El uso de antipsicóticos en BD se remonta a la década de 1960, predominantemente en la fase aguda, en comparación con el placebo (Klein y Oaks 1967) y el litio, en la manía aguda (Prien et al. 1972), así como en la psicosis funcional (Johnstone et al. 1988). El ensayo de Prien et al. encontró una eficacia comparable a la del litio en la manía aguda, y este último efectos significativos de la pimozida, aunque no del litio, sobre los síntomas psicóticos, en la psicosis indiferenciada. La eficacia de los antipsicóticos en la manía aguda es clara, la evidencia meta-analítica sugiere una mayor eficacia para el haloperidol que para el litio (DMS 0,19), con heterogeneidad entre los compuestos, siendo los antagonistas de la dopamina predominantemente como el haloperidol los que tienen mayor eficacia (Cipriani et al. 2011).
El primer estudio observacional de antipsicóticos para el tratamiento de mantenimiento parece ser el uso de clozapina en personas que acuden a un servicio de trastornos resistentes del estado de ánimo (Zárate et al. 1995). Una ventaja de los antipsicóticos de segunda generación (AGS) fue su menor propensión a causar trastornos del movimiento, en comparación con los antipsicóticos de primera generación (AGF), un meta-análisis de 2017 mostró una diferencia estadísticamente significativa en la discinesia tardía entre las clases (alrededor del 20% en comparación con el 30%), con una menor prevalencia en los sujetos naïve de AGF (alrededor del 7%) (Carbon et al. 2017). Otros efectos secundarios, como los efectos metabólicos, son más frecuentes con los AGS (véase más adelante). Una revisión sistemática y meta-análisis de 2017 de los AGS en el tratamiento de mantenimiento de la BD incluyó 15 ECA, con una duración de 6 meses a 2 años, y un estudio observacional de 4 años (Lindström et al. 2017). En él se examinó la monoterapia y la terapia adjunta al litio, el valproato sódico o la lamotrigina. Los antipsicóticos examinados incluyeron olanzapina (4 ensayos), quetiapina (4 ensayos), aripiprazol (3 ensayos), risperidona (3 ensayos) y ziprasidona (1 ensayo). Los metanálisis mostraron que la monoterapia antipsicótica era superior al placebo para reducir el riesgo general de recaída (olanzapina: RR 0,52 (IC del 95%: 0,38-0,71), 2 estudios; quetiapina: HR 0,37 (IC del 95%: 0,31-0,45), 2 estudios; risperidona: RR 0,61 (IC del 95%: 0,47-0,80), 2 estudios), aunque la calidad de los estudios, según GRADE, fue muy pobre. Como complemento de los estabilizadores del estado de ánimo convencionales (litio/valproato/lamotrigina), cuando se administró a personas que habían respondido al tratamiento agudo, hubo un efecto beneficioso para el aripiprazol (RR 0.65, IC del 95%: 0,50-0,85; 2 estudios), olanzapina (RR = 0,49, IC del 95%: 0,27-0,91; un estudio), quetiapina (RR 0,38, IC del 95%: 0,32-0,46; 2 estudios) y ziprasidona (RR 0,62, IC del 95%: 0,40-0,96; 1 estudio). Un ensayo con inyección de acción prolongada (IAL) de risperidona en personas con trastorno bipolar 1 y cuatro o más episodios en el año anterior, no fue estadísticamente significativo en el metanálisis para la recaída en la manía o la depresión, aunque mostró un beneficio en un seguimiento de 52 semanas en comparación con el placebo como complemento del tratamiento habitual, con una disminución de 2,3 veces del riesgo de recaída en cualquier episodio del estado de ánimo (Macfadden et al. 2009). El tratamiento complementario con quetiapina fue el único fármaco que redujo tanto los episodios maníacos (RR 0,39; IC del 95%: 0,30-0,52; 2 estudios) como los depresivos (RR 0,38; IC del 95%: 0,29-0,49; 2 estudios). Todos los estudios, excepto uno, tenían un diseño enriquecido, es decir, los pacientes tomaban el fármaco antes de la aleatorización, lo que constituye esencialmente una forma de sesgo de selección. Dos de los ECA incluyeron a personas con trastorno bipolar 2 (Tabla 1).
Las tasas de interrupción como complemento variaron de una hazard ratio de 0,66 (ziprasidona) a 0.89 (aripiprazol), y se observó un aumento de peso (definido como un aumento de > 7%) al meta-analizar todos los antipsicóticos.
