Alai

Abstrakt

Urtikarie je časté onemocnění, které se vyskytuje u dětí i dospělých. Většina případů nemá žádný specifický alergický spouštěč a etiologie kopřivky zůstává idiopatická a příležitostně spontánní povahy. V některých částech Indie jsou běžné nevhodné rady, jako je vyhýbání se potravinám (mléko, vejce, krevety a brinjal), většinou od neodborníků, které by neměly být rutinně doporučovány. U chronických případů je důležité pátrat po fyzikálních kopřivkách, jako je tlaková kopřivka, která může být přítomna buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými příčinami. Bylo zjištěno, že u významné části pacientů hrají významnou roli autoimunitní příčiny chronické kopřivky. Dlouhodobě působící nesedativní antihistaminika ve vyšších než standardních dávkách jsou bezpečná a účinná. U pacientů s chronickou symptomatickou kopřivkou je nepříznivě ovlivněna kvalita života a někteří z nich mohou vyžadovat multidisciplinární léčbu.

1. Východiska

Urtikarie je časté onemocnění a její chronická forma obvykle nemá žádný alergický spouštěč. Dlouhodobě působící nesedativní antihistaminika ve vyšších než standardních dávkách jsou bezpečná a účinná.

Urtikarie je charakterizována svědivými, červenými, vyvýšenými (wheal) a vzplanutými kožními reakcemi, které trvají obvykle několik hodin (obvykle <24 hodin). Pokud trvá déle než 6 týdnů, je klasifikována jako chronická kopřivka (CU). Chronická spontánní forma kopřivky nepotřebuje žádný podnět a někdy se také označuje jako chronická idiopatická kopřivka (CIU) . V současné době je dobře známo, že CIU se skládá z nesčetné skupiny onemocnění a rozvoj kožních lézí a/nebo angioedému je pozorován u všech různých typů a podtypů . Termíny CIU a CU byly v článku používány zaměnitelně, ačkoli striktně CIU by se týkala pacientů bez prokázané autoimunitní složky kopřivky .

Písek má centrální otok obklopený reflexním erytémem, který je svědivý, zatímco angioedém je spojen s výrazným otokem spodní dermis a podkoží s příležitostným postižením sliznic (rty, jazyk) u některých pacientů. Akutní kopřivka se objevuje častěji u dětí a mladých dospělých, jejichž častými příčinami jsou infekce, potraviny, léky (intravenózní více než perorální formy) a bodnutí hmyzem. Je důležité odebrat podrobnou klinickou anamnézu, aby bylo možné určit, zda se jedná o kopřivku chronickou (nebo akutní či chronickou), protože někdy může být pacient nesprávně označen za lékového alergika, i když je možné, že kopřivka byla přítomna již před nasazením léku . Existují však některé léky, které jsou notoricky známé tím, že způsobují kopřivku v důsledku nespecifické stimulace žírných buněk, jako jsou opiáty, vysoce osmolární radiokontrastní látky a vankomycin. Fyzikální vyšetření (v kombinaci s odebráním anamnézy) je důležité, protože diagnóza kopřivky zůstává klinickou diagnózou, kromě několika podpůrných vyšetření, která by mohla příčinu označit pouze jako autoimunitní.

Tento článek si klade za cíl prodiskutovat stávající guidelines kopřivky v indickém kontextu se snahou demystifikovat některé mýty obklopující tento stav na základě našich společných zkušeností a rozsáhlých publikací v této oblasti. Tento článek je proto použitelný nebo relevantní pro lékaře pracující v Indii nebo v jihovýchodní Asii, kde většinu případů kopřivky řeší nespecialisté a vyšší specializované vzdělávání v oboru alergologie teprve začíná. Cílem tohoto článku není přehled kopřivky, ale diskuse o současné úrovni porozumění pacientům a možnostech léčby (proveditelné i neproveditelné) pro lékaře.

