Alai

Retinální kapilární hemangioblastomy (RCH) (známé také jako retinální angiomy) mohou být příznakem von Hippel-Lindauovy choroby (VHL), i když mohou být pozorovány také jako izolovaná jednotka bez systémového postižení. RCH je nejčastějším a nejčasnějším projevem onemocnění VHL, a proto se na péči o tyto pacienty často podílí oftalmolog. Tento článek se dotkne důležitých pojmů týkajících se retinálního kapilárního hemangioblastomu, který je kardinálním znakem syndromu VHL. Další informace o ostatních systémových projevech syndromu VHL naleznete v části článku věnované zdrojům.

Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN)

• MKN-9-CM 759.6
• MKN-10-CM Q85.8

Von-Hippel-Lindauova choroba

Von Hippel-Lindauova choroba je dědičný multisystémový syndrom, který je spojen se zárodečnou mutací nádorového supresorového genu VHL na krátkém raménku chromozomu č. 3. Incidence tohoto onemocnění je přibližně 1 na 36 000 živě narozených dětí a dědí se autozomálně dominantně s vysokou penetrancí. Toto onemocnění je charakterizováno růstem různých benigních nebo maligních nádorů sítnice a mozku spolu s cystami několika viscerálních orgánů, jako jsou ledviny, slinivka břišní a nadledviny a reprodukční orgány. Léčba těchto pacientů proto vyžaduje multidisciplinární přístup.

Historie

Název onemocnění VHL je odvozen od dvou prestižních evropských lékařů, Eugena von Hippela a Arvida Lindaua; k rozpoznání syndromu však přispěli i další

Eugene Von Hippel

. Prvními pozorovateli syndromu byli anglický neurolog John Hughlings Jackson (1872) a německý oftalmolog Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs popsal tento angiomatózní stav sítnice v roce 1882 a po něm Treacher Collins (1894), který si všiml jeho dědičné povahy. O několik let později, v roce 1904, popsal Eugen von Hippel (3. srpna 1867 – 5. září 1939), německý oftalmolog, který studoval medicínu v Heidelbergu u Theodora Lebera, angiomy sítnice ve své zásadní práci nazvané „Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut“ (v překladu : O velmi vzácném onemocnění sítnice), které nazval „angiomatosis retinae“. Podobný stav popsal v roce 1908 také Coats.

Von Hippelova původní zpráva z roku 1904

Typické spojení angiomů sítnice s mozečkem poprvé popsal v roce 1905 pražský oftalmolog Wilhelm Czermak, tedy dávno před Arvidem Lindauem (1926). Lindau, švédský patolog, napsal práci o asociaci mozečkových a sítnicových kapilárních hemangiomů jako dědičné jednotky. Svá pozorování popsal ve své práci nazvané „Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (překlad : Studie o mozečkových

Arvid Lindau

cystách. Struktura, patogeneze a vztah k angiomatóze sítnice).

Lindauova práce upoutala pozornost neurochirurga Harveyho Cushinga, který publikoval případ mozečkového hemangiomu s označením této jednotky jako „Lindauova nemoc“. Termín von Hippel-Lindauova choroba poprvé použil v roce 1936 Davison , ale běžně se začal používat až v 70. letech 20. století.

Patofyziologie

VHL vzniká v důsledku zárodečné mutace v genu VHL, což je tumor supresorový gen nacházející se na krátkém raménku chromozomu 3 (3p25-26). Tento objev Latifa a jeho kolegů z roku 1993 byl zásadním krokem v pochopení molekulární patologie onemocnění VHL. Nyní se předpokládá, že vznik nádoru u onemocnění VHL se řídí „modelem dvou zásahů“, který původně předpokládal Knudson pro retinoblastom, tj. postižení jedinci zdědí mutovaný gen VHL, který je přítomen ve všech buňkách postižených jedinců. Avšak pouze ty buňky, které projdou delecí nebo mutací zbývající alely divokého typu a jsou součástí vnímavého cílového orgánu, projdou tvorbou nádoru.

Gen VHL kóduje protein VHL, který je nádorovým supresorovým proteinem. Tento protein tvoří komplex s dalšími proteiny, včetně elonginu B, elonginu C a Cullinu 2 (CUL2), a vytváří

Dráhu VHL_HIF.

