Introduction:
Alzheimerova choroba (AD) je nejčastější formou demence a postihuje především starší dospělé osoby. V současné době trpí touto chorobou v USA více než 5,8 milionu lidí1 a očekává se, že počet případů bude exponenciálně narůstat, pokud se nepodaří najít lék nebo preventivní léčbu.
AD je obecně charakterizována ztrátou paměti, poklesem kognitivních schopností a změnami chování. Ačkoli se příznaky u jednotlivých pacientů liší, nejranější příznaky AD se často projevují jako potíže s plněním každodenních úkolů nebo ztrácení se na známých místech. U pacientů s časným stadiem AD se také může objevit nedostatek soudnosti, který způsobuje, že se chovají nezvyklým způsobem. Rozpoznat počáteční stadium AD může být obtížné, protože změny paměti a poznávacích schopností jsou také součástí normálního procesu stárnutí. Nicméně kognitivní poruchy spojené s AD jsou závažnější než důsledky normálního stárnutí. Například člověk s normální ztrátou paměti související s věkem může mít potíže s rozpoznáním známého, zatímco člověk s časnou formou AD nemusí poznat ani členy své vlastní rodiny.
Genetika Alzheimerovy choroby
Převážná většina (95-99 %) případů AD nemá žádnou identifikovatelnou genetickou příčinu a označuje se jako „sporadická“ nebo pozdní forma AD. Zbývající případy jsou způsobeny dědičnými mutacemi a jsou klasifikovány jako familiární AD (fAD). Sporadická a fAD se liší z hlediska začátku onemocnění, přičemž většina sporadických případů se objevuje po 65. roce věku a fAD se objevuje před 65. rokem a již ve 30 letech. Proto lze fAD označit také jako AD s časným nástupem (EOAD).
Existují dvě kategorie genů, které ovlivňují pravděpodobnost vzniku AD: geny rizikových faktorů a deterministické geny.
Geny rizikových faktorů
Gen rizikového faktoru je varianta určitého genu, která zvyšuje pravděpodobnost, že nositel onemocní AD. Samotná přítomnost genu rizikového faktoru však neznamená, že osoba onemocní touto chorobou. Jako každý genetický znak jsou i geny rizikových faktorů dědičné a jedinec, jehož rodič má sporadickou AD, může mít zvýšené riziko vzniku onemocnění, ale není to zaručeno.
Nejvíce studovaným genem rizikových faktorů AD je APOE. Jsou známy tři varianty genu APOE: APOEe2, APOEe3 a APOEe4. APOEe3 je nejběžnější varianta bez známého vlivu na riziko Alzheimerovy choroby, zatímco APOEe2 je ochranná varianta, která snižuje pravděpodobnost, že jedinec onemocní Alzheimerovou chorobou.
Varianta APOEe4 naopak riziko Alzheimerovy choroby dramaticky zvyšuje. Pacient, který zdědí jednu kopii varianty APOEe4 od některého z rodičů, má 20-30% šanci, že se u něj někdy v životě rozvine AD, zatímco u člověka, který není nositelem varianty APOEe4, je to jen 7-10%2. U pacientů, kteří zdědili dvě kopie APOEe4, se toto číslo zvyšuje na 50-60 %. Kromě genu APOE je neustále objevováno mnoho dalších rizikových faktorů.
Deterministické geny
Na rozdíl od genů rizikových faktorů, které pouze zvyšují pravděpodobnost onemocnění AD, deterministické geny přímo způsobují fAD. Jinými slovy, pouhé zdědění deterministického genu po kterémkoli z rodičů zaručuje, že se u jedince vyvine fAD. Ačkoli jsou tyto mutace velmi vzácné, u někoho, kdo má rodiče s fAD, je 50procentní pravděpodobnost, že sám onemocní.