2. Konsenzuální směrnice o kopřivce

Konsenzuální směrnice EAACI/GA²LEN/EDF/WAO pro diagnostiku a léčbu kopřivky byla zveřejněna v roce 2009. Ty vycházely z odborných doporučení třetího mezinárodního konsenzu o kopřivce (Urticaria 2008), společné iniciativy dermatologické sekce EAACI, Evropské sítě pro alergie a astma (GA²LEN), Evropského dermatologického fóra (EDF) a Světové alergologické organizace . Od té doby vydalo pokyny také několik dalších společností, které však v zásadě zachovaly poselství pokynů z roku 2009. Důležitými sděleními pro lékaře a výzkumné pracovníky v této oblasti byly (1) absence spolehlivých hodnotících nástrojů včetně specifických laboratorních markerů a (2) absence účinné dlouhodobé léčby tohoto častého onemocnění. Následná aktualizace pracovní skupiny GA²LEN rovněž identifikovala několik nenaplněných klinických potřeb u pacientů s chronickou spontánní kopřivkou .

Celosvětový výskyt je 0,1-3 % populace, přičemž ženy jsou postiženy dvakrát častěji než muži. Odhaduje se, že přibližně 1 z 5 lidí bude mít jednou za život kopřivku, a to zřejmě ve všech věkových skupinách. Chronickou kopřivkou (CU) trpí až 1 % populace a zdá se, že postihuje všechny věkové skupiny, i když nejvyšší výskyt je mezi 20. a 40. rokem života. Ve většině případů trvá onemocnění 1 až 5 let, ale u osob s těžkou kopřivkou, u osob se současným angioedémem, u osob s fyzikální složkou a u osob s pozitivním autologním sérovým kožním testem může být trvání delší.

Ačkoli až polovina pacientů s CIU má autoprotilátku IgG namířenou proti alfa podjednotce vysokoafinitního IgE receptoru (FcεR1α), která je považována za patofyziologický základ autoimunitní kopřivky, role protilátek proti štítné žláze na přetrvávající aktivaci kožních žírných buněk a bazofilů zůstává neprokázána . Zajímavá je úloha koagulační kaskády (zejména vnější cesty), protože pacienti s těžkým onemocněním mají zvýšenou tvorbu trombinu; vyšší hladiny fragmentů F(1+2), D-dimerů a aktivovaného faktoru VII v plazmě a zároveň zvýšenou reaktivitu tkáňového faktoru v kůži. Takeda a jeho kolegové prokázali, že hladiny fibrinogenu, D-dimeru, fibrinu a degradačních produktů fibrinogenu byly u pacientů s CU s hyperkoagulačním stavem významně zvýšeny při analýze křivky APTT . Není proto překvapivé, že reaktanty akutní fáze, jako je C-reaktivní protein (CRP) a hladiny prokalcitoninu, jsou u pacientů s těžkou CU ve srovnání se zdravými kontrolami nebo pacienty s mírnou CU zvýšené, včetně několika dalších cytokinů a rozpustného sérového faktoru, který vede k uvolňování histaminu z bazofilů . Ačkoli histamin hraje u onemocnění, jako je CU a ekzém, významnou roli, zdá se, že prostaglandiny, leukotrieny (LT) a cytokiny, jako je IL-31, zánětlivý proces prodlužují.

3. Mýty o kopřivce a realita

Mýtus 1. Pacienti s kopřivkou mají více alergií.

Realita. Většina pacientů s kopřivkou nemá alergie a u pacientů, kteří mají pozitivní specifické IgE na alergeny, obvykle nedochází k objektivnímu zlepšení při vyhýbání se těmto alergenům . Je všeobecně známo, že velmi vysoká hladina celkového IgE (která je obvykle charakteristická pro atopii, ale vyskytuje se i u některých pacientů s kopřivkou) vede k nízké hladině „falešně pozitivních“ výsledků specifického IgE. Kliničtí lékaři to musí vzít v úvahu před interpretací výsledků a doporučit pacientům, aby se vyhnuli více „spouštěčům“ kopřivky. Proto není užitečné provádět stanovení hladiny IgE u pacientů pouze s CU, protože to nemá vliv na plán léčby.

Mýtus 2. Pacienti s kopřivkou by měli dostat rozsáhlý seznam potravin, kterým se musí vyhýbat.

