Od Michaela Druese, Ph.D., President, Vascular Sciences
Současná definice kombinovaného výrobku podle Code of Federal Regulations (CFR) je výrobek, který zahrnuje zdravotnický prostředek a/nebo lék a/nebo biologický přípravek – kombinuje libovolné dvě z těchto kategorií výrobků a někdy dokonce všechny tři.
Nejznámějším příkladem kombinovaného výrobku je lékový stent (DES), což je scaffold potažený lékem, který zabraňuje růstu jizvy v tepně. DES je však velmi jednoduchý příklad. Kvintesenciálním příkladem kombinovaného výrobku je to, co začínáme vidět v oblasti tkáňového inženýrství (což někteří lidé označují jako regenerativní medicínu) a biomedicínské nanotechnologie.
Většina lidí má na kombinované výrobky velmi omezený pohled. V současné době se vyvíjejí kombinované produkty, které zahrnují mnohem více věcí než jen léky, biologické přípravky a zdravotnické prostředky. Zahrnují potraviny. Zahrnují nutraceutika. Zahrnují kosmetiku nebo takzvané kosmeceutické přípravky. Zahrnují nejrůznější technologie. Z hlediska regulace budou tyto nově vznikající kombinované produkty představovat do budoucna skutečnou výzvu, protože nemáme regulaci, která by je podporovala. Více o tom za chvíli.
Co není kombinovaný výrobek
Na druhou stranu se za kombinovaný výrobek nepovažuje začlenění dvou (nebo více) výrobků ze stejné kategorie.
Například kombinace léků není kombinovaným výrobkem, i když je ve farmaceutickém světě stále běžnější vkládat více léků do jedné kapsle nebo pilulky. V klinické medicíně jim říkáme kombinované terapie; v regulačním světě se však nejedná o kombinované výrobky. Nyní můžete namítnout, že dodávání jakéhokoli léku ve formě tablet – například obyčejného aspirinu – představuje kombinovaný přípravek v tom smyslu, že aspirin je aktivní farmaceutická látka (API) a vše ostatní je nosič. Ale to odbočuji…
Zařízení-zařízení také není kombinovaný výrobek. Pokud máte dva přístroje, které se používají společně nebo jsou společně zabaleny, nejsou považovány za kombinovaný přípravek, přísně vzato. Musíte mít lék a prostředek, biologický přípravek a prostředek, biologický přípravek a lék nebo všechny tři dohromady.
Kombinovaná diagnostika – případová studie
Jednou z rostoucích oblastí kombinovaných výrobků souvisejících s prostředky je doprovodná diagnostika. Doprovodná diagnostika je forma diagnostiky in vitro (IVD) – podmnožina odvětví zdravotnických prostředků -, která se používá s léčivem.
Jednou z věcí, která mě vždycky vytáčela na způsobu, jakým praktikujeme medicínu, je to, že musíme čekat, až pacient spolkne pilulku, abychom zjistili, zda tento lék bude fungovat. Rád bych s velmi vysokou mírou jistoty věděl, zda ta pilulka bude u toho pacienta fungovat, než mu ji dám. Pokud nebude fungovat, tak mu ji nedám. Dám jim něco jiného.
S doprovodnou diagnostikou – kterých je nyní na trhu několik – můžeme na tuto otázku skutečně odpovědět. Na základě buď genomu pacienta, nebo jeho biochemie, případně kombinace obojího, můžeme dosáhnout docela rozumné míry jistoty, zda daný lék bude u pacienta fungovat, nebo ne, dříve než mu ho podáme.
Pravděpodobně nejznámější doprovodná diagnostika je pro běžně používaný antikoagulační lék Plavix, který zabraňuje vzniku trombů neboli krevních sraženin u pacientů náchylných k infarktu a ischemické mrtvici. Plavix funguje velmi dobře u relativně malého počtu lidí, ale u jiných nefunguje vůbec. A pro některé může být skutečně nebezpečný. Ze zřejmých důvodů je důležité vědět, do které skupiny pacient patří, než mu lék podáte. Nyní to umíme a začínáme to dělat i s jinými léky.
