EBV a CMV, členové rodiny herpesvirů, vyvolávají celoživotní latentní infekci. Více než 90 % dospělých se těmito dvěma viry nakazilo . Kojenci z rodin s nižší socioekonomickou úrovní mají tendenci se nakazit o něco dříve než kojenci z lépe situovaných rodin. Ve vyspělých zemích se primární infekce EBV může často opozdit a objevit se až u dospívajících a mladých dospělých, zatímco v rozvojových zemích může být prevalence IgG protilátek proti VCA EBV až 80 % ve věku pěti let, aniž by byly zaznamenány detekovatelné příznaky. V této studii bylo pouze 63 dětí (38,4 %) mladších šesti let s primární nebo prodělanou infekcí EBV. Důvodem, proč je toto procento mnohem nižší než v předchozích studiích, může být to, že objekty vybrané pro tuto studii vykazovaly některé příznaky IM. Někteří autoři poznamenali, že mateřské protilátky proti EBV, které většinou vymizí do čtyř měsíců věku, mohou sloužit k prevenci infekce v raném dětství . Primární infekce EBV se může objevit u kojenců 2-3 měsíce po vymizení mateřských protilátek , což znamená, že primární infekce EBV se může objevit u kojenců ve věku šesti měsíců. Studie z roku 2001 v Hongkongu zjistila, že k nejčasnějšímu výskytu primární infekce EBV došlo u některých kojenců ve věku osmi měsíců, zatímco v naší studii byl nejmladší kojenec s prodělanou infekcí EBV (pozitivní na VCA-IgG i EBNA-IgG) ve věku pouhých dvou měsíců. To by mělo vyloučit možnost ochrany mateřskými protilátkami proti EBV-VCA a EBNA.
Obranné reakce na infekci EBV/CMV mohou být omezené nebo velmi široké, což vede k různým klinickým projevům infekce. Většina pacientů s primární infekcí je obvykle asymptomatická, s výjimkou akutní infekční mononukleózy, která je v Číně nejčastější u dětí ve věkové skupině 3-6 let . Naše výsledky ukázaly, že jedinými významnými rozdíly u pacientů s primární infekcí EBV ve srovnání s pacienty s prodělanou infekcí nebo bez infekce byl vyšší výskyt lymfadenopatie a delší doba hospitalizace. Pacienti ve skupině s primární infekcí CMV měli delší hospitalizaci a vyšší výskyt patrových petechií, hepatomegalie, splenomegalie, atypických lymfocytů > 10 % a abnormálních jaterních funkcí, ale méně vyrážek než ostatní dvě skupiny. To naznačuje, že rozdíly v klinických příznacích u skupin infikovaných CMV se objevily mnohem dříve než u skupin infikovaných EBV. V této studii byla navíc u sedmi dětí zjištěna primární infekce EBV i CMV. Všechny se projevovaly typickými projevy IM a vysokým výskytem hepatomegalie (57,1 %), splenomegalie (57,1 %) a abnormalit jaterních funkcí (80,0 %). Míra koinfekce s jinými patogeny byla až 100 % (5/5) a prevalence multipatogenní infekce byla až 80 % (4/5), což bylo více než u dětí s jedinou infekcí EBV nebo CMV. Někteří autoři popsali případy dětí s infekcí EBV i CMV a zaznamenali, že průběh onemocnění u těchto dětí byl delší, ale poslední slovo ještě nepadlo v otázce, zda koinfekce EBV i CMV může způsobit další závažnější klinické projevy.
Spektrum onemocnění při primární infekci EBV/CMV je velmi rozmanité, přičemž nejčastějším projevem je IM. Ve většině studií publikovaných mimo Čínu se přibližně u 50 % dětí s infekcí EBV vyvine IM , přičemž podíl IM pozorovaný v naší studii byl podobný (52,5 %), což je mnohem více než v jiných studiích v Číně. Ve většině čínských studií je podíl IM ve spektru onemocnění pouze asi 20 % a nejčastějším projevem je infekce dýchacích cest (asi 40 % ve srovnání s 30 % v naší studii). Spektrum onemocnění u infekce EBV je rozmanitější než u infekce CMV. Kromě IM a infekce dýchacích cest byla hlášena Kawasakiho choroba, anafylaktická purpura, idiopatická trombocytopenická purpura, spalničky, astma, juvenilní revmatoidní artritida a další komplikace. Byla hlášena i další onemocnění včetně virové encefalitidy, ochrnutí obličeje, myokarditidy, lymfomu, hemofagocytárního syndromu a systémového lupus erythematodes. Komplexnost projevů a rozmanitost spektra onemocnění při primární infekci EBV/CMV naznačují, že by naši pediatři měli stanovit diagnózu na základě komplexní analýzy.
