Alai

Je to dědictví války, které nikdo nechtěl: přetrvávající účinky taktického herbicidu zvaného Agent Orange. Jednalo se o válku „spálené země“ – ničení vegetace s cílem vyčistit krajinu od míst, kde by se mohl skrývat nepřítel – posunutou na další úroveň. 20 milionů galonů chemických defoliantů rozprašovala americká armáda v jihovýchodní Asii v letech 1962 až 1971.

Nikdo nevěděl, jak špatný nápad to byl, až do konce války, kdy více než 2,5 milionu amerických vojáků zemřelo. vojáků (a odhadem 4 miliony vojáků a civilistů ve Vietnamu), kteří byli vystaveni působení Agent Orange – ti, kteří jej stříkali na bojišti, a ti, kteří nakládali barely s tímto přípravkem na nákladní auta a vlaky v zásobovacích skladech zde v USA – začalo hlásit závažné zdravotní problémy, včetně rakoviny.

Mnozí z nich onemocněli rakovinou prostaty a každým rokem je toto onemocnění diagnostikováno u dalších vietnamských veteránů. A co hůř, „u mužů, kteří byli vystaveni působení Agent Orange a dalších chemických látek na bojišti, se často vyskytuje agresivnější rakovina prostaty,“ říká doktor Jeffrey Jones, primář urologického oddělení Lékařského centra pro veterány Michaela E. DeBakeyho (MEDVAMC).

Proč tomu tak je? Nikdo nezná přesnou povahu genetického přeprogramování, které činí osoby vystavené působení Agent Orange náchylnější k rakovině. V rámci partnerství mezi VA a Nadací pro rakovinu prostaty (Prostate Cancer Foundation, PCF) získali Jones a jeho kolegové grant na hledání dlouho očekávaných odpovědí s využitím rozsáhlé databáze lékařských vzorků od tisíců veteránů. „MEDVAMC je jedním z největších center primární a terciární péče o veterány,“ poznamenává Jones. „Každý rok léčíme stovky mužů s lokalizovaným a metastazujícím karcinomem prostaty.“ Z nich 5 až 10 procent bylo vystaveno chemickým látkám z bojiště, jako je například Agent Orange. Na rozdíl od mnoha studií, v nichž jsou afroameričtí muži nedostatečně zastoupeni – navzdory skutečnosti, že tito muži spolu s muži, kteří mají rakovinu prostaty v rodinné anamnéze, jsou vystaveni vyššímu riziku, že jí onemocní – jsou černí a bílí muži „v naší kohortě pacientů zastoupeni rovnoměrně.“

Co v tom bylo? Těchto „duhových herbicidů“ bylo za války v rámci operace Ranch Hand použito několik – včetně modrých, zelených, růžových, bílých a fialových látek – ale oranžová byla největší. Její nejhorší složkou byl TCDD (tetrachlorodibenzo-P-dioxin), obzvláště odporný člen rodiny odporných chemických sloučenin zvaných dioxiny. Dioxiny jsou vysoce toxické, a to i v malém množství.

Ačkoli je jasné proč – souvislost mezi rakovinou prostaty a agentem Orange -, není jasné jak – co se děje na molekulární úrovni, že jsou muži nejen náchylnější k onemocnění, ale i k rozvoji rakoviny vyššího stupně, která se obtížněji léčí – říká Jones. Zajímají ho zejména epigenetické změny způsobené životním prostředím: mikrozměny DNA, které mohou způsobit, že gen nebude moci správně fungovat, nebo pokud k těmto změnám dojde v průběhu rakoviny, působí jako urychlovač požáru, takže plameny rostou a šíří se rychleji. Jednou z těchto změn je metylace, hromadění dodatečné zátěže na DNA, podobně jako je tomu u velryb. Jsou to drobné změny, ale – představte si rez na klíči, takže už nepasuje do zámku – mohou se sčítat. Tyto změny se mohou urychlit u mužů, kteří již mají vyšší riziko vzniku rakoviny prostaty. Poznatky o tom, na co se zaměřit, by mohly vědcům pomoci předpovědět riziko vzniku agresivní rakoviny u muže a riziko recidivy rakoviny po léčbě. Může také identifikovat nové cíle pro léčbu vysoce rizikového nebo pokročilého karcinomu.

Jones a jeho kolegové hledají v bioptické tkáni, patologických vzorcích, bankovní krvi, moči a dalších vzorcích epigenetické změny v genech způsobené životním prostředím. Podotýká, že hledání takových důkazů není snadné. „Není to něco, co si prostě objednáte a dostanete odpovědi; vyžaduje to docela dost vynalézavosti, abychom získali výsledky, které hledáme.“

Pomocí vysoce sofistikované technologie budou badatelé také zkoumat metabolomiku, tedy charakteristický metabolický otisk v buňkách prostaty a rakoviny prostaty, a transkriptomiku, tedy geny, které jsou v těchto buňkách exprimovány. Budou studovat epigenetické faktory pomocí DNA microarrays, čipů, které mohou analyzovat tisíce genů najednou. Protože vědci zjistili významné rozdíly v tom, jak se rakovina prostaty projevuje a vyvíjí v závislosti na rase – například u afroamerických mužů začíná rakovina v jiné oblasti prostaty a bývá agresivnější – budou Jones a jeho kolegové zkoumat rasové rozdíly, včetně možných mutací v receptorech androgenů (mužských hormonů).

Studie zahrnující faktory prostředí vždy začínají epidemiologií, poznamenává Jones. „Na mnoho zdravotních problémů nemáme hned mechanistické odpovědi. Začneme pozorovat rozdíly ve výskytu určité události a pak začneme hledat příčinu.“ Pokud se například v nemocnici objeví několik lidí s otravou jídlem, vyšetřovatelé musí nejprve zpětně zjistit příčinu: „Co jste jedli? Kde jste to jedli? Pak se izoluje, odkud otrava jídlem pochází. U mužů, kteří byli vystaveni působení Agent Orange, je zřejmý výskyt rakoviny. Nevíme, jak k tomu dochází. Víme, kdo se nacházel v expozičních zónách. Můžeme do jisté míry odhadnout relativní expozici. Snažíme se pochopit, jaká dávka expozice vede ke změně genové exprese.“ A pak přejít k pochopení „pečlivě organizovaných buněčných procesů“, které jsou příčinou rakoviny.

Jones chce, aby to veteráni věděli: „Záleží nám na vašem zdraví. Pokud jste byli vystaveni působení Agent Orange, chceme pochopit faktory, které vás předurčují ke vzniku rakoviny prostaty, a chceme zabránit tomu, aby onemocněli budoucí veteráni. Chceme také léčit ty, kteří onemocněli, a doufáme, že nám tento výzkum poskytne lepší cíle pro léčbu a lepší prostředky pro diagnostiku a léčbu rakoviny prostaty.“

I když muži vystavení působení Agentu Orange mohou mít stejnou příčinu vzniku rakoviny prostaty, Jones poznamenává: „Nevypadá to, že by existovala ‚univerzální‘ léčba, která by fungovala pro všechny veterány. Budeme muset individualizovat léčbu na základě vzorců jejich nádoru. Proto se snažíme porozumět individuálnímu chování těchto nádorových buněk, abychom mohli navrhnout lepší léčbu, která zastaví růst rakoviny.“