Alai

Úvod

Osteomyelitida je jednou z nejčastějších invazivních bakteriálních infekcí v dětském věku. Studie z poloviny roku 2000 ve Spojených státech naznačují, že osteomyelitida představuje nejméně 6 na 1000 hospitalizací s rostoucí incidencí.1 Akutní hematogenní osteomyelitida (AHO), nejčastější forma onemocnění v pediatrii, je často spojena s nutností hospitalizace a invazivních diagnostických a chirurgických výkonů a také s prodlouženou antimikrobiální léčbou. Navzdory četnosti a potenciální morbiditě spojené s touto infekcí je k dispozici relativně málo kvalitních údajů týkajících se léčby tohoto onemocnění. Cílem tohoto přehledu je poskytnout přehled AHO u dětí založený na důkazech s hlavním zaměřením na klinický management, zahrnující nejnovější poznatky z literatury i praktických doporučení.

Klinické formy osteomyelitidy

Infekce se může v kostech rozvinout třemi základními mechanismy:2,3 1) přímou inokulací, 2) rozšířením z přilehlých ložisek a 3) v důsledku hematogenní diseminace. K přímé inokulaci osteomyelitidy dochází nejčastěji v důsledku penetrujícího traumatu nebo otevřených zlomenin; při těchto infekcích jsou kromě kožní flóry často izolovány i mikroorganismy z prostředí.4 Osteomyelitida může vzniknout také rozšířením infekce z míst sousedících nebo přilehlých ke kostem. Tato forma osteomyelitidy je u dětí poměrně vzácná a nejčastěji se vyskytuje u osob s výrazným postižením (např, sakrální osteomyelitida při kvadruplegii a dekubitech).3 AHO je v drtivé většině nejčastější formou osteomyelitidy u dětí3,5 a nejčastěji postihuje metafýzy dlouhých kostí.

Epidemiologie

Ačkoli AHO může postihnout kteroukoli věkovou skupinu, nejčastěji se s touto chorobnou jednotkou setkáváme u dětí školního věku, přičemž typický věk je 7-10 let.1,6 Chlapci mohou být postiženi častěji než dívky, v literatuře se uvádí přibližně 1,5-2násobně vyšší výskyt, ačkoli to není konzistentně pozorováno.1,6,7 Ačkoli děti s určitými základními onemocněními (např. hemoglobinopatie) mohou mít zvýšené riziko AHO, naprostá většina pacientů nemá závažné zdravotní komorbidity.8

Patogeneze AHO

Přestože přesná patogeneze AHO u dětí není zcela jasná, obecně se předpokládá, že je důsledkem jedinečné anatomie rostoucích kostí v kombinaci s přechodnou bakteriémií. Podle obecně přijímaného mechanismu patogeneze, který poprvé navrhli Hobo a Trueta,9,10 tvoří cévy v rostoucích metafýzách dětí těsné vlásenkové smyčky, které vytvářejí oblast relativní cévní stáze/pomalého průtoku. Tyto oblasti metafýz mohou být při relativně malém tupém poranění náchylné ke vzniku mikrohematomů nebo mikrotrombů, které mohou následně sloužit jako nidus pro infekci. Přechodná bakteriémie pak může vést k ukládání mikroorganismů v metafýze. Jiní badatelé tvrdí, že terminální kapiláry v metafýzách spolu komunikují mezi oblastmi rostoucích/replikujících se chondrocytů prostřednictvím anastomóz, což následně přispívá k vaskulární engorgementu/stáze.11,12 Bez ohledu na přesnou mikroanatomii a patofyziologii je replikace mikroorganismů v této oblasti zodpovědná za onemocnění ve většině případů AHO. Proliferace mikroorganismů v kosti s tvorbou abscesu může nakonec porušit kůru, což vede k elevaci periostu a vzniku subperiostálního abscesu. Tyto abscesy mohou následně prasknout přes periost do okolních měkkých tkání nebo do přilehlého kloubu, zejména v případě proximálního femuru nebo humeru, které mají intrakapsulární metafýzy. Kromě toho může růst abscesů zvýšit intraoseální tlak do té míry, že dojde k narušení cévního zásobení, což má za následek nekrózu kosti.

U malých dětí (obvykle <18 měsíců věku) mohou přemosťující cévy, které procházejí fýzou, umožnit rozšíření infekce do epifýzy a následně do kloubního prostoru. Pozoruhodné je, že k přilehlé septické artritidě nedochází vždy přímo v důsledku rozšíření z epifýzy/mezafýzy, jak naznačuje výskyt tohoto jevu i u starších dětí.13