Komplex VCB- CUL2. Tento proteinový komplex hraje důležitou roli v ubikvitinem zprostředkované degradaci intracelulárních proteinů prostřednictvím proteazomu. Za normoxických podmínek se proteinový komplex VHL váže na alfa podjednotky hypoxií indukovaných faktorů (HIF) 1 a 2 a cílí je k ubikvitinem zprostředkované degradaci proteazomem. HIF1a a HIF2 jsou silné transkripční faktory, které jsou důležité pro buněčnou odpověď za hypoxických podmínek, protože zvyšují příjem glukózy a expresi angiogenních, růstových a mitogenních faktorů včetně vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), erytropoetinu (EPO) a transformujícího růstového faktoru (TGF).

Klinická prezentace

Juxtapapilární hemangioblastom s výraznou makulární exsudací

Periferní retinální kapilární hemangioblastom (foto se svolením dr.Lucy Young)

Kapilární hemangioblastom sítnice (RCH) je nejčastějším a nejčasnějším projevem onemocnění VHL s průměrným věkem diagnózy 25 let. Klinický obraz retinálního kapilárního hemangioblastomu se značně liší v závislosti na velikosti a umístění nádoru. Ve velké průřezové studii provedené Národním očním institutem, do které bylo zařazeno 335 pacientů s VHL, byl RCH ve 42 % případů jednostranný a v 58 % oboustranný. Periferní léze byly identifikovány přibližně u 85 % pacientů a juxtapilární léze u 15 %. Periferní léze mají často jemný červený nádech a nejsou větší než několik set mikrometrů. S pokračující proliferací nabývají nodulárnějšího vzhledu, což vede k charakteristickému klinickému vzhledu s výrazně rozšířenými a prokrvenými aferentními a eferentními cévami. V souvislosti s nádorem se často vyskytuje edém sítnice a tvrdé exsudáty, které mohou často postihnout makulu. Juxtapapilární léze, které se vyskytují přibližně v 11-15 % případů, mohou způsobit pseudopapilární edém z elevace a exsudace v okolí zrakového nervu a mohou být jediným projevem onemocnění sítnice VHL. Krvácení do sítnice nebo sklivce se vyskytuje zřídka, a to v méně než 3 % případů.

Klinická diagnóza

RCH vycházející ze zrakového disku. (A) Barevná fotografie, časná (B) a pozdní (C) fluoresceinová angiografie. SD-OCT zobrazující významnou subretinální tekutinu (D). B-scan zobrazující zvýšenou lézi na disku zrakového nervu (E)

Diagnóza retinálního kapilárního hemangioblastomu je především klinická. Vyšetření rozšířeného fundu je nezbytné pro identifikaci všech existujících RCH, neboť jejich počet může dosahovat až 11 kusů. Klasickým diagnostickým nálezem jsou dilatované, tortuózní cévy vedoucí k cévnímu tumoru a od něj. Fotografie fundu, zejména ultraširokoúhlé zobrazení sítnice k zachycení lokalizace, počtu a velikosti periferních lézí, může být užitečná při sledování růstu nebo regrese lézí. Fluoresceinová angiografie obvykle ukazuje časný únik a výraznou hyperfluorescenci. Makulární edém spojený s těmito lézemi lze zjistit také pomocí optické koherentní tomografie.

Fluoresceinová angiografie kapilárního hemangioblastomu sítnice demonstrující časný a pozdní únik (foto se svolením dr.Lucy Young)

Diferenciální diagnostika

Diagnózu retinálního kapilárního hemangioblastomu (RCH) lze většinou stanovit na základě vyšetření rozšířeného fundu spolu s pečlivým dotazem na dosavadní zdravotní (pokud existuje) a/nebo rodinnou anamnézu. Níže je uveden seznam s možnými stavy, které mohou napodobovat RCH :

• Coatova choroba
• Rakemózní hemangiom
• Retinální kavernózní hemangiom
• Retinální makroaneuryzma
• Vasoproliferativní tumor

Dále může juxtapapilární RCH imitovat edém papily, papilitidu nebo choroidální neovaskulární membránu.

Příčiny ztráty zraku

V největší kohortové studii provedené NEI byly rizikovými faktory pro související ztrátu zraku věk pacienta a umístění nádoru. Riziko závažné ztráty zraku se také zvyšovalo s přítomností juxtapapilárních lézí a se zvyšujícím se počtem periferních nádorů a rozsahem postižení sítnice. Ve stejné studii mělo přibližně 77 % pacientů vidění 20/20 nebo lepší, zatímco celková prevalence legální slepoty v důsledku očního VHL byla nízká – 5,7 % s viděním horším než 20/160 na lépe vidícím oku. Souhrnně lze říci, že ke ztrátě zraku v důsledku RCH může dojít různými níže uvedenými mechanismy :

