US Pharm. 2006;11:20-28.
Agitace (zvýšená verbální a/nebo motorická aktivita, stejně jako neklid, úzkost, napětí a strach) a agrese (sebeprosazující verbální nebo fyzické chování vyplývající z vrozených pudů a/nebo reakce na frustraci, které se může projevovat nadávkami/vyhrožováním a/nebo destruktivním a útočným chováním vůči předmětům nebo lidem) jsou příznaky běžně přítomné u pacientů s poruchami centrálního nervového systému (CNS).
Například u pacientů s demencí se kromě kognitivních poruch projevují také behaviorální a psychologické příznaky, včetně agitovanosti, agresivity, podrážděnosti, bludů, poruch spánku, úzkosti a fobií.1 Nejčastější forma demence, Alzheimerova choroba, je charakterizována postupným poklesem kognitivních schopností, stále horší schopností vykonávat činnosti každodenního života a neuropsychiatrickými poruchami a poruchami chování.2 Neuropsychiatrické příznaky demence jsou spojeny se špatnými výsledky jak pro pacienty, tak pro pečovatele.3 Agrese, agitovanost nebo psychóza se v určitém okamžiku objeví u většiny lidí s tímto onemocněním.4
Agitovanost a agresivita (tj. v podobě impulzivity a sebepoškozujícího chování) se objevují také u pacientů s jinými onemocněními, jako je traumatické poškození mozku, mentální retardace a vývojové poruchy, a u pacientů s psychiatrickými onemocněními (např. deprese, schizofrenie).
Kvalifikace a kvantifikace hlášení agitovanosti a agresivity může klinikovi pomoci při hodnocení, léčbě a sledování neuropsychiatrických poruch. Tento článek pojednává o důležitosti individualizace terapie a předkládá přehled různých látek i údaje týkající se jejich použití, konkrétně u starších osob. Upozornění: Tento článek pojednává o off-label nebo zkoumaném použití psychotropních a jiných léků, které nemusí být schváleny FDA.
Speciální populace pacientů
Starší dospělí: Psychické příznaky a symptomy, stejně jako fyzické příznaky a symptomy, mohou být u geriatrických pacientů nespecifické. Například paranoidní psychóza může být projevem základní deprese.5 V takovém případě může léčba základní deprese zmírnit agitovanost a agresivitu sekundární k poruše nálady. Kromě toho se jako agitovanost může projevit nerozpoznaná nebo nedostatečně léčená bolest, stejně jako delirium sekundárně způsobené anticholinergní toxicitou a úzkost sekundárně způsobená zdravotním stavem (např. hypertyreóza, srdeční arytmie, hypoglykémie, dušnost/plicní edém). Vhodná léčba těchto základních stavů může vést k vymizení agitovanosti.
Je také možné, že agitovanost nebo rušivé chování u geriatrických pacientů jsou přiměřenou reakcí na nevhodné situace nebo osobní interakci s pečovatelem, personálem ošetřovatelského zařízení, manželem/manželkou atd.5 Proto je důležité zavádět psychotropní léky až poté, co lékař identifikuje pacientovy příznaky a to, co je mohlo způsobit.5
U starších pacientů s traumatickým poškozením mozku může agitovanost svědčit o zhoršení již existující poruchy chování související s demencí nebo může souviset s frontální disinhibicí či dysforickou mánií.6
Mentální retardace/rozvojové poruchy: V současné době je průměrná délka života osob s mentální retardací 66 let, zatímco ve 30. letech 20. století to bylo 19 let. Poruchy chování jsou nejčastějším důvodem, proč jsou lidé s mentální retardací umisťováni do zařízení mimo domov nebo odesíláni do psychiatrické péče.7 Je důležité mít na paměti, že problémy s chováním jsou často situační a faktory, které epizodu chování urychlují, lze obvykle identifikovat. Proto jsou změny prostředí a modifikace chování (tabulka 1) důležitými součástmi při vytváření komplexního léčebného plánu.