Pozoruhodným zjištěním v naší studii byla přítomnost koinfekce více dalších agens s EBV/CMV u více než 60 % dětí. Ve skupinách s detekovatelnými protilátkami proti CMV bez EBV byl tento podíl až 81,3 %. Nejčastější kombinací byla koinfekce dvěma původci. Výzkum vícečetných infekcí doprovázejících infekci EBV/CMV je poměrně vzácný. Prevalence smíšené infekce v předchozích studiích je u malých dětí s IM nižší než 10 %, přičemž nejčastější kombinací byla koinfekce se dvěma dalšími patogeny . Naproti tomu jsme zjistili mnohem vyšší výskyt koinfekce s více než dvěma původci.
Rozdíly ve výskytu koinfekce mohou být způsobeny různými typy příslušných etiologických agens nebo různými použitými diagnostickými metodami . Všech 12 respiračních patogenů zjištěných v naší studii je aktivních v chladném a suchém prostředí. Je možné, že by tito původci byli spojeni s EBV/CMV, protože cirkulují nejčastěji ve stejném ročním období . Použití metody IIF k detekci protilátek proti respiračním patogenům může být další příčinou vyšší míry koinfekce v naší studii. IIF je pouze kvalitativní metoda detekce protilátek a existence IgM protilátek nemůže zaručit, že dítě bylo infikováno více patogeny současně. Ve většině studií lze protilátky IgM detekovat u více než 70 % dětí s akutní infekcí dýchacích cest do jednoho týdne od začátku infekce, poté hladina IgM postupně klesá a tři měsíce po začátku infekce je nedetekovatelná. Metoda IIF k detekci protilátek tedy může pouze indikovat, že dítě bylo infikováno respiračním patogenem v období od jednoho týdne do tří měsíců před získáním vzorku .
U pacientů s multipatogenními infekcemi může být EBV/CMV primárním, koprimárním nebo sekundárním patogenem. Může být reaktivován v průběhu infekce jiným původcem, případně může precipitovat infekci některým jiným organismem tím, že potlačuje imunitní funkci. Dáváme přednost druhé hypotéze. Přechodná imunosuprese sekundární infekce EBV/CMV byla dobře popsána. Během časné fáze akutního IM souvisejícího s EBV byla zjištěna dramatická klonální expanze T lymfocytů CD8 řízená antigenem s abnormálně nízkým poměrem CD4+/CD8+ . Dále byla narušena funkce B-buněk a byla inhibována tvorba protilátek proti jiným patogenům , ale tyto abnormality vymizely během rekonvalescentní fáze. To dokazuje, že infekce EBV může ovlivnit jak buněčnou, tak humorální imunitu a způsobuje široce založenou přechodnou imunosupresi. Tato imunosuprese může být natolik závažná, že u některých jedinců infikovaných EBV způsobí sekundární infekce, jak dokládá zpráva o těžkých spalničkách a těžké RSV pneumonii u pacientů infikovaných EBV . Je však třeba dále zkoumat, zda je to infekce EBV/CMV, která způsobuje smíšenou infekci, nebo zda infekce EBV/CMV koexistuje s těmito onemocněními.
V této studii se symptomy a fyzické příznaky zdály být nejzávažnější u pacientů s primární infekcí EBV/CMV a více patogeny. Ačkoli neexistují žádné podobné zprávy, u pacientů s koinfekcí EBV/CMV a jedním dalším patogenem, jako je CP nebo RSV, byly hlášeny závažnější příznaky . U pacientů s vícenásobnou infekcí není rozložení 12 dalších patogenů náhodné (tabulka 6). Koinfekce některými patogeny se u pacientů s primární infekcí EBV/CMV vyskytuje častěji, než se očekávalo: CP a PIV 3 se vyskytovaly častěji a naopak všechny tři bakterie byly vzácnější. V minulosti nebyly podobné nálezy zaznamenány.