Skutečnost. Naše společné zkušenosti ukazují, že pacienti jsou často žádáni neodborníky, aby se vyhýbali vejcím, mléku, brukvi, špenátu, krevetám a rybám, protože to jsou „spouštěče“ kopřivky. Přísné vyhýbání se má na četnost kopřivkových erupcí malý nebo žádný vliv. Existují však potraviny, které mají nebo mohou uvolňovat více histaminu, a klinické rady často zahrnují poučení pacientů, aby se během akutních kopřivkových erupcí vyhýbali konzumaci většiny potravin s vysokým obsahem histaminu, dokud se „epizoda“ neuklidní. Kožní prick testy na tyto potraviny u pacientů s chronickou kopřivkou neprokazují žádnou wheal nebo flare reakci, což naznačuje nepřítomnost specifického IgE nebo předpokládaného „spouštěcího“ faktoru (faktorů).

Malá skupina dětských pacientů s CU podstoupila v jednom centru kožní testy na potraviny, kterým se na základě výsledků ELISA alergie vyhýbali (další podrobnosti u Dr. Sujoy Khana, Apollo GleneaglesHospital, Kalkata). Žádné z 30 dětí s CU (průměrný věk (±SD) byl 10,9 (±4,2) let, 13 chlapců a 17 dívek) neprokázalo reaktivitu kožních testů na mléko, vaječný bílek, vaječný žloutek, krevety, brinjal a špenát, což byly potraviny uvedené na seznamu vyloučených potravin. Všichni pacienti byli schopni obnovit normální stravu na vysokých dávkách antihistaminik, které zvládaly kopřivku.

U vybraných pacientů s podpůrnou anamnézou by přítomnost IgE na specifické potraviny nebo citlivost (ne-IgE zprostředkované reakce) na určitá barviva nebo barviva v potravinách (pseudoalergie) mohla mít význam pro jejich chronické příznaky kopřivky, ale ke zjištění téhož je třeba pečlivé eliminace a opětovné zavedení .

Mýtus 3. Pacienti s kopřivkou by měli podstoupit vyšetření k vyloučení specifických alergií.

Skutečnost. Zatímco u některých pacientů lze zjistit současnou přítomnost alergie na roztoče domácího prachu (D. pteronyssinus, D. farinae a Blomia sp.) nebo citlivost na jiné aeroalergeny , tyto testy by měly být vyhrazeny pro pacienty, kteří si stěžují na příznaky alergické rýmy, které se vyskytují bez kopřivky.

Vzhledem k tomuto názoru, že alergologické testy jsou povinné, byla provedena další observační studie v jednom centru na 43 po sobě jdoucích pacientech s chronickou kopřivkou (dermografismus, autoimunitní tyreoiditida vyloučeny) s kožními prick testy na aeroalergeny (další podrobnosti u Dr. Sujoy Khan, Apollo Gleneagles Hospital, Kalkata). Kožní prick testy (SPT) byly provedeny po 7denním období bez podávání antihistaminik na roztoče domácího prachu (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae a Blomia tropicalis), šváby, pyly, plísně a zvířecí srst u všech pacientů. Pozitivní kontrolou byl histamin (10 mg/ml) a pozitivní SPT byl definován jako >3 mm než negativní kontrola (fyziologický roztok).

Neparametrické statistické údaje byly vypočteny pomocí softwaru GraphPad Prism verze 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Fisherův přesný test byl použit ke zjištění vztahu mezi CIU, stavem reaktivity roztočů a s/bez respiračních symptomů (alergická rýma, astma).

Průměrný věk (±SD) byl 33,28 (±14,97) let, který zahrnoval 23 mužů a 20 žen. Rozsah trvání příznaků CIU byl 6 měsíců až 13 let. SPT prokázalo okamžitou reaktivitu na roztoče u 24 pacientů (55,8 %), šváby u 6 (14 %), pyly u 8 (18,5 %), plísně u 5 (11,6 %) a lupiny u 0 (0 %). Pět pacientů bylo polysenzibilizováno (roztoči, švábi, pyly nebo plísně). Průměrný věk (±SD) pacientů s CIU a alergií na roztoče byl 31,1 (±14,7) let ve srovnání s 36,1 (±15,2) lety u pacientů s CIU bez alergie na roztoče (nesignifikantní, 2-tailed -test 0,2849). Mezi pacienty s CIU pozitivními na roztoče mírně převažovaly ženy (13 žen, 11 mužů), což nebylo statisticky významné (). Nicméně 16 pacientů s CIU s respiračními příznaky mělo reaktivitu na roztoče ve srovnání se 3 pacienty s CIU s respiračními příznaky, ale bez reaktivity na roztoče (vysoce významné, ).