Klinické projevy a fyzikální vyšetřovací nálezy

AHO u dětí se obvykle projevuje určitou kombinací horečky, bolesti, otoku, erytému a tepla v postižené oblasti. Pacienti mají běžně příznaky již 6-8 dní před prezentací, i když se to liší podle mikrobiální etiologie.14,15 Pacienti také často uvádějí anamnézu drobného tupého poranění postižené oblasti. Ačkoli AHO může postihnout kteroukoli část skeletu, mezi nejčastěji postižené patří dlouhé kosti dolních končetin následované pánví. V jedné studii provedené v jednom centru byly nejčastěji postiženy kosti holenní, lýtkové, pánevní a stehenní v sestupném pořadí.6 Horní končetiny jsou postiženy vzácněji, přičemž infekce pažní kosti se vyskytuje v 10-14 % a vřetenní nebo loketní kosti přibližně v 5 % případů.6,16 Při postižení kostí dolní končetiny děti běžně nejsou schopny nést váhu nebo mohou výrazně kulhat. Infekce postihující pánev může být nenápadnější a často je spojena se zpožděním diagnózy. Děti s osteomyelitidou pánve jsou často (ale ne vždy) schopny do určité míry nést váhu, ale mohou vykazovat vrávoravou chůzi, protože se snaží přenést váhu z postižené oblasti. Infekce zahrnující obratle může být spojena s bolestí zad, bodovou citlivostí, omezenou flexí nebo extenzí nebo někdy se změnou zakřivení páteře.

Otok, erytém, bolest a omezená funkce infikované oblasti jsou poměrně časté. Pacienti jsou v době prezentace často středně těžce až kriticky nemocní17. Až 75 % pacientů je v době přijetí febrilních.6 Je třeba dbát na to, aby bylo provedeno co nejdůkladnější vyšetření pohybového aparátu, jak to stav dítěte a stupeň jeho potíží dovoluje; to je důležité, protože 5-10 % pacientů může mít multifokální AHO.18 Kromě toho byla až v 35 % případů hlášena kongruentní septická artritida.6 Důležité je, že infekce způsobené méně virulentními organismy se mohou projevovat nenápadnějšími příznaky a jejich diagnostika může být náročnější.

Všeobecné laboratorní hodnocení

Hematologická vyšetření a měření zánětlivých ukazatelů se běžně provádějí při hodnocení závažné infekce. Počet bílých krvinek v séru (WBC) může být u dětí s AHO normální; citlivost leukocytózy pro diagnózu AHO je pouze přibližně 35 %.19 Kompletní krevní obraz (CBC) však může být užitečný při hodnocení jiných příčin bolesti kostí, jako je leukémie, neuroblastom nebo jiná malignita. Naproti tomu C-reaktivní protein (CRP) je zvýšen až u 98 % dětí s AHO, a přestože je nespecifický, je vysoce citlivým nástrojem.19,20 Obecně se při počátečním vyšetření všech pacientů s podezřením na AHO doporučuje získat krevní obraz, CRP a rychlost sedimentace erytrocytů (ESR).21

Mikrobiologická diagnostická vyšetření

Vždy je třeba se snažit určit mikrobiologickou příčinu AHO. Identifikace patogenu může umožnit cílenou antimikrobiální léčbu a může dát rodinám pacientů pocit uzavřenosti tím, že infekci „pojmenují“. U všech pacientů s podezřením na AHO by měla být provedena minimálně kultivace krve odpovídajícího objemu. Krevní kultury poskytují patogen u 20-46 % pacientů.1,6,22 Kultivace kostních exsudátů, abscesů nebo aspirátů z přilehlých kloubů nebo odběrů měkkých tkání poskytují patogeny u 65-82 % vzorků;6,23 u téměř poloviny takových pacientů slouží chirurgické vzorky jako jediný prostředek k získání mikrobiologické diagnózy.6 Výtěžnost některých rychle se množících organismů (např. Kingella kingae) může být zvýšena naočkováním vzorků kostní nebo synoviální tekutiny do lahviček s krevní kulturou a doporučuje se u malých dětí (<5 let) nebo při jiném podezření.24 Pozoruhodné je, že anaerobní, plísňové a/nebo mykobakteriální kultivace získané ze vzorků kostí nebo kloubů mají u dětské AHO relativně nízkou výtěžnost (1-3 %)22 , ale měly by být využity u dětí s anamnézou imunokompromitace, atypickými příznaky, subakutním/chronickým onemocněním,5,25 anamnézou penetrujícího/otevřeného traumatu4 a/nebo selháním terapie první volby.3 Pokud jsou takové vzorky získány, je třeba dbát na to, aby byly odebrány a zpracovány správně.25 U malých kojenců, kteří prodělali infekci patogeny, které jsou rovněž známé jako běžné příčiny meningitidy (např. pneumokoky, streptokoky skupiny B nebo Haemophilus influenzae), může být nutné zvážit provedení lumbální punkce za účelem získání kultivace mozkomíšního moku; u takových pacientů byla současně popsána meningitida, i když vzácně.26-28

Kromě tradičních kultivačních metod se zvýšil zájem o molekulární diagnostiku AHO. Existuje řada panelů založených na multiplexní PCR, které pomáhají identifikovat hlavní patogeny AHO buď z kostních exsudátů, purulentních kolekcí nebo synoviální tekutiny; v některých případech jsou tyto studie schopny identifikovat vybrané geny antibiotické rezistence.29 Je pozoruhodné, že řada studií ukázala, že použití testů založených na PCR zvyšuje míru identifikace K. kingae 2-4krát.30,31 V jedné sérii bylo 89 % případů muskuloskeletální infekce K. kingae diagnostikováno pouze pomocí molekulárních metod.31