Z hlediska regulace je doprovodná diagnostika zajímavá, protože v některých částech světa, včetně Spojených států, je na ni nahlíženo jako na kombinovaný přípravek. Úřad FDA je někdy považuje za křížově označené kombinované výrobky, kdy jsou lék a diagnostika baleny odděleně, ale mají označení, které na sebe navzájem upozorňuje.
Výhody vývoje kombinovaných výrobků
Přibližně třetina všech vyvíjených zdravotnických výrobků jsou dnes kombinované výrobky. Podle údajů zveřejněných společností Research and Markets vzroste jen segment kombinovaných produktů léků a přístrojů do roku 2019 na 115 miliard dolarů. Jedná se jednoznačně o oblast rychlého růstu a velkých příležitostí pro výrobce zdravotnických prostředků.
Proč získávají kombinované výrobky takovou popularitu? Domnívám se, že je to proto, že kombinované výrobky slibují, že nejen zabrání zhoršení poškození způsobeného nemocí nebo zraněním, ale že toto poškození skutečně zvrátí nebo vymažou, jako by pacient nikdy nevěděl, že nemocí vůbec trpí.
Podělím se o několik příkladů. Pokud pacient prodělá infarkt a část jeho myokardu (srdce) odumře (odumře), můžeme provést angioplastiku, můžeme zavést stent, můžeme zavést lékový stent, můžeme zavést sto lékových stintů, pokud chceme. Ale dosáhli jsme z pohledu těch mrtvých srdečních buněk něčeho?“
Absolutně ne. Nejlepší výsledek, ve který můžeme v tuto chvíli doufat, je zabránit tomu, aby se tento problém zhoršil. V medicíně tomu říkáme paliativní léčba. Pokud neexistuje něco lepšího, je paliativní léčba v pořádku. Problém je, že s tímto omezením se v medicíně potýkáme již desítky let. Je zatraceně načase, abychom to překonali.
Největší výhodou skutečně kombinovaného produktu – a opět nemluvím o jednoduchých kombinovaných produktech, jako je stent uvolňující léky, ale o něčem, jako je tkáňové inženýrství – je schopnost skutečně vymazat poškození srdce způsobené infarktem. Vymazat poškození mozku způsobené ischemickou cévní mozkovou příhodou, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou nebo roztroušenou sklerózou. Vymazat poškození slinivky břišní způsobené cukrovkou závislou na inzulínu, jako by pacient nikdy předtím nevěděl, že touto nemocí trpí.
Nejedná se o další evoluční pokrok v medicíně, je to revoluční pokrok. Jde o změnu celého étosu přístupu k lékařským problémům. Je to něco, co může nadchnout každého v lékařském světě, a pokud na to přijde, i lidi mimo lékařský svět.
Má to dopad i na obchodní stránku. Vzhledem k tomu, že otázky, jako je ekonomika zdravotnictví a úhrada nákladů, nabývají na významu, je schopnost zdůvodnit vyšší marže našich výrobků – díky lepším výsledkům – obrovskou konkurenční výhodou.
Překonávání rozdílů ve znalostech mezi jednotlivými obory
Pro ty, kteří pracovali výhradně v oboru přístrojů, bude zapojení do kombinovaných výrobků určitě znamenat nutnost opustit svou komfortní zónu. Budete muset být ochotni učit se a hovořit s lidmi z oblasti léčiv a biotechnologií.
To není snadné, protože mnoho konstruktérů se na svět dívá z přísně mechanické nebo elektrické perspektivy – z pohledu F = MA (síla = hmotnost x zrychlení), dalo by se říci. Molekulární biologové se naproti tomu dívají na svět z perspektivy A, T, G a C (představující čtyři nukleobáze ve vaší DNA). F = MA a A, T, G a C se příliš nepřekrývají. (Samozřejmě, že v obou je „A“, ale neznamená to totéž!)
