11.15.1 Úvod
Endokrinní pankreas reguluje hladinu glukózy v krvi vylučováním polypeptidových hormonů inzulínu a glukagonu. Tyto hormony mají protichůdné účinky, přičemž inzulin podporuje příjem a využití glukózy tkáněmi a glukagon usnadňuje glykogenolýzu a glukoneogenezi. Abnormální regulace hladiny glukózy v krvi vedoucí k hyperglykémii je charakteristická pro diabetes, mnohostranné onemocnění charakterizované nedostatky ve funkci endokrinního pankreatu, zejména buněk vylučujících inzulin. Onemocnění má obvykle jednu ze dvou forem, diabetes mellitus závislý na inzulínu (IDDM neboli 1. typ) a diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM neboli 2. typ). Typ 1 je obvykle důsledkem autoimunitní destrukce buněk vylučujících inzulin a/nebo se často objevuje v mladém věku. Typ 2 zahrnuje nedostatečnou funkci buněk vylučujících inzulin a/nebo abnormální působení inzulinu a příznaky se objevují v pozdějším věku (Bennett 1994). Neadekvátní funkce endokrinního pankreatu vedoucí k hyperglykémii může být život ohrožující, pokud je porucha závažná a akutní. Častějším klinickým jevem je nedostatečně kontrolovaný diabetes, kdy je hyperglykémie méně závažná, ale chronická a vede k postupnému zhoršování funkce různých tkání. Výskyt morbidity a mortality způsobené funkčními poruchami endokrinního pankreatu je velký, zejména ve vyspělých zemích, což řadí diabetes mezi nejnákladnější chronická onemocnění.
Etiologie diabetu 1. i 2. typu má výraznou genetickou složku, ale odpovědný gen (geny) dosud nebyl plně identifikován. Na onemocnění se podílí také složka prostředí, což lze vypozorovat ze studií monozygotních (jednovaječných) a dizygotních (neidentických) dvojčat. Míra shody u diabetu v souborech jednovaječných dvojčat je nižší než 50 %, což ukazuje na silnou environmentální složku v etiologii onemocnění (Leslie 1993; Warran et al. 1993). Genetickou dispozici k diabetu lze považovat za permisivní, vyžadující spouštěcí složku prostředí. V této druhé roli může být strava, virové onemocnění a exogenní chemické látky, ale zřídkakdy je identifikována iniciační složka (Wilson a Ledoux 1989). Tato situace není nepodobná situaci, která řídí výskyt rakoviny nebo kardiovaskulárních onemocnění.
Je známo, že exogenní chemické látky mohou selektivně poškozovat buňky slinivky břišní vylučující inzulín u laboratorních zvířat i u lidí a na toto téma bylo publikováno několik přehledů (Assan a Larger 1993; Chang a Diani 1985; Fischer a Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). Dvě z chemických látek, o nichž je známo, že selektivně ničí buňky produkující inzulin, aloxan a streptozotocin (STZ), byly široce používány k vytvoření zvířecích modelů pro studium diabetického stavu a jeho léčby. Naše poznatky o poškození endokrinního pankreatu vyvolaném chemickými látkami umožňují důvodně předpokládat, že vystavení specifickým chemickým látkám v životním prostředí, včetně některých léků, hraje roli při vyvolání některých případů diabetu. Rozsah a povaha účasti chemických látek na tomto onemocnění však nejsou zcela známy. Tato kapitola se zaměří na popis toxikologie chemických látek, o nichž je známo, že selektivně poškozují buňky endokrinního pankreatu vylučující inzulin. Je známo, že buňky, které produkují a vylučují inzulin v endokrinním pankreatu, jsou ve srovnání s ostatními buňkami slinivky břišní vylučujícími hormony obzvláště citlivé na chemické útoky (Malaisse 1986). O chemických látkách, které poškozují buňky vylučující glukagon nebo somatostatin přítomné v endokrinním pankreatu, je k dispozici poměrně málo informací a není zcela jasné, proč jsou tyto buňky odolnější ve srovnání s β-buňkami vylučujícími inzulin.
Bude předložen přehled fyziologických a biochemických aspektů fungování endokrinního pankreatu, zejména buněk produkujících inzulin, aby se usnadnilo pochopení potenciálních míst v buňkách vylučujících hormony pro toxikologické napadení chemickými látkami. Poté bude následovat podrobnější vysvětlení informací o mechanismu toxicity vybrané skupiny diabetogenních chemických látek. Předložené informace představují jádro poznatků o toxikologii chemických látek, o nichž je známo, že selektivně poškozují buňky vylučující inzulin. Byla vyvinuta snaha o poskytnutí novějších informací a volné použití odkazů na předchozí přehledy na toto téma odkazuje čtenáře na podrobnosti starších publikovaných údajů.