja afinidad o ambos.
Infección pasada: positivo para IgG al VCA e IgG al antígeno nuclear de Epstein-Barr (EBNA), o detección de anti-VCA-IgG de alta afinidad sin VCA-IgM ni EA-IgG.
Desinfectados: no se detectan anticuerpos contra el VEB.
Pacientes infectados por CMV
Infección primaria: positivo para CMV-IgM.
Infección pasada: detección de CMV-IgG sin CMV-IgM.
No infectados: no se detectan anticuerpos contra CMV .
Procedimientos
En este estudio, se obtuvo una muestra de sangre periférica de todos los niños dentro de las primeras 24 h del ingreso en el departamento de pediatría. Se detectaron anticuerpos específicos contra el VEB y el CMV (IgM e IgG contra el VCA, IgG contra el EA y EBNA del VEB, IgM e IgG contra el CMV) mediante inmunofluorescencia indirecta (IIF). A 93 niños se les realizó una prueba adicional de afinidad de IgG contra el VCA del VEB (EUROIMMUN, Lübeck, Alemania). Además, se detectaron anticuerpos específicos (IgM, IgG) contra otros 12 patógenos respiratorios (virus sincitial respiratorio (VSR), adenovirus (Adv), virus de la gripe (Flu) tipos A y B, virus de la parainfluenza (PIV) tipos 1, 2 y 3, Chlamydia pneumoniae (CP) y Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae y Legionella pneumophila) se detectaron utilizando un kit comercial de inmunofluorescencia indirecta (IIF) (EUROIMMUN, Lübeck, Alemania) siguiendo las instrucciones del fabricante.
Para cada paciente, se recogieron y analizaron los antecedentes médicos, la edad de inicio, los signos de alerta, los síntomas, las complicaciones y los datos de laboratorio en el momento del diagnóstico.
Análisis estadístico
Los datos generales se presentan como porcentaje o media ± desviación estándar (DE). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático SPSS (versión 13; Chicago, IL, EE.UU.). Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para comparar las diferencias porcentuales entre grupos. Las diferencias entre los valores medios de los recuentos de glóbulos blancos, hemoglobina y plaquetas se analizaron mediante un ANOVA de una vía. p < 0,05 se consideró significativa.