Sebepoškozující chování je jedním z nejčastějších a nejnáročnějších problémů s chováním, které se vyskytují u pacientů s autismem nebo těžkou mentální retardací. Pokud je sebepoškozující chování rezistentní vůči změnám prostředí a modifikaci chování, je nejúčinnějším zásahem léčba základní psychiatrické poruchy vhodným psychotropním přípravkem.8 Klíčem k výběru vhodné léčby je pečlivé posouzení a stanovení diagnózy.8
Léčba agitovanosti a agrese
Výběr terapie první volby u agrese závisí na základní poruše. Přestože je vždy třeba pokusit se o intervence v oblasti prostředí a chování (tabulka 1), je třeba mít k dispozici aktuální a na důkazech založená doporučení, kterými se bude řídit používání široké škály farmakologických látek při léčbě neuropsychiatrických symptomů.3 U pacientů s agresivitou se farmakoterapie považuje za primární léčbu, protože agitovanost a agrese mohou přerůst v násilí, které může vyústit v urgentní hospitalizaci.9
Individuální léčba je klíčovou součástí vhodného výběru farmakologické léčby. Pečlivé posouzení a léčba základního psychiatrického onemocnění a přizpůsobení medikačních režimů jsou nezbytné. Bylo také navrženo hodnocení účinnosti léků a periodické zužování medikace a/nebo období bez léků v klinických studiích.
Akutní farmakologická intervence: Pokud akutní ohrožení zahrnuje agresi nebo násilí, jsou účinné a pro krátkodobou intervenci doporučené krátkodobě působící benzodiazepiny (např. lorazepam; t 1/2 = 10 až 16 hodin a žádné aktivní metabolity) a antipsychotika (tj. konvenční nebo druhé generace ).7,9-11
Dlouhodobé farmakologické přístupy: Ačkoli je zapotřebí více dobře kontrolovaných studií v oblasti výzkumu agrese, o etiologii a farmakoterapii agrese bylo publikováno mnoho údajů z klinických studií, kazuistik, dopisů a přehledových článků.9 K léčbě agrese byly použity látky jako klozapin, beta-blokátory, karbamazepin, kyselina valproová, buspiron, trazodon a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.9
Je důležité poznamenat, že sedace jako dlouhodobé opatření nezlepší úroveň fungování jedince a může nepříznivě ovlivnit dodržování medikace.10 Vzhledem k tomu, že u benzodiazepinů byly hlášeny paradoxní reakce – včetně hyperaktivního a agresivního chování, zejména u psychiatrických pacientů -, je třeba se těmto látkám u seniorů pokud možno vyhnout.11 Také zatímco u pacientů se schizofrenií, kteří vykazují příznaky agitovanosti, se doporučuje pokračovat v užívání lorazepamu, vynechání dávek může vést k abstinenčním příznakům, které mohou vést ke zvýšené agitovanosti, podrážděnosti a vzrušivosti.10 Další léčba zahrnuje látky používané adjuvantně nebo u jedinců bez komorbidních psychiatrických poruch.