Diagnostické zobrazování

Často se provádějí zobrazovací studie, které pomáhají zajistit diagnózu AHO. Prosté rentgenové snímky mají špatnou schopnost identifikovat AHO v časném stádiu onemocnění; většina odborníků však nadále doporučuje jejich použití za účelem zhodnocení alternativních příčin bolestí pohybového aparátu (např. zlomenina, kostní nádor atd.).21 Zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) se stalo zlatým standardem v zobrazovací diagnostice AHO a může být užitečné při lokalizaci přidružených hnisavých kolekcí. V jedné studii osteomyelitidy způsobené S. aureus zjistila magnetická rezonance extraoseální místa infekce až u 68 % pacientů.32

Mikrobiální etiologie

Mikrobiální etiologie je identifikována v 66-76 % případů AHO.1,6 Relativní četnost výskytu běžných organismů u AHO je shrnuta v tabulce 1. Ačkoli AHO může být způsobena různými mikroorganismy, naprostá většina případů je důsledkem S. aureus, který se podílí na přibližně 60 % všech AHO u dětí.6

Tabulka 1 Relativní četnost identifikace organismu u pediatrické akutní hematogenní osteomyelitidy

Relativní podíl případů stafylokokové AHO, které jsou způsobeny meticilin-rezistentním S. aureus (MRSA), by se měl lišit v závislosti na prevalenci MRSA v místní komunitě. Případy způsobené MRSA mají tendenci být spojeny se závažnějším průběhem, včetně vyšší a déle trvající horečky, větší elevace zánětlivých markerů, velkých hnisavých kolekcí, nutnosti více chirurgických zákroků a prodloužené délky pobytu.1,33-35 Tato zjištění jsou v Severní Americe do značné míry podmíněna převahou pulsotypu USA300 mezi komunitně získanými MRSA. Komplikace spojené s USA300 S. aureus AHO zahrnují žilní trombózy, septické embolie s/bez nekrotizující pneumonie a patologické zlomeniny.36,37 Není pravděpodobné, že by negativní výsledky spojené s MRSA AHO byly důsledkem rezistence k meticilinu jako takové, ale spíše celkového genetického pozadí organismu.38 Vliv typu kmene spíše než rezistence na antibiotika na výsledek nepřímo podporují observační studie, které naznačují závažnější klinický průběh a následky u USA300 S. aureus citlivého na meticilin (MSSA) ve srovnání s non-USA300 MSSA.39 Důležité je, že S. aureus AHO jako celek je častěji spojen s přítomností subperiostálních/intraoseálních abscesů a nutností chirurgické intervence než osteomyelitida způsobená jinou etiologií bez ohledu na citlivost na antibiotika.1,6

Streptokok skupiny A (S. pyogenes) je běžně uváděn jako druhý nejčastěji izolovaný organismus u akutních muskuloskeletálních infekcí u dětí, vyskytuje se ve 2-9 % případů.1,6,13 Invazivní infekce S. pyogenes jsou často spojeny s regionální myozitidou, která může být zaznamenána na MRI nebo CT. S. pyogenes zůstává univerzálně citlivý na β-laktamy, které jsou léky volby. Vankomycin a klindamycin jsou rozumnými náhradami v případech intolerance nebo alergie na β-laktamy; zejména izoláty vykazují in vitro rezistenci na trimethoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Zajímavé je, že v nedávných studiích infekcí kůže a měkkých tkání jakékoli etiologie (včetně S. pyogenes) měli pacienti léčení TMP-SMX podobné výsledky jako pacienti léčení alternativními přípravky.40,41 Nejsou však k dispozici žádné údaje týkající se možného použití TMP-SMX u invazivních infekcí vyvolaných S. pyogenes.

Non-typhi Salmonella (NTS) spp. se nezřídka vyskytují u dětí s AHO a tvoří přibližně 5 % případů.1,6 Je pozoruhodné, že ve srovnání s případy způsobenými grampozitivními patogeny mají děti s NTS častěji v anamnéze expozici plazům a/nebo předcházející gastrointestinální příznaky (tabulka 2).42 Kromě toho jsou invazivní salmonelózou zvláště ohroženi pacienti s imunodeficity, zejména s hemoglobinopatiemi; v sériích případů pacientů s hemoglobinopatií s AHO se salmonely zjišťují přinejmenším stejně často jako S. aureus a v některých studiích daleko častěji než S. aureus v této populaci.43-46 Důležité je, že salmonelová AHO může být spojena s dlouhým trváním horečky, přičemž medián trvání horečky po přijetí do nemocnice byl v jedné studii 8,5 dne.42

