Abstrakt
Neurotoxicita valacikloviru se běžně vyskytuje u starších osob a osob s poruchou funkce ledvin. Diferenciální diagnostika může být náročná, protože podobným způsobem se může projevovat nesčetné množství onemocnění, včetně encefalitidy spojené s virem herpes zoster. Předkládáme případ 71letého muže, který se prezentoval změněným mentálním stavem v souvislosti s nedávnou erupcí herpes zoster. Jeho stav byl přisouzen neurotoxicitě valacikloviru a po zahájení vhodné podpůrné léčby došlo k úplnému vymizení příznaků a normalizaci kognitivních funkcí.
1. Úvod
Přestože je valaciklovir obecně dobře snášen, předepisující lékaři by si měli být vědomi jeho potenciální neurotoxicity, zejména při akutní nebo chronické poruše funkce ledvin. Od první kazuistiky Linssen-Schuurmanse a kol. v roce 1998 byly publikovány různé kazuistiky, série případů a přehledy; neurotoxicita valacikloviru však zůstává často přehlíženým problémem, který může vést k významné morbiditě a nepříznivým výsledkům u pacientů.
2. Prezentace případu
Jednasedmdesátiletý Afroameričan s anamnézou významnou pro stav jaterní cirhózy sekundární k chronické infekci hepatitidou C po ortotopické transplantaci jater, konečné stadium onemocnění ledvin sekundární k hypertenzní nefropatii, stav periferního cévního onemocnění po amputaci pravého nadkolení a záchvatovitou poruchu se dostavil na oddělení urgentního příjmu se změněným mentálním stavem. Před změnou mentálního stavu byl pacient plně bdělý a orientovaný. Změněný duševní stav byl popsán jako psychomotorická retardace a absence verbální odpovědi na otázky. Záznamy z domova pro seniory ukázaly, že pacient nedávno prodělal pásový opar a lékař jeho primární péče mu tři dny před prezentací nasadil valaciklovir. V den prezentace vynechal svou obvyklou hemodialýzu s ohledem na změnu mentálního stavu. Nebyla hlášena žádná horečka, bolest hlavy ani křeče. V anamnéze nebylo zaznamenáno užívání nelegálních drog ani alkoholu. Kromě valacikloviru nedostával žádné nové léky na předpis ani volně prodejné léky.
Pacient byl při přijetí afebrilní s normálními životními funkcemi, s výjimkou zvýšeného krevního tlaku 176/85 mmHg. Při neurologickém vyšetření se pacient jevil čilý a dezorientovaný. Nebyly zjištěny žádné meningeální příznaky ani fokální neurologický deficit. Kožní vyšetření ukázalo krustovité puchýřky na erytematózním podkladě nad dolní částí zad v dermatomálním rozložení S1, což odpovídalo hlášenému pásovému oparu v anamnéze (obr. 1). Kardiovaskulární, respirační a abdominální vyšetření byla v mezích normy.
Kompletní krevní obraz odhalil koncentraci hemoglobinu 10,0 g/dl, počet bílých krvinek 2 770/µl a počet krevních destiček 201 000/µl. Jaterní funkční testy byly v mezích normy, zatímco dusík močoviny v séru byl 37 mg/dl a kreatinin 6,3 mg/dl. Amoniak v séru 30,8 µmol/l (normální rozmezí: 18,0-72,0 µmol/l). Nebyly zjištěny žádné významné elektrolytové odchylky ani metabolická acidóza (tabulka 1). CT hlavy s kontrastem a bez kontrastu a MRI mozku neprokázaly žádné akutní intrakraniální abnormality.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Další kontrola záznamů z ošetřovatelského ústavu ukázala, že pacientovi byl předepsán valaciklovir v dávce 1 g třikrát denně, což je výrazně vyšší dávka, než je doporučená dávka 500 mg denně v případě konečného stadia onemocnění ledvin. V tomto okamžiku bylo podávání valacikloviru ukončeno. Byl proveden elektroencefalogram (EEG), který prokázal generalizované zpomalení odpovídající toxicko-metabolickému inzultu (obr. 2). Lumbální punkce byla odložena, protože vzhledem k absenci sugestivních klinických příznaků nebo zobrazovacích nálezů bylo podezření na infekci centrálního nervového systému nízké. Pacient podstoupil dvě po sobě jdoucí sezení hemodialýzy a jeho mentální stav se do tří dnů od přijetí do nemocnice vrátil do výchozího stavu. Tyto nálezy společně naznačovaly neurotoxicitu valacikloviru jako základní etiologii současné prezentace.