Antipsychotika druhé generace: Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie Brodatyho a kol. odhalila, že léčba nízkou dávkou risperidonu (průměrná dávka 0,95 mg/den) vedla k významnému zlepšení agresivity, agitovanosti a psychózy u starších pacientů v domovech pro seniory s demencí.12 Devadesát čtyři % skupiny užívající risperidon a 92 % skupiny užívající placebo hlásilo alespoň jednu nežádoucí příhodu, přičemž somnolence a infekce močových cest byly hlášeny častěji u pacientů užívajících risperidon a agitovanost častěji u pacientů užívajících placebo. Procento pacientů, kteří hlásili extrapyramidové příznaky, se mezi skupinami užívajícími risperidon (23 %) a placebo (16 %) významně nelišilo.12
Dále se nedávná studie Onora a kol. zabývala účinností a snášenlivostí risperidonu při léčbě psychických a behaviorálních poruch spojených s demencí u 135 pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 60 až 85 let.1 Účastníci byli léčeni risperidonem v počáteční dávce 0,5 mg jednou denně před spaním. Po prvních třech dnech léčby byla dávka zvýšena na 1 mg ve dvou dávkách (ráno a večer) a dále na 1,5 mg každé tři dny (střídavě ráno a večer), dokud nedošlo k útlumu psychiatrických příznaků.1 Výsledky ukázaly, že došlo ke statisticky významnému zlepšení po čtyřech a 12 týdnech (P <,0001; výsledky byly lepší po 12 než po čtyřech týdnech). Vědci konstatovali, že intervence nízkou dávkou risperidonu byla u pacientů s demencí dobře snášena a byla jednoznačně spojena se snížením agitovanosti a agresivity, stejně jako podrážděnosti, bludů, poruch spánku, úzkosti a fobií.1
Na druhou stranu Sink a kol. zjistili, že farmakologická léčba není při léčbě neuropsychiatrických příznaků demence nijak zvlášť účinná.3 Z látek, které hodnotili, měly nejlepší důkazy o účinnosti atypická antipsychotika risperidon a olanzapin, i když jejich účinky byly skromné a dále je komplikovalo zvýšené riziko cévní mozkové příhody.3 Navrhli, že by bylo vhodné provést další studie zkoumající použití inhibitorů cholinesterázy u pacientů s vysokou mírou neuropsychiatrických příznaků.3
V návaznosti na systematický přehled studií atypických antipsychotik pro léčbu agrese a psychózy dospěli Ballard a Waite k závěru, že risperidon a olanzapin jsou užitečné při snižování agrese a že risperidon snižuje psychózu; oba jsou však spojeny se závažnými nežádoucími cerebrovaskulárními příhodami a extrapyramidovými příznaky.4 Proto by navzdory jejich mírné účinnosti neměly být risperidon ani olanzapin rutinně používány k léčbě pacientů s demencí, kteří vykazují agresivitu nebo psychózu, pokud neexistuje výrazné riziko nebo závažné potíže.4 Autoři dále uvedli, že ačkoli z uvažovaných studií nebyl k dispozici dostatek údajů, metaanalýza 17 placebem kontrolovaných studií atypických neuroleptik pro léčbu behaviorálních symptomů u jedinců s demencí naznačuje významné zvýšení mortality.4
Z toho vyplývá varování na černém rámečku: Zvýšené riziko úmrtí u starších pacientů s demencí, kteří dostávají antipsychotika druhé generace (atypická); tyto látky nejsou schváleny FDA pro psychózy související s demencí (většina úmrtí v důsledku kardiovaskulárních nebo infekčních příhod). Důležité je mít na paměti zvýšené riziko fatálních arytmií spojené s několika konvenčními antipsychotiky a antipsychotiky druhé generace (např. haloperidol, thioridazin, olanzapin, risperidon, ziprasidon) sekundárně způsobené prodloužením QT intervalu.7
Beta-blokátory: Zvýšená reaktivita chování na norepinefrin v CNS u Alzheimerovy choroby může přispívat k patofyziologii rušivého chování, jako je agresivita, nespolupráce při nezbytné péči, podrážděnost a nátlakové chování.13 Tato teorie je dále podložena důkazy, které naznačují, že beta-blokátory jsou účinné při snižování frekvence a intenzity agresivních výbuchů spojených s nejrůznějšími stavy, jako je demence, hluboká mentální retardace, poškození mozku, posttraumatická stresová porucha a schizofrenie. Beta-blokátory (např. propranolol, metoprolol, pindolol) byly použity k léčbě agresivního, impulzivního, sebepoškozujícího a násilného chování u některých pacientů s mentální retardací a psychiatrickým onemocněním.14,15 Propranolol byl také použit k potlačení výbuchů vzteku u pacientů s poruchou pozornosti a intermitentní explozivní poruchou.16
Ačkoli několik zpráv naznačuje, že střední až vysoké dávky propranololu (80 až 160 mg/den, resp. 200 až 600 mg/den) mohou účinně léčit agresivní chování u pacientů s demencí, mohou se při této dávce objevit významné nežádoucí účinky.17 Aby tyto nežádoucí účinky minimalizovali, léčili Shankle a spol. malou skupinu pacientů s demencí a rušivým, agresivním chováním nízkými dávkami propranololu v monoterapii (10 až 80 mg/den).17 Nízké dávky propranololu účinně snížily agresivitu u 67 % pacientů během dvou týdnů léčby a zůstaly účinné po celou dobu sledování (jeden až 14 měsíců). U těch, kteří na léčbu reagovali, došlo k významnému snížení fyzické a verbální agrese/agitace a k výraznému snížení pacingu/bloudění. Výzkumníci navrhli, že nízké dávky propranololu by měly být dále studovány jako léčba agrese nebo agitovanosti u pacientů s demencí.