Existují tři geny, jejichž mutované varianty způsobují fAD: APP, PSEN1 a PSEN2. Ačkoli přesný mechanismus, jakým mutace těchto genů způsobují fAD, není jasný, všechny známé varianty způsobující onemocnění ovlivňují malý peptid známý jako amyloid beta (Ab). Ab je normálně produkován v mozku po celý život člověka, avšak mutace APP nebo PSEN1/2 způsobují buď nadprodukci Ab, nebo jeho větší „lepivost“, což vede k tvorbě toxických agregátů Ab. Tato zjištění naznačují, že Ab hraje ústřední roli ve vývoji AD. Terapeutika zaměřená na Ab byla dosud v klinických studiích bohužel neúspěšná. Tyto neúspěchy motivovaly vědce ke zkoumání alternativních terapeutických přístupů zaměřených na omezení neúprosné progrese AD.
Genová terapie Alzheimerovy choroby – nová naděje?
Schopnost měnit vlastní geny je již dlouho svatým grálem lékařského výzkumu a nedávné průlomové objevy tuto myšlenku přiblížily realitě. Genové terapie zaměřené na mozek se obvykle soustřeďují na dva přístupy:
- vložení nové genové sekvence do mozkových buněk nebo
- oprava již přítomné chybné genové sekvence.
V případě prvního z nich je strategie jednoduchá. Syntetizuje se sekvence DNA pro určitý gen a poté se „zabalí“ do laboratorně vyrobených virů, které se pak použijí k léčbě mozku. Jakmile se „terapeutické viry“ dostanou do mozku, doručí sekvenci genu DNA do cílových buněk, které pak tuto sekvenci použijí k produkci určeného terapeutického proteinu. Tento přístup se v současné době používá v klinických studiích k zavedení ochranné varianty sekvence DNA APOEe2 pacientům, kteří mají dvě kopie APOEe4.
Druhý přístup zahrnuje použití molekulárních nástrojů ke změně malé části DNA člověka, obvykle k opravě nebo odstranění mutace způsobující onemocnění. Tento přístup „editace genů“ se obvykle provádí pomocí CRISPR/Cas9. Ačkoli se vyvíjí mnoho variant CRISPR/Cas9, „klasická“ editace CRISPR zahrnuje syntetickou, laboratorně navrženou sekvenci RNA, která se zaměřuje na konkrétní gen. Tato cílová RNA je potřebná k navedení enzymu známého jako Cas9 na správnou část genomu. Cas9 si lze představit jako „molekulární nůžky“, které fyzicky přestřihnou DNA v oblasti určené laboratorně vytvořenou sekvencí RNA. Konečným výsledkem tohoto procesu je odstranění chybné mutace způsobující onemocnění. Ačkoli se tato myšlenka může zdát přitažená za vlasy, editace pomocí CRISPR/Cas9 se již vyhodnocuje v klinických studiích u různých poruch.
Shrnutí
Familiární AD je dědičné onemocnění, při kterém se u nositelů mutantních variant genů APP, PSEN1 nebo PSEN2 vyvine AD během života, obvykle před 65. rokem věku. Děti, které mají rodiče s fAD, mají 50% pravděpodobnost, že od postiženého rodiče získají gen způsobující fAD a onemocní touto chorobou.
Naproti tomu varianty rizikových genů, jako je APOEe4, zvyšují pravděpodobnost onemocnění AD, ale nezaručují, že jedinec bude postižen. Jak fAD, tak sporadická AD jsou kandidáty na intervence založené na genové terapii a budoucí objevy mohou pozitivně změnit vyhlídky jedinců s geny způsobujícími rizikové faktory a fAD.
Zdroje:
- Soubor nástrojů pro Alzheimerovu chorobu (užitečné informace k pochopení a zvládání Alzheimerovy choroby)
- Odborné informace o Alzheimerově chorobě (články)
- Alzheimerova choroba. Disease Research Review (Newsletter)
- Snížení rizika Alzheimerovy choroby (článek)
- Genetické testování Alzheimerovy choroby (článek)
Mohlo by vás také zajímat:
- Nejlépe hodnocené odborné články
- Medicínské stavy, které mohou napodobovat demenci
- Je to něco, co beru? Léky, které mohou napodobovat demenci
- Co způsobuje demenci
?