• Exsudace : zvýšení kapilární vasopermeability nádoru vedoucí k makulárnímu edému nebo exsudativnímu odchlípení sítnice.
• Trakční účinky : proliferace glií na povrchu nádoru může vyvolat zkreslení sítnice & nebo dokonce trakční odchlípení sítnice
• Krvácení do sklivce : z prasknutí a krvácení RCH do sklivcové dutiny
• Neovaskulární glaukom : únik angiogenních faktorů, jako je VEGF, do přední komory způsobující neovaskularizaci úhlu

Histopatologie

Histopatologie hemangioblastomu sítnice. Patologický vzhled plochého preparátu sítnice z nekroptické studie. Trypsinová studie cévního lůžka sítnice s miniaturní lézí VHL. (Obrázek s laskavým svolením Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

Tři hlavní typy buněk retinálního kapilárního hemangioblastomu jsou endotelové buňky, pericyty a „pěnové“ stromální buňky. Endotelové buňky jsou fenestrované, což je základem exsudace, která je pro nádor charakteristická. Stromální buňky obsahují hojné lipidové vakuoly a několik organel. V minulosti ultrastrukturální a imunohistochemické studie naznačovaly, že tyto „stromální“ buňky mohou představovat lipidizované vláknité astrocyty nebo gliové buňky.

Pomocí tkáňové mikrodisekce a techniky amplifikace polymerázové řetězové reakce Chan a spolupracovníci prokázali, že „stromální“ buňky angiomu sítnice mají úplnou ztrátu genu VHL a zvýšenou expresi genu VEGF. Je známo, že pVHL, produkt supresorového genu VHL, snižuje expresi vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Při absenci pVHL je VEGF zvýšen, což vede k neovaskularizaci na těchto sítnicových kapilárních hemangioblastomech a v jejich okolí. Tato studie poskytla velmi pádný důkaz, že vakuolizované stromální buňky představují skutečnou neoplastickou složku retinálních angiomů. To je dále podpořeno studiemi na zvířatech, kde byl gen VHL selektivně ablován v astrocytech pomocí techniky podmíněného cílení genu Cre-LoxP, což rekapituluje fenotyp lidského onemocnění.

Hematoxylinové a eozinové barvení RCH u pacienta s onemocněním VHL. Všimněte si rozšířených dilatovaných cév (V) a zpěněných stromálních buněk (C).S=sklera . A = 20x, B=40x, C= 200x. S laskavým svolením Rebeccy Stacy, M.D,Ph.D

Léčba

V literatuře byly popsány různé způsoby léčby RCH, včetně pozorování, laserové fotokoagulace, kryoterapie, radioterapie plazmovými a protonovými paprsky a vitreoretinální chirurgie. Je důležité poznamenat, že účinnost a použitelnost těchto modalit je velmi ovlivněna

Periferní RCH léčená laserovou fotokoagulací

lokalizací nádoru (periferní vs juxtapilární), velikostí nádoru a konečně přítomností jakýchkoli přidružených nálezů (např.např. subretinální tekutina, exsudace, známky trakce).

Pozorování

Velmi malé, vizuálně neohrožující periferní léze (< 500uM) bez přidružené exsudace lze pozorovat, protože mohou regredovat nebo zůstat stabilní. Pozorování se často upřednostňuje v případech juxtapapilárních hemangiomů, kde je aplikace jiných léčebných modalit spojena s významnou morbiditou.

Laserová fotokoagulace

Argonová laserová fotokoagulace je základem léčby periferních lézí menších než 3,00 mm bez přidružené subretinální tekutiny. Několik studií zkoumalo účinnost argonové laserové fotokoagulace při léčbě RCH a jsou shrnuty v následující tabulce (zahrnuty byly pouze studie s > 30 RCH)

Kryoterapie

V případech, kdy je přítomna významná subretinální tekutina, RCH je umístěna anteriorně a velikost nádoru větší než 3.00 mm, je preferovanou modalitou kryoterapie. Lincoff patřil mezi průkopníky, kteří popsali použití kryoterapie pro léčbu RCH. Techniku kryoterapie původně popsal Welch. Ke kontrole nádoru se používají teploty -80oC a maximálně 2 zmrazovací cykly.

Anti-VEGF

Použití anti-VEGF bylo navrženo jako doplněk léčby RCH. Bohužel doposud neexistuje žádná rozsáhlá klinická studie, která by zkoumala účinnost anti-VEGF látek při léčbě pacientů s VHL. V malé kohortové studii provedené Národním očním institutem prokázala léčba ranibizumabem (Lucentis) slibný, ale minimální úspěch u většiny hemangioblastomů souvisejících s VHL. Studie dospěla k závěru, že ranibuzimab může pomoci při kontrole přidružených nálezů (tj. snížení množství subretinální tekutiny), ale má omezenou účinnost na samotný RCH.