Další malá randomizovaná dvojitě zaslepená studie Peskinda a kol. hodnotila účinnost propranololu při zvládání rušivého chování rezistentního na léčbu a celkového stavu chování u obyvatel pečovatelského domu s pravděpodobnou nebo možnou Alzheimerovou chorobou.13 Jedincům (ve věku 85 ± 8 let) s pravděpodobnou nebo možnou Alzheimerovou chorobou a přetrvávajícím rušivým chováním, které narušovalo nezbytnou péči, byl podáván buď propranolol, nebo placebo. Všichni pacienti pokračovali v užívání stabilních dávek dříve předepsaných psychotropních látek, které byly po celou dobu studie udržovány na předstudiových dávkách. Po období titrace dávky propranololu nebo placeba v délce až devíti dnů (podle dávkovacího algoritmu) byli jedinci udržováni na maximální dosažené dávce po dobu šesti týdnů.
Propranolol (průměrná dávka 106 ± 38 mg/den) byl ve zlepšení celkového stavu chování významně účinnější než placebo.13 Mezi pacienty užívajícími propranolol bylo zlepšení v jednotlivých položkách Neuropsychiatrického inventáře významné pouze u „agitovanosti/agrese“ a „úzkosti“ a dosáhlo hraniční statistické významnosti ve prospěch propranololu oproti placebu pouze u „agitovanosti/agrese“; nezdálo se, že by na propranolol reagoval nátlakový kmit a podrážděnost.13 U pacientů, kteří užívali propranolol a kteří byli na konci dvojitě zaslepené fáze studie hodnoceni jako „mírně zlepšení“ nebo „výrazně zlepšení“, se zlepšení celkového stavu chování po šesti měsících otevřené léčby propranololem snížilo.13 Výzkumníci dospěli k závěru, že krátkodobá augmentační léčba propranololem se zdá být mírně účinná a dobře tolerovaná pro celkový stav chování u obyvatel pečovatelských domů s pravděpodobnou nebo možnou Alzheimerovou chorobou komplikovanou rušivým chováním. Výzkumníci naznačili, že propranolol by mohl být užitečný při léčbě agrese a nespolupráce u této populace pacientů, poznamenali však, že jeho užitečnost je omezena vysokou četností relativních kontraindikací léčby beta-adrenergními antagonisty a poklesem počátečního zlepšení chování v průběhu času.13
V jiné studii Herrmann et al. randomizovali pacienty ke sedmitýdenní léčbě noradrenalinovým přípravkem pindololem (maximální dávka 20 mg bid) nebo placebem ve zkříženém designu. Zaznamenali, že změny v norepinefrinové reaktivitě (což se projevilo otupením odpovědi růstového hormonu na výzvu klonidinem) a závažnější agresivita byly spojeny s lepší odpovědí na pindolol.18 Došli k závěru, že individuální charakteristiky pacienta, včetně základních neurotransmiterových změn, mohou být užitečné pro předpověď odpovědi na léčbu.18