Un antipsicótico no examinado en esta revisión fue la lurasidona, que tiene una licencia de la FDA como monoterapia y tratamiento adjunto al litio y al divalproex para el tratamiento agudo de la depresión bipolar, y la asenapina, que ha sido examinada recientemente en un ensayo de mantenimiento. Tras un ECA controlado con placebo y doble ciego de 6 semanas de duración sobre la lurasidona en monoterapia o como tratamiento coadyuvante del litio o el divalproex, los participantes fueron asignados al azar a un ensayo prolongado de 6 meses de lurasidona en monoterapia o como tratamiento coadyuvante. Aunque no es el resultado primario, la manía emergente del tratamiento se produjo en un 1,3% en el grupo de monoterapia y en un 3,8% en el grupo de tratamiento complementario. Entre los respondedores iniciales del estudio de extensión, el 10,2% cumplió los criterios post hoc de recaída en la depresión durante 6 meses de tratamiento en el grupo de monoterapia, y el 10,2% cumplió los criterios de recaída en el grupo de terapia adjunta. La naturaleza del ensayo dificulta la comparación de la recaída de la depresión y la manía con otros tratamientos, aunque cabe destacar la baja incidencia de recaída maníaca (Ketter et al. 2016). Un reciente ensayo doble ciego controlado con placebo de 26 semanas de tratamiento de mantenimiento con asenapina en 253 personas con trastorno bipolar encontró un tiempo estadísticamente significativo más largo hasta la recurrencia de cualquier episodio del estado de ánimo (maníaco o depresivo), HR = 0,16 para el episodio maníaco, HR = 0.35 para el episodio depresivo, aunque no para los episodios mixtos (aunque el estudio puede haber tenido poca potencia, siendo estos análisis post hoc) (Szegedi et al. 2018).
A esta literatura hay que añadir los ECAs de inyecciones de acción prolongada (LAIs). Un ensayo aleatorio controlado con placebo de 52 semanas de aripiprazol depot mostró un efecto beneficioso en la enfermedad Bipolar 1, con una razón de riesgo de 0,45 en la recurrencia de cualquier episodio del estado de ánimo, observado predominantemente con episodios maníacos, reflejando la evidencia para el aripiprazol oral (Calabrese et al. 2017). También se observa una eficacia similar para la risperidona LAI, frente a placebo, a partir de dos ensayos, de 18 y 24 meses de duración (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012), en la prevención de recaídas, con una razón de riesgo combinada de 0,42 para los síntomas maníacos, hipomaníacos o mixtos, aunque no para la recaída en la depresión. Una revisión que resume tres ensayos de LAI frente a antipsicóticos orales no encontró diferencias en las tasas de recaída, aunque el análisis de sensibilidad mostró beneficios en personas con enfermedad de ciclo rápido (Kishi et al. 2016).
El primer ensayo que comparó la eficacia de la monoterapia antipsicótica con el litio para la prevención de recaídas en BD examinó la olanzapina frente al litio para la recaída en cualquier episodio del estado de ánimo. Esto incluyó un tratamiento conjunto abierto durante 6-12 semanas, una reducción doble ciega durante 4 semanas y una monoterapia doble ciega durante 48 semanas. No encontró inferioridad para la olanzapina para el resultado primario, la hospitalización por cualquier episodio del estado de ánimo (Tohen et al. 2005). Un meta-análisis de 2014, realizado por Miura et al., llevó a cabo meta-análisis por pares y en red para examinar la eficacia y la tolerabilidad de los tratamientos para la fase de mantenimiento de la BD. El meta-análisis en red tiene en cuenta los problemas observados en los meta-análisis convencionales, en los que se realizan comparaciones por pares, y permite la comparación entre diferentes intervenciones, dado que hay un comparador común dentro de la red. Se incluyeron 33 ensayos en el análisis de red, examinando 17 compuestos/combinaciones. Los antipsicóticos examinados fueron aripiprazol, olanzapina, paliperidona, quetiapina y risperidona LAI. Encontró que todas las intervenciones eran más eficaces que el placebo en la prevención de la recaída, aparte del aripiprazol, la carbamazepina, la imipramina y la paliperidona. Cabe señalar que no se incluyeron estudios más recientes sobre el aripiprazol. Sólo el litio y la quetiapina fueron más eficaces que el placebo para prevenir las recaídas de la depresión. La calidad de las pruebas fue variable, existiendo las mejores pruebas para el litio, además de otros resultados (por ejemplo, el funcionamiento social). Esto llevó a los autores a concluir que el litio debería seguir siendo la terapia de primera elección para el tratamiento de mantenimiento (Miura et al. 2014). Lo que llama la atención de este meta-análisis del tratamiento de mantenimiento es el grado de similitud del efecto con el observado en los ensayos de tratamiento agudo-un punto señalado por Taylor, quien encontró una estrecha asociación entre las mejores estimaciones del efecto frente al placebo en la prevención de recaídas contra las tasas de respuesta para los episodios agudos reportados en otros meta-análisis de la red (correlación para los episodios maníacos o mixtos, r = – 0,91, p = 0,01) y una tendencia similar para los episodios depresivos (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Esto sugiere un efecto real, en contraposición a un artefacto estadístico, y también sugiere que los tratamientos que son eficaces de forma aguda pueden ser eficaces para la profilaxis. Esto fue confirmado recientemente por un meta-análisis del mismo autor, mostrando que el litio tenía efectos agudos sobre la recaída en la manía, dentro de las 4 semanas (Taylor 2018).