Tabulka 2 Patogeny, které je třeba zvážit u jedinečných populací

K. kingae je patogen, který byl často spojován s osteoartikulárními infekcemi u dětí batolecího věku. Ačkoli je tento patogen častěji spojován se septickou artritidou, byl často identifikován také u osteomyelitidy.47 V izraelské studii osteoartikulárních infekcí u dětí ve věku <2 roky byl K. kingae nejčastěji identifikovaným organismem.24 Podobně ve švýcarské studii představoval K. kingae 87 % potvrzených osteoartikulárních infekcí u dětí <4 let, zatímco S. aureus způsobil 78 % u starších dětí.48 K. kingae je často spojen s méně závažným průběhem onemocnění než stafylokoková AHO. Ve francouzské studii srovnávající K. kingae a S. aureus AHO byly infekce způsobené K. kingae spojeny s kratší dobou trvání horečky a pobytu v nemocnici.49 Jiní autoři uvádějí, že invazivní infekce způsobené K. kingae byly téměř ve 25 % případů spojeny s normálními zánětlivými markery.47 K. kingae byl také zaznamenán jako hlavní původce hematogenní osteomyelitidy patní kosti i hrudní kosti a může mít zálibu v těchto místech.47,50 Ačkoli se jedná o notoricky hbitý organismus, identifikaci může usnadnit očkování kostního exsudátu nebo synoviální tekutiny přímo do lahviček s krevními kulturami51 a/nebo využití molekulární diagnostiky.30,31 V mnoha studiích v Evropě a Izraeli je K. kingae dominantní příčinou AHO u dětí, dokonce předčí S. aureus.48 Naproti tomu většina studií v Severní Americe naznačuje, že K. kingae představuje <5 % případů AHO celkově.6,34 Tento rozpor pravděpodobně odráží kombinaci geografické variability v prevalenci a také nejednotného využívání molekulární diagnostiky v různých centrech.

Dýchací patogeny Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae mohou vzácně způsobovat AHO zejména u osob s předcházejícími respiračními příznaky nebo u osob s imunodeficitem či nedostatečnou imunizací.1,6,16 Rozšířené používání pneumokokových konjugovaných vakcín i vakcíny proti H. influenzae typu b mělo na tyto infekce významný vliv.52

Bartonella henselae může vzácně způsobit osteomyelitidu jako projev nemoci z kočičího škrábnutí s predispozicí na axiální skelet.53 K detekci B. henselae ve tkáni lze využít molekulární metody, i když k presumptivní diagnostice lze použít i sérologii. Je pozoruhodné, že ačkoli pacienti s nemocí z kočičího škrábnutí jsou obvykle vystaveni kočkám/kočkám, není tomu tak univerzálně.54,55

Jedinečnou skupinu pro AHO představují novorozenci a malí kojenci. Streptokok skupiny B (GBS, S. agalactiae) je dobře popsanou příčinou AHO u novorozenců a měl by být vysoko v diferenciální diagnóze; v některých starších sériích je GBS nejčastější etiologií v této věkové skupině.28 U AHO u novorozenců, zejména nedonošených, je třeba zvážit také gramnegativní střevní bakterie. Pozoruhodné však je, že S. aureus zůstává významnou příčinou osteoartikulárních infekcí u novorozenců a malých dětí;56 zohlednění těchto patogenů je důležité při plánování empirického antibiotického krytí.

Management

Podpůrná péče

Včas při hodnocení dětí s podezřením na AHO je třeba věnovat pozornost hemodynamickému stavu pacienta a v případě indikace poskytnout rychlou resuscitaci tekutinami. Je pozoruhodné, že 5-11 % dětí s AHO vyvolaným S. aureus vyžaduje přijetí na jednotku intenzivní péče.8,18,38 Kromě toho by měla být podle potřeby podávána analgetika a antipyretika.

Empirická antimikrobiální terapie a specifické látky

U pacientů se známým nebo podezřelým AHO se obvykle empiricky zahajují intravenózní antibiotika (tabulka 3, obrázek 1). Vzhledem k převaze S. aureus je ve většině situací vhodná empirická parenterální léčba zaměřená na grampozitivní patogeny. Evropská společnost pro dětské infekční nemoci (ESPID) vydala pokyny pro léčbu osteoartikulárních infekcí. V oblastech s nízkou prevalencí MRSA se doporučuje empirické použití antistafylokokových penicilínů (ASP, např. nafcilin, flukloxacilin) nebo cefalosporinů první generace (1GC).21 Řada studií prokázala, že ASP a 1GC mají při léčbě invazivních MSSA infekcí podobné výsledky.57,58 V nedávné studii nezvýšila definitivní léčba 1GC ve srovnání s alternativními přípravky pravděpodobnost selhání léčby u dětí s MSSA AHO.8 Cefazolin může mít další výhodu v tom, že poskytuje krytí K. kingae u dětí v batolecím věku; K. kingae mají relativně vysoké MIC vůči oxacilinu (MIC90= 6 µg/ml).59

Tabulka 3 Potenciální antimikrobiální látky pro léčbu AHO

.

Obrázek 1 Navrhovaný rozhodovací strom pro výběr empirické terapie u akutní hematogenní osteomyelitidy. Upozornění: Toto je zamýšleno jako rámec k zamyšlení a nenahrazuje klinický úsudek, získání důkladné anamnézy pacienta a znalost místní mikrobiologie/epidemiologie. *Údaje o použití ceftarolinu a daptomycinu v léčbě osteoartikulárních infekcí u dětí jsou omezené. **Klindamycin se nedoporučuje, pokud jsou pacienti kriticky nemocní nebo existuje obava z endovaskulárního onemocnění nebo infekce zahrnující centrální nervový systém.