Je důležité poznamenat, že beta-blokátory jsou kontraindikovány u pacientů s vadami srdečního vedení, zjevným srdečním selháním, Bradyho arytmií, reaktivním onemocněním dýchacích cest, periferním cévním onemocněním a diabetem léčeným inzulinem.5 Dále může propranolol způsobit únavu, somnolenci nebo depresi.5 Při snížení srdečního výdeje může použití betablokátoru způsobit pokles průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace.5 U pacientů s ischemickou chorobou srdeční je nutné tyto látky vysazovat pomalu.5
Stabilizátory nálady: U pacientů se schizofrenií provázenou přetrvávajícím agresivním chováním lze empiricky zvážit zkoušku přídavného divalproexu sodného, lithia nebo karbamazepinu.10 U pacientů se schizofrenií, kteří vykazují agitovanost, vzrušení, agresivitu nebo násilí, doporučují konsenzuální doporučení odborníků používat stabilizátory nálady jako doplněk antipsychotické léčby.19 Stabilizátory nálady upravují náladu a případně snižují impulzivitu, a proto se stále častěji používají u pacientů se schizofrenií nebo jinými poruchami (např, mentální retardace doprovázená poruchou kontroly impulzů).10 Parametry, které by měly být sledovány během prvních šesti měsíců léčby, zahrnují jaterní funkce a kompletní krevní obraz (CBC), ačkoli sérové koncentrace nekorelují s behaviorální odpovědí.11
Řada studií prokázala přínos divalproexu sodného v léčbě agitovanosti a demence.11 V nedávné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Tariota a kol. byl obyvatelům pečovatelského domu s pravděpodobnou nebo možnou Alzheimerovou chorobou komplikovanou agitovaností podáván divalproex sodný (cílová dávka 750 mg/den) nebo placebo po dobu šesti týdnů. Na rozdíl od výsledků předchozích studií nebylo zjištěno, že by divalproex sodný (cílová dávka 800 mg/den) byl prospěšný pro léčbu agitovanosti u demence.20
Údaje o použití lithia u pacientů se schizofrenií jsou nejednotné.10 Lithium bylo použito jako doplňková léčba agresivního chování a bylo dokonce doporučeno jako antiagregační látka první volby u pacientů bez komorbidních psychiatrických poruch.9 U některých starších dospělých se však může projevit extrémní citlivost na účinky lithia.11 Zatímco počáteční dávky je třeba přizpůsobit funkci ledvin, následné dávky by měly být upraveny na základě sérových koncentrací a odpovědi. Senioři mohou být obvykle udržováni na dolní hranici terapeutického rozmezí (0,6 až 0,8 mEq/l); sérové koncentrace lithia se odebírají 12 hodin po podání.11 Sledované parametry zahrnují funkci ledvin, štítné žlázy a kardiovaskulárního systému, stav tekutin, elektrolyty v séru, krevní obraz s diferenciálem a vyšetření moči a známky toxicity (např, sedace, zmatenost, třes, bolest kloubů, změny zraku, záchvaty, kóma).11 Použití lithia u starších osob je omezeno četnými lékovými interakcemi, úpravou dávkování ledvin, citlivostí na účinky a obtížemi při sledování příznaků toxicity.
