Příznivý poměr rizika a přínosu
Každý projekt lékařského výzkumu zahrnující lidské subjekty by měl býtpředcházen pečlivým posouzením předvídatelných rizik a zátěže ve srovnání s předvídatelnými přínosy pro subjekt nebo zuby.
Helsinská deklarace. Zásada 16
Výzkum ve formě kontrolovaných klinických studií zahrnuje složky, které nabízejí perspektivu přímého přínosu pro zdraví (terapeutické složky), a složky, které jsou zařazeny pouze za účelem zodpovězení výzkumné otázky (neterapeutické složky). Výzkumná otázka je obvykle formulována ve formě nulovéhypotézy, která tvrdí, že mezi jednotlivými rameny studie není žádný rozdíl, pokud jde o měřené výsledky. Neterapeutické složky mohou mít podobu invazivních nebo neinvazivních diagnostických a prognostických testovacích postupů, které se běžně neprovádějí v rámci klinické péče; akumulace dalších klinických a biochemických parametrů; provádění výzkumných genetických testů na vzorcích krve nebo tkání jako pomocné výzkumné studie; a větší intenzita nebo délka následného sledování po ukončení terapeutických intervencí.
Stejně jako u jiných forem výzkumu by měl návrh výzkumného protokolu maximalizovat přínosy a minimalizovat rizika pro účastníky výzkumu. Etické komise pro výzkum by se měly zabývat systematickým, nearbitrárním posuzováním rizik a přínosů spojených s klinickým protokolem, pokud je to možné (1). Za tímto účelem se v této části doporučuje systematický, na složkách založený přístup k posuzování rizik a přínosů, který navrhlWeijer (2). Tento přístup jasně rozlišuje mezi výše popsanými složkami výzkumu a zdůrazňuje, že související rizika a přínosy by měly být posuzovány odděleně – rizika spojená s neterapeutickými složkami nelze odůvodňovat na základě potenciálních přínosů odvozených od terapeutických složek. Toto pojetí je dále diskutováno v následujících oddílech.
Intervence nabízející perspektivu přínosů souvisejících se zdravím
Terapeutické složky jsou zaměřeny na účastníka jako pacienta. Rizika spojená s terapeutickými složkami jsou ospravedlněna vyhlídkou na přínosy související se zdravím (kalkul rizik a přínosů). Taková rizika na sebe berou pacientipřijímající terapeutické intervence mimo prostředí studie a tento koncept je obecně dobře chápán lékaři i pacienty. Obecně se uznává, že informovaní pacienti mohou přijmout větší rizika (s ohledem na pravděpodobnost i velikost) výměnou za vyhlídky na přínosy, které považují za hodnotné. V podmínkách studie (za předpokladu přítomnosti klinické rovnováhy, jak je popsáno níže) je situace koncepčně analogická. Pacient-subjekt, který je plně obeznámen s možnými riziky a přínosy spojenými s terapeutickými intervencemi v obou ramenech, pak může učinit osobní úsudek s ohledem na účast ve studii.
Intervence a hodnocení prováděné výhradně za účelem zodpovězení výzkumné otázky
Také terapeutické složky prožívá účastník jako dobrovolník výzkumu. Rizika spojená s neterapeutickýmikomponenty (označovaná také jako „vymezené riziko výzkumu“) jsou ospravedlněna vyhlídkou na získání cenných a relevantních poznatků (kalkul rizika a poznání). Získané poznatky mají sloužit především budoucím pacientům. Výbory pro výzkumnou etiku, složené z členů s nezbytnými vědeckými i nevědeckými odbornými znalostmi pro hodnocení navrhované studie, by měly rozhodnout, že zařazení takových intervencí je vědecky nezbytné ve vztahu k metodologickým a statistickým aspektům návrhu studie a odůvodněné ve vztahu k hodnotě a relevanci poznatků, které mají být získány.
Pokud výzkum zahrnuje zranitelné účastníky, jako jsou děti nebo osoby s omezenou schopností rozhodování, mohou předpisy nebo pokyny stanovit, že rizika spojená s účastí ve výzkumu musí být omezena na minimální riziko (3) nebo na nepatrné zvýšení nad minimální riziko. Příkladem je regulační předpis pro přípustné kategorie výzkumu zahrnujícího děti v USA, jak je kodifikován v podčásti D společných pravidel (4 ) a také formálně přijat F.D.A. Vzhledem k přístupu k analýze rizik založenému na složkách by se tato omezení rizik měla vztahovat na neterapeutické složky výzkumu. Potřeba identifikovat a rozlišovat mezi terapeutickými a neterapeutickými složkami je tedy zřejmá a měla by být jako taková vymezena v žádosti o výzkum.
Stanovení klinickékvality
Přínosy, rizika, zátěž a účinnost nové metodyby měly být testovány ve srovnání s nejlepšími současnými profylaktickými,diagnostickými a terapeutickými metodami.
Deklarace z Helsinek. Zásada 29
Pro dosažení tohoto účelu se provádějí randomizované kontrolované studie, které mohou být také použity k vyhodnocení srovnávací účinnosti v současnosti dostupných a používaných léčebných postupů. Jinak řečeno, randomizovaná studie se provádí za účelem vyřešení nejistoty ohledně účinnosti intervence, zejména pokud je posuzována ve vztahu k jiným dostupným léčebným postupům, pokud existují (5). Na začátku randomizované studie by měla existovat skutečná nejistota ohledně toho, který způsob studie může být lepší, když se vezmou v úvahu přínosy i rizika spojená s intervencemi. Tento pojem byl označen jako princip nejistoty a může se vyskytovat na třech úrovních, jak je popsali Rolleston (6) a Sackett (7). Rozpracování posledně jmenovaného jepřevzato a shrnuto v následující tabulce.