Pro většinu lidí je to skutečný problém. Vzpomínám si, jak jsem před 20 lety chodil do společností vyrábějících lékařské přístroje a snažil se je přesvědčit o výhodách genové terapie pomocí stentu jako nosiče a oni ani nevěděli, co je to gen. Na druhou stranu jsem přišel do biotechnologické společnosti a snažil se je přesvědčit o úplně stejné myšlence, a oni nevěděli, co je to stent. Mezi oběma obory byly obrovské mezery ve znalostech.
Pomalu se snažíme tyto mezery překlenout, ale trvá to velmi dlouho. Myslím, že toto – více než věda, více než technika, více než regulace, více než duševní vlastnictví nebo cokoli jiného – je největší výzvou. Děláme pokroky, ale ne příliš rychle.
Navigating An Ambiguous Regulatory Path
Další velkou překážkou, kterou budou muset výrobci přístrojů překonat při uvádění kombinovaného výrobku na trh, je orientace v dostupných regulačních cestách. Pokud jde o kombinované výrobky, postupuje Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) podle takzvaného modelu „sila“. Má jedno silo pro zdravotnické prostředky (CDRH), druhé pro léky (CDER) a třetí pro biologické přípravky (CBER). V minulosti tento model fungoval poměrně dobře.
Přicházejí kombinované výrobky, které nezapadají čistě do žádného z těchto stávajících regulačních sil. Vidím to tak, že máme dvě možnosti. Jednou z nich je vybudovat nové silo, centrum pro kombinované výrobky (CCPER?). Druhou možností je vtěsnat nové kombinované produkty do starých regulačních sil, neboli nacpat příslovečný hranatý kolík do kulaté díry. Úřad FDA zvolil druhou možnost, alespoň prozatím.
V regulační vědě určujeme vhodné silo pro přípravek pomocí konceptu zvaného primární způsob účinku neboli PMOA. V podstatě se snažíme zjistit nejdůležitější způsob, jakým konkrétní výrobek dosahuje svého zamýšleného použití neboli svého účinku.
Například výrobce zařízení úspěšně argumentoval, že PMOA pro stent uvolňující léčivo je mechanické udržení tepny. Účinek léčiva byl sekundární v tom smyslu, že pouze pomáhá udržet tepnu otevřenou v budoucnu. Vzhledem k tomu, že PMOA je mechanická, je stent uvolňující léčivo považován za přístroj, a tudíž spadá do pravomoci CDRH.
V případech, jako je stent uvolňující léčivo, kdy je PMOA kombinovaného výrobku poměrně jasná, je rozhodnutí o tom, jakou regulační cestou se vydat – tedy příslušnou pobočkou FDA – poměrně snadné. Rozhodnutí se však stává mnohem obtížnějším, když se začnete dívat do budoucnosti, na složitější typy kombinovaných výrobků, jako jsou výrobky v oblasti tkáňového inženýrství a nanotechnologií.
Tady je otázka pro vás: Jaká je PMOA orgánu tkáňového inženýrství (např. srdce tkáňového inženýrství)? Můžete tvrdit, že je mechanický, že je farmakologický, že je biologický, že je všechno z výše uvedeného, nebo že není nic z výše uvedeného. Ale skutečná otázka zní:
Ať se nám to líbí nebo ne, je to první otázka, kterou si musíme v rámci současného regulačního paradigmatu položit. A domnívám se, že tento systém nás skutečně brzdí, a to jak jako odvětví, tak jako společnost. Při neexistenci dobře definované regulační cesty většina společností – zejména malých společností, které jsou soukromě financovány rizikovým kapitálem nebo andělskými investory – velmi váhá, zda podstoupí riziko a pustí se do nové technologie. To je velmi nešťastné.
Mnoho lidí se domnívá, že čím více budeme mít regulací, tím méně bude inovací. Chápu, proč to tak cítí, ale nemusí to tak být. Podle mého názoru je možné mít skutečně skvělé inovace a regulaci současně. Řešením však není vytvořit více regulace, ale spíše přimět lidi, aby začali přemýšlet mimo regulační krabice (nebo sila).