Antidepresiva: Impulzivní agrese a násilí mohou souviset s účinky na serotoninové receptory.10,21,22 Kromě toho se porucha serotonergního systému odvozuje od nízkých hladin kyseliny 5-hydroxyindoloctové v mozkomíšním moku nebo od otupené reakce na neuroendokrinní výzvy.23-27 Tyto závěry byly vyvozeny ze studií hodnotících agresivní pacienty s poruchami osobnosti a poruchami užívání návykových látek.10
Data naznačují, že léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) je u pacientů s agresivitou prospěšná; bylo prokázáno, že fluoxetin snižuje výskyt násilných incidentů u pacientů s chronickou schizofrenií; fluvoxamin (ve Spojených státech se přestal používat) přidaný k risperidonu prokázal účinnost při zvládání agresivity u pacientů se schizofrenií; a přídavný citalopram byl účinný při snižování agresivních incidentů u pacientů s násilnou schizofrenií.10
Jedna studie hodnotící účinnost augmentace sertralinem (50 až 200 mg) u ambulantních pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří byli léčeni donepezilem, zjistila mírnou, ale statisticky významnou výhodu sertralinu oproti augmentaci placebem a klinicky i statisticky významnou výhodu u podskupiny pacientů se středně závažnými až závažnými behaviorálními a psychologickými příznaky demence.28
Nejnovější studie hodnotící inhibitory acetylcholinesterázy (např. donepezil, rivastigmin) naznačují, že donepezil snižuje behaviorální příznaky, zejména poruchy nálady a bludy, u pacientů s Alzheimerovou chorobou s relativně závažnou psychopatologií.29 Kromě toho bylo mezi obyvateli pečovatelských domů se středně těžkou až těžkou pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou 26 týdnů léčby rivastigminem spojeno se snížením skóre hodnocení široké škály poruch chování v podskupině pacientů s behaviorálními symptomy na počátku léčby.2
Důležité je poznamenat, že SSRI by měly být používány s opatrností u pacientů s anamnézou mánie (např. bipolární poruchy), protože mohou aktivovat hypománii/mánii nebo vést k rychlému cyklování.10,11
Nefarmakologická intervence: U agresivních pacientů se schizofrenií, kteří nereagují na farmakologickou léčbu, se používá přídatná elektrokonvulzivní terapie (ECT).10 ECT je totiž účinnou léčbou závažných duševních poruch (např. velké deprese, bludné deprese, maligní katatonie, bipolární poruchy, manického deliria, schizofrenie a neuroleptického maligního syndromu) a ukázala se jako účinná u pacientů, kteří jsou považováni za refrakterní na jinou léčbu.30 ECTsnižuje agresivitu, excitaci, sebevražednost, melancholii a katatonii.30 Úspěšná léčba u dětí, dospívajících a starších osob ukázala, že věk není překážkou pro ECT.
Ačkoli to přesahuje rámec tohoto článku, informace o použití, kontraindikacích a výhodách fyzického omezení u agresivních a násilných pacientů, stejně jako informace o pokynech Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations, lze nalézt v Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th edition.
Závěr
Při neuropsychiatrických příznacích, jako je agitovanost a agresivita, by se u pacientů s demencí měly zpočátku zkoušet intervence v oblasti prostředí a chování, ale současná a na důkazech založená doporučení by měla být vodítkem pro použití široké škály farmakologických látek. Doporučuje se léčba základní komorbidní psychiatrické poruchy a na základě celkového klinického scénáře se navrhuje individualizovaná, na míru šitá terapie. Při zvažování dlouhodobé léčby přetrvávajících příznaků se doporučuje pravidelné přehodnocování a přehodnocení léčebného plánu.
1. Onor ML, Saina M, Trevisiol M, et al. Klinické zkušenosti s risperidonem v léčbě behaviorálních a psychologických příznaků demence. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Oct 2; .
2. Cummings JL, Koumaras B, Chen M, Mirski D; Rivastigmine Nursing Home Study Team. Účinky léčby rivastigminem na neuropsychiatrické poruchy a poruchy chování obyvatel pečovatelského domu se středně těžkou až těžkou pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou: 26týdenní multicentrická otevřená studie. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3:137-148.
3. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA. 2005;293:596-608.
4. Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD003476.
5. Kane RL, Ouslander JG, Abrass IB. Základy klinické geriatrie. Vyd. 4. New York: McGraw-Hill, Inc; 1999:402-411.
6. Kim E. Elderly. In: Starší lidé: Silver JM, McAllister TW, Yudofsky SC, eds. Textbook of Traumatic Brain Injury (Učebnice traumatického poranění mozku). American Psychiatric Publishing, Inc; 2005:495-508.
7. Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Osmnácté vydání. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2006:1669-1670, 1718, 1724-1725, 2245, 2482-2483, 2491-2495.