Dada la evidencia existente para la lamotrigina, autorizada en los EE.UU. y la UE para la prevención de la recaída en la depresión en personas con enfermedad Bipolar 1 con episodios predominantemente depresivos (Goodwin et al. 2004), vale la pena comparar su eficacia con los antipsicóticos-particularmente para la BD después de un episodio depresivo. El meta-análisis de la red de Miura (arriba) (Miura et al. 2014) dio un tamaño del efecto para la lamotrigina de 0,69 (IC del 95%: 0,5-0,94) para el episodio depresivo, la recaída o la recurrencia. Los valores comparativos para los antipsicóticos fueron olanzapina 0,8 (IC 95% 0,57-1,12), quetiapina 0,48 (IC 95% 0,34-0,67), risperidona LAI 1,32 (IC 95% 0,84-2,09), y 0,76 (IC 95% 0,61-0,93) para el litio. A nivel pragmático, la lamotrigina se añade comúnmente a otro tratamiento de mantenimiento, incluidos los antipsicóticos, y una importante contribución a la literatura es el ensayo CEQUEL (Geddes et al. 2016). Este ECA doble ciego controlado con placebo inscribió a personas con un nuevo episodio depresivo a lamotrigina o placebo, encontrando una reducción de los síntomas de depresión (medidos por el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva-Autoinforme (QIDS-SR)) a las 12 semanas y a las 52 semanas (siendo este último estadísticamente significativo, – 2,69, IC 95% – 4,89 a – 0,49]; p = 0.017), con una mayor mejoría en los que no recibían ácido fólico.
El único ensayo de mantenimiento de antipsicóticos en la manía posterior al primer episodio reclutó a 61 personas con psicosis maníaca de primer episodio cuyos síntomas habían respondido a la quetiapina y al litio y los asignó al azar a la quetiapina (dosis media de 437,5 mg) o al litio (nivel medio de 0,6 mM). Utilizando un diseño de medidas repetidas de modelo mixto, encontraron que el litio era superior a la quetiapina en las medidas clínicas (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), impresión clínica global) y en el funcionamiento (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
En un esfuerzo por combinar los conocimientos sobre la eficacia de los fármacos en el tratamiento de mantenimiento con el cuadro clínico de la BD, Popovic et al. (2012) analizaron ensayos de más de 24 semanas, asignando un índice de polaridad, dando un valor numérico a los efectos profilácticos frente a la depresión (< 1) y la manía (> 1). Los ejemplos incluyen 4,38 para el aripiprazol y 0,4 para la lamotrigina. Esto es intuitivamente atractivo, aunque para compuestos con eficacia equivalente (por ejemplo, litio, 1,39 y quetiapina, 1,14), la interpretación puede ser más difícil.
Para la eficacia, un reciente estudio de registro nacional (finlandés) examinó la rehospitalización de personas con trastorno bipolar, durante una media de unos 7 años. Encontró que la risperidona LAI (HR, 0,58 ), la gabapentina (HR, 0,58 ), la perfenazina inyectable de acción prolongada (HR, 0,60 ) y el carbonato de litio (HR, 0,67 ) se asociaron con el menor riesgo de rehospitalización psiquiátrica. Los autores reconocieron posibles factores de confusión, aunque ajustaron la variabilidad individual utilizando cada paciente como su propio control (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). El uso sugerido de los IAL es interesante, dado el grado de falta de adherencia a la medicación que se observa en la BD (20-66%) (Lingam y Scott 2002), aunque la literatura de los ECA de esquizofrenia no muestra diferencias en las tasas de recaída en comparación con la medicación oral (Kishimoto et al. 2014).
La superioridad del litio se ha visto reflejada en un estudio naturalista que utilizó una base de datos de atención primaria del Reino Unido de alrededor de 500 personas con BD, donde los autores examinaron el uso de olanzapina, quetiapina, litio y valproato sódico en monoterapia. Examinaron el fracaso del tratamiento, definido como la adición de otra medicación psicotrópica o la interrupción, y encontraron el mayor tiempo hasta el fracaso para el litio, 2,05 años (IC del 95%: 1,63-2,51), en comparación con 0,76 años (IC del 95%: 0,64-0,84) para la quetiapina, 0,98 años (IC del 95%: 0,84-1,18) para el valproato, y 1,13 años para la olanzapina (IC del 95%: 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Los autores pudieron controlar una serie de factores de confusión, aunque no pudieron tener en cuenta los efectos de los episodios maníacos o depresivos.