Z této studie vyplývá, že reaktivita na roztoče v domácím prachu u CIU souvisí s respirační alergií. Vyhýbání se těmto alergenům bude mít proto malý vliv na kopřivku, s výjimkou několika případů, kdy existuje silná konzistentní anamnéza kontaktní kopřivky při expozici prachu, ale léčba antihistaminiky a nosními spreji bude mít vliv na rýmu a povzbudí pacienta, aby pokračoval v užívání antihistaminik, která budou kopřivku kontrolovat. Rutinní kožní prick testy nebo specifické IgE alergické testy, pokud při odebrání anamnézy nebyl zjištěn žádný spouštěč, nelze doporučit. Opět platí, že u některých vysoce atopických jedinců mohou alergeny, jako jsou travní pyly, plísně, zvířecí srst, roztoči domácího prachu a latex, zhoršit chronickou kopřivku, ale obvykle to není primární příčina kopřivky.

Mýtus 4. Pacienti by neměli dostávat vysoké dávky antihistaminik a rozhodně ne v těhotenství.

Skutečnost. Téměř všichni lékaři zabývající se pacienty s CIU uznávají, že standardní nebo doporučené dávky antihistaminik jsou při léčbě tohoto stavu neúčinné. Konsenzuální směrnice to však berou vážně a výslovně komentují, že vyšší dávky, dokonce až čtyřnásobně vyšší, jsou bezpečné a byly ověřeny ve studiích . To platí pro všechny třídy antihistaminik, jako je desloratidin, levocetirizin, fexofenadin, a dokonce i blokátor aktivačního faktoru krevních destiček rupatadin. Antihistaminikům první generace by se měli přednostně vyhýbat kojenci a děti i dospělí, zejména ti, kteří pracují s těžkými stroji nebo se věnují kvalifikovaným činnostem, jako je řízení motorových vozidel. Nejméně dvě dlouhodobé studie na zdravých dobrovolnících ukázaly, že fexofenadin v dávce 240 mg jednou denně po dobu jednoho roku je bezpečný, dobře snášený a nevede při těchto supraterapeutických dávkách k sedaci . Cetirizin a levocetirizin mají v terapeutických a supraterapeutických dávkách sedativní účinky, a proto je nejlepší ověřit u pacienta, zda mu sedace v minulosti nečinila potíže.

Souhlasná doporučení EAACI/GA²LEN/EDF/WAO zmiňují, že loratidin a případně desloratidin jsou v těhotenství bezpečné, ale supraterapeutické dávky je třeba pečlivě zvážit. Literatura k přípravku fexofenadin HCl (Sanofi, Aventis Pharma Ltd., CDS verze 5 z listopadu 2006) neuvádí těhotenství jako kontraindikaci jeho použití, kromě toho, že se má používat, pokud přínos převažuje nad možnými riziky. Bylo prokázáno, že cetirizin, loratidin a hydroxyzin jsou v těhotenství bezpečné, bez rozdílu ve spontánních nebo terapeutických potratech, porodní hmotnosti, způsobu porodu, gestačním věku a počtu živě narozených dětí, neonatálních potíží a závažných vrozených vad plodu .

4. Kvalita života

V současné době je dobře známo, že pacienti s CU mají špatnou kvalitu života (QoL) (viz tabulka 1, ). Ačkoli se tím některé studie výslovně nezabývaly, faktor „nejistoty“ vzhledu kožních lézí, zejména při společenských setkáních nebo na pracovišti, hraje důležitou roli při ovlivňování QoL. Několik dalších problémů souvisejících se špatnou QoL by zahrnovalo náklady na léčbu, únavu spojenou s užíváním antihistaminik a neschopnost vysvětlit kožní léze, které mohou přispívat k sociální izolaci včetně frustrace při řešení chronického stavu.