8. Tsiouris JA, Cohen IL, Patti PJ, Korosh WM. Léčba dříve nediagnostikovaných psychiatrických poruch u osob s vývojovým postižením snížila nebo odstranila sebepoškozující chování. J Clin Psychiatry. 2003;64:1081-1090.
9. Pabis DJ, Stanislav SW. Farmakoterapie agresivního chování. Ann Pharmacother. 1996;30:278-287.
10. Citrome L. Současná léčba agitovanosti a agrese. WebMD CME. May 28, 2002. Dostupné na: www.medscape.com/viewarticle/433701. Dostupné 3. října 2006.
11. Semla TP, Beizer JL, Higbee MD. Geriatrická příručka dávkování. 10th ed. (10. vydání). Cleveland, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; 2005.
12. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry. 2003;64:134-143.
13. Peskind ER, Tsuang DW, Bonner LT, et al. Propranolol pro léčbu rušivého chování u obyvatel pečovatelského domu s pravděpodobnou nebo možnou Alzheimerovou chorobou: placebem kontrolovaná studie. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2005;19:23-28.
14. Kastner T, Burlingham K, Friedman DL. Metoprolol u agresivního chování u osob s mentální retardací. Am Fam Physician. 1990;42:1585-1588.
15. Silver JM, Yudofsky SC, Slater JA, et al. Propranololová léčba chronicky hospitalizovaných agresivních pacientů. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999;11:328-335.
16. Mattes JA. Srovnávací účinnost karbamazepinu a propranololu u výbuchů vzteku. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1990;2:159-164.
17. Shankle WR, Nielson KA, Cotman CW. Nízké dávky propranololu snižují agresivitu a agitovanost podobnou té, která je spojena s orbitofrontální dysfunkcí u starších dementních pacientů. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9:233-237.
18. Herrmann N, Lanctot KL, Eryavec G, Khan LR. Noradrenergní aktivita souvisí s odpovědí na pindolol u agresivních pacientů s Alzheimerovou chorobou. J Psychopharmacol. 2004;18:215-220.
19. Léčba schizofrenie 1999. Série konsenzuálních pokynů odborníků. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 11:3-80.
20. Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al. Divalproex sodný u obyvatel pečovatelského domu s možnou nebo pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou komplikovanou agitovaností: randomizovaná, kontrolovaná studie. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:942-949.
21. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, et al. Interrelationships among anxiety, aggression, impulzivity, and mood: a serotonergically linked cluster? Psychiatry Res. 1990;32:191-199.
22. Roy A, Linnoila M. Suicidální chování, impulzivita a serotonin. Acta Psychiatr Scand. 1988;78:529-535.
23. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, et al. Nízká koncentrace 5-hydroxyindoloctové kyseliny v mozkomíšním moku odlišuje impulzivní a neimpulzivní násilné chování. Life Sci. 1983;33:2609-2614.
24. Virkkunen M, Linnoila M. Serotonin u alkoholiků s časným nástupem násilného chování. Ann Med. 1990;22:327-331.
25. Virkkunen M, De Jong J, Bartko J, Linnoila M. Psychobiological concomitants of history of suicide attempts among violent offenders and impulzivní podpalovači. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:604-606.
26. Virkkunen M, Goldman D, Nielsen DA, Linnoila M. Low brain serotonin turnover rate (low CSF 5-HIAA) and impulzivní násilí. J Psychiatry Neurosci. 1995;20:271-275.
27. Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM, et al. Serotonergní studie u pacientů s afektivními poruchami a poruchami osobnosti. Korelace se sebevražedným a impulzivním agresivním chováním. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:587-599.
28. Finkel SI, Mintzer JE, Dysken M, et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie účinnosti a bezpečnosti sertralinu v léčbě behaviorálních projevů Alzheimerovy choroby u ambulantních pacientů léčených donepezilem. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:9-18.
29. Cummings JL, McRae T, Zhang R; Donepezil-Sertraline Study Group. Účinky donepezilu na neuropsychiatrické příznaky u pacientů s demencí a závažnými poruchami chování. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14:605-612.