Potřeba poskytnout empirickou léčbu zaměřenou na MRSA by měla být stanovena na základě místní prevalence MRSA a také individuálních klinických rizikových faktorů pacienta (např. předchozí infekce MRSA v anamnéze). Pokyny ESPID doporučují empirickou léčbu MRSA, pokud místní prevalence rezistence S. aureus vůči meticilinu přesahuje 10-15 % (obrázek 1).21 Vankomycin je jedním ze základních prostředků pro léčbu MRSA u dětí a doporučuje se u pacientů se závažným onemocněním.21,60 Současná doporučení doporučují zahájit léčbu vankomycinem v dávkách 60-80 mg/kg/den rozděleně každých 6 hodin u dětí ve věku 3 měsíce až 12 let se závažnými infekcemi MRSA.61 Je pozoruhodné, že v závislosti na dávkovacím režimu a komorbiditách s sebou vankomycin nese netriviální riziko nefrotoxicity.62-64 Kromě toho jsou vhodné farmakokinetické/farmakodynamické parametry pro sledování vankomycinu u dětí poněkud kontroverzní.61,62,65-67 U dětí, které dostávají vankomycin, se důrazně doporučuje věnovat pozornost funkci ledvin.

Klindamycin je dobře tolerovaná alternativa vankomycinu, která se ukázala jako účinná u závažných muskuloskeletálních infekcí vyvolaných S. aureus (a MRSA) včetně infekcí s bakteriemií.66,68,69 Pokyny ESPID doporučují empirické použití klindamycinu v oblastech s relativně vysokým výskytem MRSA, ale s rezistencí na klindamycin u <10-15 % S. aureus za předpokladu, že pacienti nejsou těžce nemocní. Pozoruhodné však je, že empirická léčba může být poměrně náročná v oblastech s vysokou prevalencí rezistence na meticilin i klindamycin, jak se vyskytuje v některých oblastech USA.70 Klindamycin se nedoporučuje ani u endovaskulárních infekcí, ani při potřebě průniku do centrálního nervového systému; klindamycin jako takový nemusí být ideální pro pacienty s těžkou diseminovanou infekcí MRSA. Celkově je při výběru empirické léčby v oblastech s vysokým výskytem MRSA důležité zvážit možnost rezistence na klindamycin i další souběžná místa infekce.

Mezi další látky, které je třeba zvážit pro empirické pokrytí známých nebo suspektních závažných infekcí MRSA, patří linezolid, daptomycin a ceftarolin. Linezolid má vynikající aktivitu proti grampozitivním agens a byl účinně použit při AHO u dětí.71 Je však třeba poznamenat, že potenciální toxicita této látky (myelosuprese, periferní neuropatie, optická neuritida atd.) a také náklady omezují její použití. Řada kazuistik a sérií popisuje použití daptomycinu k úspěšné léčbě MRSA AHO u dětí.72,73 V jedné nedávné pediatrické multicentrické randomizované kontrolované studii nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly ve výsledcích u dětí s AHO léčených daptomycinem ve srovnání s komparátory; nebylo však dosaženo non-inferiority endpointů.74 Ceftarolin, anti-MRSA cefalosporin má teoretickou výhodu v tom, že poskytuje další pokrytí streptokoků, K. kingae a některých enterobakterií. Údaje o použití tohoto přípravku u dětí s AHO jsou však v současné době omezeny na kazuistiky.75

Při vědomí, že stafylokoky a streptokoky jsou převažujícími původci onemocnění, mohou některé klinické situace vyžadovat rozšíření empirického antibiotického pokrytí (tabulka 2). U pacientů s hemoglobinopatiemi nebo při jiném klinickém podezření na Salmonella spp. nebo H. influenzae by měla být k typické antistafylokokové terapii přidána antimikrobiální léčiva účinná proti těmto patogenům (např. cefalosporiny třetí generace).21 Děti <5 let mohou vyžadovat pokrytí pro Kingella.21 Mezi další situace, které odůvodňují rozšíření antimikrobiálního krytí, patří imunokompromitovaní hostitelé, hostitelé s anamnézou multirezistentních patogenů nebo hostitelé, u nichž selhala léčba první linie.

Často se objevují otázky týkající se optimální délky, způsobu a volby terapie, jakož i načasování antimikrobiální terapie ve vztahu k získání hlubokých kultur; taková klinická dilemata budou diskutována níže.