K hodnocení zhoršené kvality života u pacientů postižených chronickým onemocněním je k dispozici několik nástrojů. Studie QoL u pacientů s psoriázou umožnily poskytovatelům zdravotní péče pochopit, že existuje několik oblastí, kterým je třeba věnovat pozornost kromě pouhé kontroly onemocnění pomocí četných léků. Staubach a jeho kolegové v interdisciplinární studii založené na rozhovoru/dotazníku na 100 pacientech s CU zjistili, že výrazně nízká kvalita života (fungování a emoce) a psychiatrická komorbidita (deprese, úzkost, somatoformní poruchy) ji zhoršují i u pacientů bez formální psychiatrické diagnózy . V jiné studii téže skupiny a 100 pacientů s CU, kteří byli formálně vyšetřeni na psychiatrická onemocnění, měla téměř polovina (48 %) pacientů jednu nebo více psychosomatických poruch, z nichž převažovaly úzkostné poruchy následované depresivními a somatoformními poruchami . Jak autoři správně usoudili, u pacientů s CSU se často vyskytují úzkostné, depresivní a somatoformní poruchy, které se časem neoddělitelně spojují se zvýšeným emočním strádáním.

Studie na pacientech léčených fexofenadinem (180 mg) prokázaly významně větší zlepšení průměrného celkového skóre dermatologického indexu kvality života (DLQI) než u pacientů léčených placebem. Ta byla pozorována nejen v oblastech, jako jsou symptomy a pocity, aktivity denního života včetně menšího zhoršení při práci, trávení volného času a osobní vztahy, ale také větší zlepšení v Urticaria Activity Score (wheals a pruritis) ve srovnání s placebem.

Zajímavé je, že zatímco toto onemocnění samo o sobě způsobuje úzkost, chronická kopřivka je také považována za stresově citlivé onemocnění, u kterého mohou psychické stresory vyvolat nebo zvýšit svědění. Navrhuje se, aby účinné postupy léčby zohledňovaly psychologické faktory u některých pacientů a aby byl léčebný režim přizpůsoben individuálním potřebám a okolnostem pacienta .

5. Možnosti léčby

V konsenzuálních pokynech byla léčba kopřivky rozdělena na (1) opatření k vyhýbání se a (2) nespecifickou a specifickou farmakoterapii. Přístup vyhýbání se nastiňuje eliminaci nebo léčbu vyvolávajícího podnětu nebo příčiny (např. kopřivka/angioedém vyvolaný nesteroidními protizánětlivými léky, fyzikální příčiny, léčba infekčního spouštěče atd), která není možná ve všech případech (tj. u CIU) . V souladu s tímto „infekčním spouštěčem“ nabývá na významu přístup, kdy se uvažuje o gastritidě a kopřivce vyvolané Helicobacter pylori, přičemž lze pozorovat několik zpráv o dlouhodobém ústupu kopřivky u pacientů po eradikační léčbě .

Druhým přístupem je snížení nebo inhibice uvolňování mediátorů žírných buněk a nejčastěji používanými léky (nespecifický přístup), které inhibují uvolňování žírných buněk, jsou kortikosteroidy. Nepřetržité nebo dlouhodobé užívání kortikosteroidů k léčbě kopřivky se nedoporučuje, protože rizika a dlouhodobé nežádoucí účinky převažují nad přínosy. Specifické léčebné přístupy zahrnují použití nesedativních dlouhodobě působících antihistaminik (anti-H1), jako jsou cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin a fexofenadin, které poskytují jak protialergické, tak protizánětlivé účinky, jako je inhibice uvolňování cytokinů z bazofilů a žírných buněk a také snížení chemotaktické aktivity eozinofilů. Doxepin, tricyklické antidepresivum, je jedinou látkou, která blokuje H1- i H2-receptory, a může být užitečný u vybraných pacientů, u nichž se v důsledku kopřivky vyskytují významné psychosomatické příznaky deprese a úzkosti.

Tabulka 2 uvádí seznam (neúplný) antihistaminik dostupných v Indii, včetně kombinovaných přípravků, které nemusí být vhodné u všech pacientů, i když se mohou ukázat jako nákladově efektivní.