3. Diskuse
Valaciklovir je proléčivo metabolizované v játrech na aciklovir, jehož 90 % se následně vylučuje močí . V důsledku toho může být farmakokinetika acikloviru významně ovlivněna poruchou funkce ledvin, což vede k vyšším hladinám léku a možné toxicitě. Ve skutečnosti je více než 85 % případů neurotoxicity valacikloviru nebo acikloviru spojeno s různým stupněm poškození ledvin, včetně konečného stadia onemocnění ledvin závislého na dialýze . Jako další rizikový faktor byl popsán věk, přičemž více než 80 % případů bylo hlášeno u pacientů ve věku 60 let a více . Ačkoli neurotoxicita byla popsána i u pacientů se zachovalou funkcí ledvin , aciklovir má tendenci zhoršovat nebo vyvolávat neurotoxicitu de novo poškozením funkce ledvin prostřednictvím tubulární precipitace a akutní tubulointersticiální nefritidy .
Příznaky neurotoxicity obvykle začínají během jednoho až tří dnů od zahájení léčby . Nejčastěji hlášenými příznaky jsou poruchy úrovně vědomí a zmatenost, následované poruchami vnímání, včetně halucinací . Méně často se neurotoxicita může projevit ataxií, dysartrií, myoklonem nebo rabdomyolýzou a v nejzávažnějších případech záchvaty, kómatem a smrtí . V závislosti na stupni poškození ledvin a frekvenci hemodialýzy příznaky obvykle odezní do týdne po vysazení léku .
Předpokládaný mechanismus neurotoxicity valacikloviru a acikloviru spočívá v inhibici DNA polymerázy, což sekundárně ovlivňuje syntézu mitochondriální DNA a vede k buněčné dysfunkci a následné neurotoxicitě .
Valaciklovirová neurotoxicita je klinická diagnóza s vysokým indexem podezření na základě přesné anamnézy a fyzikálního vyšetření a pečlivého přezkoumání souvisejících rizikových faktorů. Hladiny acikloviru lze podle dostupnosti získat z krve, séra, mozkomíšního moku nebo moči; nebylo však prokázáno, že by hladiny korelovaly s klinickým obrazem . Důležité je vyloučit jiné důležité příčiny změněného duševního stavu, včetně nekonvulzivních záchvatů a infekcí centrálního nervového systému. Zejména je třeba rozlišovat mezi neurotoxicitou valacikloviru a encefalitidou spojenou s virem herpes zoster, protože v opačném případě může mít neurotoxicita devastující účinky, zejména u imunokompromitovaných hostitelů, jako je tomu v našem případě. Encefalitida spojená s virem herpes zoster se podobně projevuje během jednoho až dvou týdnů od vzniku vezikulární kožní erupce příznaky somnolence a zmatenosti, ačkoli častější jsou bolesti hlavy a horečka. Na možnost encefalitidy spojené s virem herpes zoster může upozornit také postižení trigeminálního nebo očního nervu nebo diseminovaná zosterová infekce . Zobrazovací nálezy, specifické virové titry a elektroencefalogram mohou být nápomocné při diagnostice, nicméně žádný z testů není trvale pozitivní a výsledky je třeba interpretovat v kontextu klinického obrazu . Vzhledem k těmto skutečnostem představuje náš případ diagnostické dilema, protože empirická léčba encefalitidy spojené s virem herpes zoster může potenciálně zhoršit neurotoxicitu valacikloviru. Na druhou stranu ponechání neléčené encefalitidy spojené s virem herpes zoster u imunokompromitovaného hostitele pravděpodobně povede k hrozivým následkům.
Léčba neurotoxicity způsobené valaciklovirem je podpůrná, včetně vysazení vinného léku. Kromě toho může hemodialýza zkrátit trvání příznaků, protože přibližně 40 až 50 % léku se vyloučí během 4hodinového hemodialyzačního sezení . Údaje podporující intenzifikaci režimu peritoneální dialýzy pro zmírnění neurologických příznaků jsou omezené . Za zmínku stojí, že nezlepšení po několika sezeních hemodialýzy by mělo vést k pátrání po jiných možných etiologiích, jako je virová encefalitida, jejíž odeznění obvykle trvá déle .
4. Závěr
Tento případ opět ukazuje na trvalou potřebu zvýšené informovanosti o neurotoxicitě valacikloviru, zejména u podskupiny pacientů se zvýšeným rizikem, včetně starších osob a osob s akutní nebo chronickou poruchou funkce ledvin. Je třeba zvážit diferenciální diagnózy včetně záchvatů, jiných léků tlumících centrální nervový systém a virové encefalitidy. Je také třeba zavést lepší kontrolní body bezpečnosti pacientů do současné praxe ambulantní preskripce.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo k žádnému střetu zájmů.
.