Délka celkové antimikrobiální terapie

Jednou z nejčastěji citovaných studií týkajících se vhodné délky terapie je studie Dicha a kol. z roku 1979. Tito badatelé retrospektivně přezkoumali 163 případů osteomyelitidy u severoamerických dětí. Mezi dětmi s osteomyelitidou způsobenou S. aureus došlo u těch, které dostávaly terapii po dobu ≤ 3 týdnů, k vyšší míře progrese do chronické infekce (19 %) než u těch, které byly léčeny po dobu >3 týdnů (2 %).16 To se stalo velkým základem pro v Severní Americe běžně doporučovanou délku terapie 4-6 týdnů. Retrospektivní studie ze Spojeného království, rovněž provedená v 70. letech 20. století, odhalila podobnou míru selhání léčby při <3 týdnech terapie; v podskupině léčené >3 týdny měli ti, u nichž došlo k selhání léčby, vyšší ESR a/nebo přetrvávající symptomy ve srovnání s těmi, u nichž byla léčba úspěšná.76 V nedávné době provedl Peltola ve Finsku randomizovanou kontrolovanou studii 20 vs. 30 dnů léčby AHO; bylo rovněž prováděno monitorování CRP, přičemž CRP <2,0 mg/dl bylo považováno za potenciální hranici pro přerušení léčby. Tito výzkumníci nezjistili žádný významný rozdíl v míře rozvoje následků v rameni s dlouhou vs. krátkou léčbou.14 Je však důležité poznamenat, že tato studie trvala 20 let a zahrnovala různé patogeny (včetně H. influenzae typu b), ale žádné případy infekce způsobené MRSA. Kromě toho se v této studijní populaci vyskytlo relativně málo pacientů s onemocněním vyžadujícím chirurgický zákrok. Ačkoli tedy velmi vybraní pacienti mohou být úspěšně léčeni ≤20denní terapií, aplikace těchto zjištění na populaci s vysokým výskytem MRSA nebo na pacienty s velkou zátěží onemocněním by měla být prováděna opatrně. Současná doporučení ESPID doporučují minimálně 3-4 týdny terapie AHO.21 Běžnou praxí v Severní Americe je léčit AHO po dobu nejméně 4 týdnů celkové terapie nebo do doby, než se zánětlivé markery (ESR a CRP) normalizují (nebo jsou téměř normální) a symptomy ustoupí.3,77 Doporučení ESPID připouštějí, že u onemocnění způsobeného MRSA nebo salmonelami, infekce pánve nebo páteře, závažné/komplikované infekce nebo u osob s pomalou odpovědí na terapii může být nutná delší terapie. Bez ohledu na přesnou délku trvání by před zvážením přerušení terapie měly prakticky všechny příznaky pacienta ustoupit a CRP by se mělo téměř normalizovat.

Orální step-down terapie vs prodloužená intravenózní terapie

Přechod z intravenózní antibiotické léčby na perorální terapii u AHO byl kdysi kontroverzní klinickou otázkou, ale stal se mnohem více akceptovanou praxí.78 V zásadě lze při intravenózní cestě dosáhnout výrazně vyšších sérových koncentrací antibiotik ve srovnání s perorálním podáváním. U většiny pacientů je to však pravděpodobně zbytečné. Ve velké multicentrické observační studii byl přechod na perorální antibiotickou léčbu spojen s podobnou mírou selhání léčby ve srovnání s dlouhodobou intravenózní léčbou.79 Kromě toho bylo použití ambulantní parenterální antimikrobiální léčby (OPAT) namísto propuštění na perorální antibiotika spojeno s vyšší mírou návštěv pohotovosti a opětovných hospitalizací, což zvyšuje rizika spojená se zavedením žilního katétru.80-82 V mnoha situacích tedy může potenciální riziko nežádoucích účinků převážit nad teoretickými výhodami prodlouženého podávání intravenózních antibiotik oproti perorálním antibiotikům.

Pozoruhodné je, že přítomnost bakteriemie spojené s osteomyelitidou sama o sobě neopravňuje k prodloužené parenterální antibiotické léčbě. V retrospektivní studii provedené v jednom centru byli pacienti s osteomyelitidou způsobenou S. aureus a pozitivní krevní kulturou, kteří byli propuštěni na OPAT, porovnáni s pacienty propuštěnými na perorální antibiotika a bylo zjištěno, že jejich výsledky jsou podobné. Pozoruhodné je, že k přechodu na perorální antibiotika došlo po mediánu 7 dní intravenózních antibiotik (interkvartilové rozmezí 5-10 dní).66 Podobně v subanalýze údajů z randomizované kontrolované studie ve Finsku byly děti s AHO spojenou s bakteriemií podobné dětem bez bakteriemie, pokud jde o dobu do normalizace ESR a CRP a dlouhodobé ortopedické výsledky.83

Optimální délka intravenózní léčby, která by měla být podávána před přechodem na perorální léčbu, nebyla přesně definována, přičemž definice časného přechodu se v literatuře pohybují od 2 do 14 dnů.14,45,66 V praxi lze u většiny pacientů bezpečně přejít z intravenózních antibiotik na perorální, jakmile jsou krevní kultury sterilní, je u nich prokázáno klinické zlepšení, bolest je dobře kontrolována a pacient dobře jí/pije a je schopen tolerovat perorální léky. Někteří odborníci také doporučují, aby byl před zvážením přechodu na perorální léčbu sledován CRP a vykazoval klesající trend.84

Je třeba si uvědomit, že se objevují situace, kdy může být použití prodloužené intravenózní léčby opodstatněné. Pokyny ESPID naznačují, že delší trvání celkové i intravenózní léčby může být nutné u závažného multifokálního onemocnění, u imunokompromitovaných hostitelů, u osob velmi mladého věku nebo u infekcí způsobených druhy MRSA nebo salmonel,21 i když pro takové postupy neexistují spolehlivé důkazy. V jednom malém přehledu osteoartikulárních infekcí u dětí se srpkovitou hemoglobinopatií z jednoho centra představovaly salmonely 61 % (n=14) případů, přičemž u mnoha z nich bylo možné po ≤ 14 dnech intravenózní terapie přejít brzy na perorální léčbu s dobrými výsledky.45 Vzhledem k malé velikosti vzorku v této studii je nicméně na místě opatrnost.