Montelukast je perorálně aktivní antagonista leukotrienových receptorů (LTRA) registrovaný k udržovací léčbě astmatu a ke zmírnění příznaků sezónních alergií. Montelukast se váže na leukotrien D4 (LTD4) a blokuje jeho působení na cysteinyl-leukotrienovém receptoru CysLT1 v plicích, téměř bez interakce s jinými protialergickými léky. Tím se snižují bronchokonstrikční a zánětlivé účinky LTD4 v dýchacích cestách. Další LT, jako jsou LTC4, LTD4 a LTE4, mají důležitou roli v patofyziologických mechanismech alergického zánětu po vazbě na aktivační receptory, cystenyl-LT1 (CysLT1) receptor a Cys-LT2 receptor. Proto byly LTRA, jako je montelukast 10 mg jednou denně nebo zafirleukast 20 mg dvakrát denně, použity buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s antagonisty H1-receptorů a/nebo H2-receptorů k léčbě různých forem CU, včetně chladové kopřivky, kopřivky související s potravinovými aditivy, chronické autoimunitní kopřivky, kopřivky závislé na steroidech a opožděné tlakové kopřivky a CIU a dermografismu s různými výsledky . Naše zpráva o montelukastu jako přídatné léčbě k anti-H1 a anti-H2 blokátorům ukázala, že byl účinný při kontrole kopřivky přibližně u 50 % pacientů (studie založená ve Velké Británii). Nebyli jsme však schopni vymezit žádné specifické klinické znaky (jako je věk, pohlaví, trvání nebo závažnost kopřivky) nebo laboratorní znaky (jako je autoimunita štítné žlázy, pozitivita antinukleárních protilátek nebo potenciál uvolňování histaminu bazofily), které by mohly předpovědět odpověď na montelukast .

Další možnosti léčby, které mají významnou aktivitu na uvolňování mediátorů na bazofilech, zahrnují kalcineurinový inhibitor cyklosporin A , a příležitostně ultrafialovou terapii . Pokud jde o imunosupresivní léčbu cyklosporinem, nedávná studie naznačuje, že anamnéza kopřivky, kratší trvání kopřivky (průměr 55,2 týdne oproti 259,6 týdne, ) a CU index >10 () předpovídají příznivou odpověď na cyklosporin .

Nejspecifičtější a nejslibnější léčbou do budoucna se zdá být anti-IgE terapie, omalizumab (Xolair, Novartis) . Typická dávka 150 mg každý 2./4. týden nebo 300 mg/měsíc po 4-6 dávkách může mít trvalou účinnost až 15 měsíců s významným zlepšením QoL . Významnou nevýhodou jsou vysoké náklady spojené s léčbou (1-2 subkutánní injekce/měsíc za 10 000 USD/rok) a její zatím neznámé vedlejší účinky s ohledem na zátěž parazitárními infekčními chorobami při jejím použití v Indii nebo Asii .

6. Závěry

1. Chronická kopřivka je v Indii poměrně častým onemocněním a většina případů nemá žádný specifický alergický spouštěč a zůstává idiopatická.2. Bylo zjištěno, že autoimunitní příčiny jsou spojeny až s 30-40 % případů.3. U chronických případů je důležité pátrat po fyzikálních kopřivkách, jako je tlaková kopřivka. 4.Vyhýbání se potravinám bez příslušného vyšetření na potravinovou alergii by nemělo být rutinně doporučováno. 5.Dlouhodobě působící nesedativní antihistaminika v případě potřeby i ve vyšších než standardních dávkách jsou bezpečná a účinná. 6.Kvalita života je u mnoha pacientů s chronickou kopřivkou nepříznivě ovlivněna. 7.Psychologické stresory mohou u tohoto onemocnění hrát důležitou roli a vyžadují zvláštní pozornost.

Střet zájmů

Sujoy Khan, Anirban Maitra, Pravin Hissaria, Sitesh Roy, Mahesh PA, Nalin Nag prohlásili, že nemají žádný relevantní střet zájmů. Harpal Singh je lékařským poradcem a manažerem klinického marketingu společnosti Phadia India/IDD Thermo Fisher Scientific, která je průkopníkem technologie ImmunoCAP pro diagnostiku alergií in vitro.

Poděkování

Všichni autoři tohoto článku jsou součástí GGAPI (Group for Guidelines for Allergy Practice in India) a jsme vděčni ostatním konzultantům GGAPI za pomoc při zpracování článku. GGAPI je v závěrečné fázi registrace podle indického zákona o registraci spolků, XXI z roku 1860.