Komunitní nejistota — odráží kolektivní úsudek komunity odborníků v příslušné oblasti,a odvozená ze systematického hodnocení existujících důkazů v lékařské literatuře
Nejistota individuálního lékaře — odrážející se v názoru individuálního lékaře, který musí rozhodnout, zda doporučit účast konkrétnímu pacientovi
Nejistota pacienta — vyjádřená prostřednictvím vztahu pacient-lékař, a představuje hodnoty pacienta odvozené od informovaného zvažování údajných přínosů a rizik dostupných léčebných postupů
Pojmem nejistoty komunity se zabývají zejména etické komise pro výzkum, které musí rozhodnout, zda schválit navrhovanou studii, a tím ji zpřístupnit potenciálním účastníkům. Tato úroveň nejistoty představuje morálnípodporu randomizovaných klinických studií a je stavemklinickérovnováhy, jak ji původně pojímal Freedman (8). Rovnováha znamená, že očekávaná velikost a pravděpodobnost zlepšení vyvažuje velikost a pravděpodobnost vedlejších účinků (vnímaných rizik) srovnávaných léčebných postupů (9). tento koncept je možná méně nejednoznačný než pojem nejistoty. V nedávné době Weijer a jeho kolegové (10) opět zdůraznili význam klinické rovnováhy oproti nejistotě pociťované jednotlivými lékaři jako předpoklad pro výběr studie. Přítomnost klinické shody umožňuje současné dosažení dvou cílů: nabídnout pacientovi-účastníkovi nejlepší možnost (v přítomnosti nejistoty) získat nejlepší léčbu prostřednictvím procesu randomizace a získat cenné a relevantní lékařské poznatky.
Zkoušející navrhující studii by měli výboru poskytnout relevantní základní informace na podporu tvrzení o shodě, včetně odkazu na relevantní systematický přehled (11), kdykoli je to možné. Pokud systematický přehled není pro zkoumaný předmět k dispozici, měl by zkoušející poskytnout výboru podrobnosti o přehledu literatury provedeném na podporu provedení randomizované kontrolované studie. Tyto podrobnosti by měly zahrnovat úplný popis metod a rešeršní strategie použité k získání a syntéze příslušné lékařské literatury. Pokyny v tomto ohledu jsou k dispozici u organizaceCochrane Collaboration (12).
Systematický přehled literatury poslouží také ke shromáždění důkazů na podporu volby kontrolního ramene, zejména pokud se hodnotí nové terapie. Při analýze hlášených studií bylo prokázáno, že došlo k nevhodnému výběru, zejména pokud jsou studie podporovány komerčními sponzory (13). Podobně je třeba pečlivě posoudit použití placebových kontrol, aby se zajistilo, že je přítomna klinická vyrovnanost. Pokud není rovnoměrnost přítomna, musí být použití placebové kontroly výslovně zdůvodněno. Používání placebo kontrol je spornou otázkou (14) a úplná diskuse přesahuje rámec tohoto dokumentu.
Vzhledem ke konkrétní studii lékař může, ale nemusí být neekvipoidní. Vzhledem ke svému fiduciárnímu postavení odvozenému od vztahu lékař-pacient si může být nejistý, zda má svému pacientovi účast nabídnout. I v případě, že není nestranný, měl by svého pacienta informovat o dostupnosti studie, čímž splní povinnost poskytnout informace o alternativách k jakékoli navrhované léčbě. Bylo totiž navrženo, že se jedná o morální požadavek (15). Analogicky by měly být potenciálnímuúčastníkovi poskytnuty všechny potřebné informace o studii, aby se pacient, vyjadřující jeho osobnílékařské cíle a hodnoty, mohl rozhodnout, zda je inquipoise, a tedy ochoten podstoupit randomizaci.
Koncept analýzy rizika na základě komponent a aplikace klinické ekvipoízy na analýzu protokolu klinického výzkumu je shrnut na tomto obrázku od Weijera, který je reprodukován se svolením autora.
Reference dostupné online jsou hypertextově propojeny
1. Národní komise pro ochranu lidských subjektů biomedicínského a behaviorálního výzkumu. Belmontská zpráva. 1979.
2. Weijer C. Etická analýza rizika. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR46. Definice. Minimální riziko.
4. 45 CFR 46. Minimální riziko. Podčást D. (46.404 až 46.407).
5. Djulbegovic, B. Přiznání nejistoty: Základní prostředek k zajištění vědecké a etické validity klinického výzkumu. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Uncertainty about clinical equipoise [Nejistota ohledně klinického vybavení]. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Nejistota ohledně klinické ekvipotence. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle isthe moral underpinning of the randomized controlled trial (Klinická vyrovnanost a nikoliv princip nejistoty je morálním základem randomizované kontrolované studie).BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. Cochrane Collaboration: The Cochrane Collaboration. Příručka recenzenta Cochrane 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. The ethics ofplacebo-controlled trials – A middle ground. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. Jak vyřešit dilema týkající se randomizovaných klinických studií. NEJM 1999; 341:691-693.
.