Přípravky pro perorální terapii

Všeobecně platí, že antimikrobiální terapie by měla být přizpůsobena citlivosti izolovaného organismu. S. aureus citlivý na meticilin (MSSA) by měl být léčen perorálním antistafylokokovým β-laktamem (např. dikloxacilin, cefalexin atd.).21 Jak bylo uvedeno výše, klindamycin lze účinně použít k léčbě izolátů MRSA citlivých na tuto látku i v případě závažné infekce a/nebo bakteriémie, pokud pacient není v kritickém stavu.66 Klindamycin má vynikající perorální biologickou dostupnost a je u dětí obecně dobře snášen, ačkoli častým nežádoucím účinkem je průjem. U tohoto přípravku bylo hlášeno zvýšené riziko vzniku průjmu spojeného s Clostridium difficile, i když absolutní riziko je relativně nízké.85 Tekuté přípravky klindamycinu mají často nepříjemnou chuť, což může představovat problém pro adherenci u malých dětí. Jak bylo uvedeno výše, linezolid lze zvážit u pacientů s MRSA rezistentním vůči klindamycinu nebo u pacientů, kteří netolerují jinou léčbu; doporučuje se pečlivé sledování vývoje nežádoucích účinků. TMP-SMX má vynikající in vitro aktivitu proti stafylokokům. Přestože s tímto přípravkem existují klinické zkušenosti, existuje jen málo publikovaných údajů o účinnosti TMP-SMX u dětské AHO.86 Podobně tetracykliny mají také dobrou in vitro aktivitu proti stafylokokům, ale údaje o jejich účinnosti u dětí s AHO chybí.87 Navíc typická několikatýdenní léčba AHO účinně omezuje použití tetracyklinů na děti >8 let.

Infekce K. kingae je u malých dětí s AHO často problémem, i když není potvrzena kultivačními nebo molekulárními metodami. Tyto izoláty jsou univerzálně rezistentní k vankomycinu a často ke klindamycinu, ale obvykle jsou citlivé k β-laktamovým antimikrobiálním látkám; K. kingae může produkovat β-laktamázu až ve 26 % případů.59,88,89 Protože v klinickém prostředí nelze často provést testování citlivosti k antimikrobiálním látkám, často se doporučuje použití cefalosporinu.21 Mnoho kmenů K. kingae je také citlivých na TMP-SMX,59,89 což z něj potenciálně činí atraktivní alternativu k β-laktamům.

Pro léčbu AHO jinými organismy včetně salmonel, H. influenza a pneumokoků je k dispozici řada perorálních β-laktamů, i když výběr konkrétních látek by se měl řídit testováním citlivosti. Fluorochinolony byly úspěšně použity jako postupná léčba salmonelové osteomyelitidy90,91 , ačkoli byl hlášen vznik rezistence při léčbě.92

Léčba kultivačně negativní AHO

V případě, že není definitivně identifikován patogen (kultivačně negativní AHO), je léčba obvykle zaměřena proti grampozitivním patogenům, pokud neexistují rizikové faktory pro jiné organismy, které by léčbu vedly jinak. Takoví pacienti mají obvykle mírnější průběh onemocnění než ti, u nichž je patogen identifikován.93 Řada sérií ukázala, že pacienti s kultivačně negativním AHO mohou být léčeni podobně jako grampozitivní AHO, pokud jde o volbu antibiotika, způsob a trvání léčby, s vysokou mírou úspěšnosti (>95 %).94,95

Měla by být antibiotika pozastavena až do chirurgického zákroku, perkutánní aspirace nebo biopsie kosti?

Vzhledem k tomu, že léčba AHO vyžaduje relativně dlouhou dobu a >50 % pacientů má negativní krevní kultivaci, doporučují někteří odborníci vyčkat se zahájením podávání systémových antibiotik až do získání hluboké kultivace (z kosti, synoviální tekutiny nebo přilehlých hnisavých kolekcí), aby se maximalizovala výtěžnost kultivace, pokud jsou pacienti klinicky stabilní.96,97 V případě osteomyelitidy použití aktivního antimikrobiálního přípravku logicky v určitém okamžiku vyústí ve sterilizaci kosti. Vzhledem k tomu je obtížné určit, do jaké míry může krátká doba předléčení antibiotiky ovlivnit výtěžnost kultivace. V jedné pediatrické sérii z jednoho centra byla mezi pacienty, kteří před biopsií kosti dostali předléčení antibiotiky, doba předléčení antibiotiky delší u pacientů s negativní kultivací než u pacientů s pozitivní kultivací (průměrně 79 vs. 40 hodin).23 Rozsah onemocnění pravděpodobně ovlivňuje dopad předléčení antibiotiky. Zkoušející z jednoho centra uvádějí, že u pacientů vyžadujících otevřenou chirurgickou drenáž/debridement zůstala výtěžnost kultivace >80 % až po 72 hodinách antibiotické předléčby; naproti tomu u podskupiny pacientů podstupujících pouze perkutánní kostní biopsii výtěžnost kultivace klesla již po 24 hodinách předléčby.6 Celkově je třeba pečlivě vyvážit snahu o získání definitivní mikrobiologické diagnózy s potenciálním rizikem klinické dekompenzace u dítěte s neléčenou závažnou infekcí.