Závěrem lze říci, že jsme u dětí přijatých s infekcí EBV/CMV zjistili časté multipatogenní infekce, přičemž distribuce těchto patogenů nebyla náhodná. Přesto, protože většina dětí s koinfekcí EBV/CMV a více patogeny je těžce postižena, je stanovení diagnózy velmi důležité. K objasnění patogeneze a interakcí, které se podílejí na koinfekci různými patogeny, jsou zapotřebí další studie.
Design studie
Výběr případů
Do retrospektivní studie bylo zařazeno sto devadesát pacientů, z toho 120 chlapců a 70 dívek ve věku od 1 do 164 měsíců (průměr 43,5 ± 35,4 měsíců). Všichni byli přijati do Zhongnan Hospital of Wuhan University v Číně mezi srpnem 2008 a zářím 2009 s podezřením na IM, protože se u nich vyskytly buď (1) alespoň tři z příznaků souvisejících s EBV: horečka, vyrážka, lymfadenopatie, faryngitida, petechie na patře, hepatomegalie nebo splenomegalie, nebo (2) horečka trvající déle než sedm dní. Kromě toho byla vyloučena všechna maligní onemocnění spojená s EBV, jako je maligní lymfom a chronická aktivní infekce EBV.
Definice případu
Pacienti infikovaní EBV
Primární infekce: Pro diagnostiku akutní infekce EBV se konvenčně používá přítomnost IgM na virový kapsidový antigen (VCA). VCA-IgM je však obvykle přechodný a rychle mizí a test nemusí být dostatečně citlivý . V naší studii jsme proto použili alternativní přístup k definici primární infekce EBV jako detekci buď pozitivního IgG vůči časnému antigenu (EA), nebo nízkoafinitního anti-VCA-IgG, případně obou.
Pravá infekce: pozitivní IgG na VCA a IgG na jaderný antigen Epsteina-Barrové (EBNA) nebo detekce vysokoafinitního anti-VCA-IgG bez VCA-IgM a EA-IgG.
Neinfikovaný: nebyly zjištěny žádné protilátky proti EBV.
Pacienti infikovaní CMV
Primární infekce: pozitivita CMV-IgM.
Předchozí infekce: detekce CMV-IgG bez CMV-IgM.
Neinfikovaní: nebyly zjištěny žádné protilátky proti CMV .
Postupy
V této studii byl odebrán vzorek periferní krve od všech dětí během prvních 24 h od přijetí na dětské oddělení. Pomocí nepřímé imunofluorescence (IIF) byly detekovány specifické protilátky proti EBV a CMV (IgM a IgG proti VCA, IgG proti EA a EBNA EBV, IgM a IgG proti CMV). U 93 dětí byl proveden doplňkový test na afinitu IgG proti VCA EBV (EUROIMMUN, Lübeck, Německo). Dále byly vyšetřeny specifické protilátky (IgM, IgG) proti dalším 12 respiračním patogenům (respirační syncytiální virus (RSV), adenovirus (Adv), virus chřipky (Flu) typ A a B, virus parainfluenzy (PIV) typ 1, 2 a 3, Chlamydia pneumoniae (CP) a Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae a Legionella pneumophila) byly detekovány pomocí komerčního kitu pro nepřímou imunofluorescenci (IIF) (EUROIMMUN, Lübeck, Německo) podle pokynů výrobce.
U každého pacienta byla shromážděna a analyzována anamnéza, věk začátku onemocnění, varovné příznaky, symptomy, komplikace a laboratorní údaje v době diagnózy.
Statistická analýza
Všeobecné údaje jsou prezentovány jako procenta nebo průměr ± směrodatná odchylka (SD). Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SPSS (verze 13; Chicago, IL, USA). K porovnání rozdílů mezi skupinami v procentech byl použit chí-kvadrát test. Rozdíly mezi průměrnými hodnotami počtu bílých krvinek, hemoglobinu a krevních destiček byly analyzovány pomocí jednocestné ANOVA. p < 0,05 bylo považováno za významné.
.