Církev vznikla a byla založena o Letnicích v Jeruzalémě. Následovníci Ježíše jako Mesiáše (Ha Maschiach) odvozují původ toho, že se stali světu známými jako „křesťané“, od společenství založeného v Antiochii: „Tehdy odešel Barnabáš do Tarsu, aby hledal Saula, a když ho našel, přivedl ho do Antiochie“. Celý rok se scházeli s církví a učili velké množství lidí. Učedníci, jejichž původ začal v rozptýlení v důsledku pronásledování v Jeruzalémě, byli „poprvé nazváni křesťany v Antiochii“. Byli známí pod různými jmény, mimo jiné „následovníci cesty“. Později byli uznáni apoštoly v Jeruzalémě a jedním z jejich předních členů byl Barnabáš, který byl vyslán, aby novou církev zorganizoval (viz Sk 11,19-26) (viz Raná centra křesťanství). Později se z ní stal antiochijský patriarchát jako jeden z pěti hlavních patriarchátů – tedy pentarchie – Pentarchie je model církevní organizace historicky prosazovaný ve východní pravoslavné církvi. Svůj nejplnější výraz našel v zákonech byzantského císaře Justiniána I.
Podle Sk 11,19-26 vznikla křesťanská obec v Antiochii, když křesťané, kteří byli kvůli pronásledování rozptýleni z Jeruzaléma, uprchli do Antiochie. K nim se připojili křesťané z Kypru a Kyrény, kteří se přestěhovali do Antiochie. Právě v Antiochii byli Ježíšovi následovníci poprvé označeni jako křesťané.
Hlavní zajímavost je však spojena s postupem křesťanství mezi nežidovskými věřícími. Tradice tvrdí, že první pohanská církev byla založena v Antiochii, Sk 11,20-21, kde je zaznamenáno, že učedníci Ježíše Krista byli poprvé nazváni křesťany (Sk 11,26). Právě z Antiochie se svatý Pavel vydal na své misijní cesty.
Při rozptýlení původní církve v Jeruzalémě, během nepokojů, které následovaly po odvážném Štěpánově činu, přišli do Antiochie někteří kyperští a kyrenejští Židé, kteří byli vychováni v řeckých komunitách a kteří měli jiný pohled na svět než palestinští Židé. Tam učinili „novinku“ a oslovili nejen Židy, ale i Řeky (historické souvislosti viz Bohorodičky). Můžeme tomu rozumět tak, že (1) použitá slova znamenají úspěšné kázání a přijímání Řeků do křesťanského sboru a (2) že taková inovace probíhala pozvolna a začala v synagoze, kde slovo slyšeli řečtí proselyté.
Antiochie je úzce spojena s ranými dějinami evangelia. Byla velkým ústředním bodem, odkud byli vysíláni misionáři k pohanům (pravděpodobně v návaznosti na Velké poslání). Byla rodištěm slavného křesťanského otce Chrysostoma, který zemřel roku 407 n. l.
Diakon Nikolas ze Sedmi diákonů byl proselyta z Antiochie. Křesťané rozptýlení Štěpánovou mučednickou smrtí kázali v Antiochii modloslužebným Řekům, nikoli „Řekům“ nebo řecky mluvícím Židům, jak uvádí alexandrinský rukopis Sk 11,20-26, odkud se pod Barnabášovou a Pavlovou péčí vytvořila církev. Z Antiochie byla jejich milodary posílána rukama Barnabáše a Saula bratřím v Jeruzalémě trpícím hladomorem.
Pavel zde systematicky zahájil svou službu. V Antiochii rušili církev jeruzalémští judaisté Skutky 15,1. Zde Pavel pokáral Petra za přetvářku (Gal 2,11-12, incident v Antiochii). Z Antiochie se Pavel vydal na svou první misijní cestu Sk 13,1-3 a vrátil se do ní Sk 14,26. Z Antiochie se Pavel vydal na svou první misijní cestu. Po jeruzalémském dekretu, který adresoval obráceným pohanům, začal v Antiochii a tam také skončil svou druhou misijní cestu Sk 15,36.18,22-23. Tam také začala jeho třetí cesta. Ignác tam byl následně čtyřicet let biskupem, až do své mučednické smrti roku 107 n. l.
Sídlem patriarchátu byla dříve Antiochie v dnešním Turecku. V 15. století však bylo v reakci na osmanskou invazi přesunuto do Sýrie.
Některé řecké „starobylé synagogální“ kněžské obřady a hymny se částečně zachovaly až do současnosti, zejména v odlišných církevních obřadech melchitských a řeckých pravoslavných komunit v provincii Hatay v jižním Turecku, Sýrii, Libanonu a severním Izraeli. Členové těchto společenství se stále nazývají Rûm, což v turečtině, perštině a arabštině doslova znamená „východořímský“ nebo byzantský. Termín „Rúm“ se používá přednostně před termínem „Ionani“, který znamená řecký nebo „jónský“
.