Chirurgický zákrok

Chirurgický zákrok má potenciál poskytnout vzorky pro kultivační a mikrobiologickou diagnózu i terapeutický přínos. Drenáž hnisavých kolekcí může podpořit úlevu od bolesti a usnadnit rychlejší reakci na medikamentózní léčbu. Obecně mohou indikace k chirurgickému zákroku zahrnovat (mimo jiné) přítomnost subperiostálních, intraoseálních nebo přilehlých abscesů měkkých tkání nebo neúspěch zlepšení při pouhé medikamentózní terapii. Biopsie kostí čistě za účelem získání diagnostických vzorků, ať už otevřeným chirurgickým zákrokem nebo perkutánními technikami, by měla být rovněž zvážena a může být provedena relativně bezpečně.6 To může být důležité zejména v oblastech s vysokou mírou antibiotické rezistence, kde může být výběr empirické léčby náročný.6

Objevují se údaje, že časná chirurgická intervence u AHO může podpořit dobré dlouhodobé výsledky. Ve studii jednoho centra s kultivačně potvrzeným S. aureus AHO byla časná chirurgická kontrola zdroje (<3 dny po předložení do péče) spojena se sníženou mírou rozvoje pozdních komplikací AHO;18 zejména tato studijní populace disponovala vyšší mírou kostních abscesů i MRSA než v jiných studiích, což mohlo zkreslit výsledky. Další studie zkoumající AHO způsobené S. aureus zjistila, že pacienti, kteří podstoupili plánovaný operační zákrok „second look“ s irigací a debridementem, měli kratší dobu trvání horečky a pobytu v nemocnici než ti, kteří podstoupili jediný chirurgický zákrok s primárním uzávěrem.98 Je třeba poznamenat, že obě tyto studie se zaměřily na kultivačně potvrzené onemocnění způsobené S. aureus, není tedy jasné, jak velký vliv by měl chirurgický zákrok, pokud by se zvážily všechny příčiny AHO. Konkrétní použité chirurgické techniky mohou zahrnovat vrtání, kortikotomii, incizi/drenáž abscesů a kyretáž; robustní klinické údaje ilustrující převahu jedné techniky nad druhou chybí.

Navíc musí vždy existovat vysoký index podezření na souběžnou infekci přilehlého kloubu. Zvláště důležité je zvážit přilehlou septickou artritidu s infekcí kostí pánevního nebo ramenního pletence, aby bylo možné včas provést artrocentézu/artrotomii v kyčelním nebo ramenním kloubu a zachovat dobrou funkci.99

Je však důležité mít na paměti, že mnoho případů AHO, které jsou méně závažné a bez hnisavých kolekcí nebo přilehlých septických kloubů, lze zvládnout bez chirurgické intervence a dosáhnout dobrých výsledků.7 Je třeba si uvědomit, že takoví pacienti mají obvykle méně a menší abscesy, nižší zánětlivé markery a jsou obecně méně nemocní než jejich protějšky, kteří podstupují kombinovanou lékařskou a chirurgickou léčbu, což činí přímé srovnání mezi léčebnými skupinami náročným.18 Při posuzování a léčbě dětí s AHO se důrazně doporučuje multidisciplinární přístup s úzkou konzultací mezi všeobecnými pediatry, specialisty na infekční choroby a ortopedy.100

Prognóza

Všeobecně je prognóza většiny dětí s AHO vynikající.14,18 Dlouhodobé komplikace AHO byly zaznamenány u <1-10 % pacientů.1,8,16,18,37,101 Nejčastějšími následky jsou recidiva infekce/rozvoj chronické osteomyelitidy následované patologickými zlomeninami.18 Obecně se má za to, že mezi největší rizikové faktory následků patří neadekvátní nebo nevhodná léčba akutní infekce.2,3 V jedné sérii byl rozvoj chronické infekce spojen s opožděnou kontrolou zdroje a prodlouženou horečkou a také s infekcí určitými specifickými kmeny S. aureus;18 u mnoha z těchto pacientů došlo k opětovným hospitalizacím a přetrvávajícím funkčním omezením. U S. aureus AHO byly patologické zlomeniny spojeny s USA300 S. aureus, rozsáhlými abscesy a nutností opakovaných chirurgických debridementů.18,37 Mezi další potenciální komplikace patří zástava růstu/rozpor v délce končetiny (zejména při onemocnění fýzy/epifýzy), úhlová deformita a avaskulární nekróza, které mohou být spojeny s významnou morbiditou. Pozoruhodné je, že malá část pacientů může po infekci pohybového aparátu udávat nejasné muskuloskeletální příznaky nebo někdy artritické příznaky (např. ranní ztuhlost, bolest/otékání při změně počasí atd.),18 ačkoli ohledně těchto zjištění neexistují žádné kontrolované studie. Důležité je, že ačkoli může být náročné předpovědět, u kterých pacientů se mohou vyvinout následky, u většiny pacientů dochází nakonec k návratu k běžným činnostem bez dlouhodobých následků.

Závěr

AHO je poměrně častá závažná bakteriální infekce dětí. Ačkoli toto onemocnění může být způsobeno celou řadou různých patogenů, převažující etiologií je S. aureus. U těchto pacientů by se měl zvážit multidisciplinární přístup včetně zvážení kombinované lékařské a chirurgické léčby. Ačkoli existuje možnost dlouhodobých následků, většinu dětí s AHO lze po klinickém zlepšení převést na perorální antibiotika a dokončit jejich léčbu ambulantně. Je zapotřebí dalších studií, které by pomohly stanovit optimální léčbu těchto dětí.