Chirurgická excize

Velmi vzácně mohou nádory RCH vést k odchlípení sítnice. Pokud je exsudativní, může zůstat nejlepší možností léčby pozorování, ale pokud je přítomna trakční nebo rhegmatogenní komponenta, může být nutná vitreoretinální operace. V literatuře se objevilo několik zpráv popisujících techniky, které byly použity při excizi kapilárního hemangioblastomu sítnice. Ačkoli klinické výsledky byly různé, v několika případech bylo zaznamenáno pooperační zlepšení zraku. Na tomto ODKAZU naleznete chirurgické video demonstrující jednu z technik resekce RCH.

Další způsoby léčby

Fotodynamická dynamická terapie a ozařování protonovým svazkem byly rovněž využity s různými výsledky, ale je třeba získat více údajů.

Další zdroje

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

1. Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 Jun). „Von Hippel-Lindauova choroba: klinický a vědecký přehled.“. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
2. H Magnus. Aneurysma arteriovenosum retinale. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), s. 38-44
3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
4. Collins ET. Nitrooční výrůstky (dva případy, bratr a sestra, se zvláštním cévním novotvarem, pravděpodobně primárně sítnicovým, postihujícím obě oči). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Clin Observations Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
6. Coats G Formy onemocnění sítnice s masivní exsudací. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
7. W Czermak. Patologicko-anatomické nálezy u velmi vzácného onemocnění sítnice popsaného E. v. Hippelem. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), s. 184-195
8. Lindau A K otázce angiomatózy sítnice a jejích mozkových komplikací. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
9. Cushing H, Bailey P. Hemangiomas of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with the report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57 : 447-63
10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Sítnicová a centrálnífckLRnervová hemangioblastomatóza s viscerálními změnami (von Hippel-Lindauova choroba). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
11. Latif, F. et al. Identifikace tumor supresorového genu von Hippel-Lindauovy choroby. Science 260, 1317-1320 (1993)
12. Knudson, A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antloncogenes. Cancer Res. 45, 1437-1443.
13. Maina H et al. Identifikace nových cílových genů VHL a vztah k drahám hypoxické odpovědi. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau diseaseclinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med, 136 (1976), s. 769-777
15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), s. 1151-1163
16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. von Hippel-Lindauova choroba postihující 43 členů jednoho rodu. Medicine (Baltimore), 68 (1989), s. 1-29
17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein.Haemangioma at optic disc. Ophthalmologica, 164 (1972), s. 362-374.
19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRClinické charakteristiky oční angiomatózy u von Hippel-Lindauovy choroby a korelace se zárodečnou mutací. Arch Ophthalmol, 117 (1999), s. 371-378
20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
22. Green WR: Retina: kapilární hemangiom. In: Vědecké studie k problematice hematohepatitidy: Spencer WH, ed. Oční patologie: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: ultrastrukturální studie a analýza lipidů. Cancer 1976; 38:2042-2056.
24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: ultrastrukturální studie a analýzy lipidů. Cancer 1976; 38:2042-2056.
25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: Delece genu VHL a zvýšená exprese genu VEGF zjištěná ve stromálních buňkách angiomu sítnice. Arch Ophthalmol 1999; 117:625-630
26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. von Hippel-Lindau protein reguluje přechod z fetálního do dospělého oběhového systému v sítnici. Development. 137:1563-1571. doi: 10.1242/dev.049015.
27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL and HIF-alpha isoforms are required for embryonic-to-adult vascular transition in the eye. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann. long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease. eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
29. M.B Gorin. von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), s. 182-191
30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
31. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp. 389-399
32. R.B Welch von Hippel-Lindau diseasethe recognition and treatment of early angiomatosis retinae and use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Ophthalmology. 2008;115(11 ):1957-64
34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Internal en bloc resection and genetic analysis of retinal capillary hemangioblastoma. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
35. Khurshid GS.Transvitreální endoresekce refrakterního retinálního kapilárního hemangioblastomu po ligaci feederové cévy. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 May-Jun;44(3):278-80.
36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En Bloc resekce kapilárního hemangioblastomu sítnice u mladé ženy. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Fotodynamická terapie v léčbě nitroočního angiomu. Předneseno na konferenci Americké oftalmologické akademie. Orlando, FL, USA, 1999
38. J.D Palmer, E.S GragoudasPokroky v léčbě retinálních angiomůInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Pokroky v léčbě retinálních angiomů. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), s. 150-170

.