Regulační strategie: Do té doby musí všechny kombinované výrobky nadále procházet úřadem CDRH, CDER nebo CBER. Kterou cestou byste se měli jako výrobci kombinovaných výrobků vydat? Moje standardní rada zní, abyste tvrdili, že PMOA vašeho kombinovaného výrobku je mechanická – téměř bez ohledu na typ kombinovaného výrobku, na kterém pracujete – protože většina lidí by připustila, že CDRH je nejjednodušší regulační cesta přes FDA. Přestože proces přezkoumání ze strany CDRH není úplně snadný, je rozhodně jednodušší než ze strany CDER nebo CBER, relativně řečeno.
Vyhrajete vždy argument, že váš prostředek má mechanickou PMOA? Pravděpodobně ne, ale to se nikdy nedozvíte, pokud to nezkusíte. Pokud tento argument prohrajete, co jste ztratili? Absolutně nic. Na druhou stranu, pokud spor vyhrajete, dosáhnete obrovského cíle, a tím je, že CDRH bude sedět v čele stolu.
Věřte tomu nebo ne, ale úspěšně jsem u FDA argumentoval, že kombinovaný výrobek s léčivem a biologickým přípravkem – bez zjevné složky zdravotnického prostředku – působí především mechanicky, a proto by měl být regulován jako zdravotnický prostředek. Nikdy neodpálíte homerun, pokud nemávnete pálkou!“
Nové paradigma pro medicínu
Z dříve uvedených důvodů jsou kombinované výrobky něčím, co by mělo každého v oboru zdravotnických prostředků nadchnout. Nejenže představují nové obchodní příležitosti, ale mohou nám také pomoci změnit celkový obraz z celospolečenského hlediska. Díky kombinovaným produktům se můžeme posunout dál než jen k vytvoření dalšího „me too“ produktu – další iterace katetru, stentu nebo dokonce pilulky – a skutečně změnit étos toho, jak přistupujeme k medicínským problémům.
Dr. Drues také 3. dubna a 10. dubna 2014 povede dvoudílný online kurz o kombinovaných produktech. Tato interaktivní setkání se budou zabývat mnohem hlouběji klinickými a obchodními přínosy, regulačními otázkami a způsoby, jak překonat problémy spojené s kombinovanými přípravky. Zaregistrujte se ještě dnes na adrese www.lifesciencetraininginstitute.com.
O autorovi
Michael Drues, Ph.D., je prezidentem společnosti Vascular Sciences, která se zabývá vzděláváním, školením a poradenstvím a nabízí širokou škálu služeb pro společnosti zabývající se výrobou zdravotnických prostředků, léčiv a biotechnologií. Pracoval pro přední společnosti v oblasti zdravotnických přístrojů, léčiv a biotechnologií – a poskytoval s nimi konzultace – od začínajících společností až po společnosti z žebříčku Fortune 100.
Drues pravidelně pracuje pro americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), kanadské zdravotnictví, americký a evropský patentový úřad, Centrum pro zdravotní péči a lékařské služby (CMS) a další regulační a vládní agentury po celém světě. Je také mimořádným profesorem medicíny, biomedicínského inženýrství a biotechnologií na několika univerzitách a lékařských fakultách, kde vyučuje postgraduální kurzy v oblasti regulačních záležitostí a klinických studií, návrhu klinických studií, regulačních záležitostí zdravotnických prostředků a vývoje produktů, kombinovaných produktů, patofyziologie, zdravotnické techniky, translační medicíny a biotechnologií.
Získal titul B.S., M.S. a Ph.D. v oboru biomedicínského inženýrství na Iowa State University.
Můžete ho kontaktovat na [email protected] nebo na LinkedIn.
Obrázek systému CoreValve TAVR se svolením společnosti Medtronic, Inc.
.