Užívání antipsychotik u bipolární poruchy se datuje od 60. let 20. století, převážně v akutní fázi, ve srovnání s placebem (Klein a Oaks 1967) a lithiem, v akutní mánii (Prien et al. 1972), stejně jako u funkční psychózy (Johnstone et al. 1988). Studie Priena a kol. zjistila srovnatelnou účinnost s lithiem u akutní mánie a druhá významný účinek pimozidu, i když ne lithia, na psychotické příznaky, u nediferencované psychózy. Účinnost antipsychotik u akutní mánie je jasná, metaanalytické důkazy naznačují větší účinnost haloperidolu než lithia (SMD 0,19), s heterogenitou mezi sloučeninami, přičemž největší účinnost mají převážně antagonisté dopaminu, jako je haloperidol (Cipriani et al. 2011).
Nejstarší observační studií antipsychotik pro udržovací léčbu se zdá být použití klozapinu u osob navštěvujících službu pro rezistentní poruchy nálady (Zarate et al. 1995). Výhodou antipsychotik druhé generace (SGA) byla jejich menší náchylnost ke vzniku pohybových poruch ve srovnání s antipsychotiky první generace (FGA), přičemž metaanalýza z roku 2017 ukázala statisticky významný rozdíl v tardivní dyskinezi mezi jednotlivými třídami (přibližně 20 % oproti 30 %), s nižším výskytem u osob naivních na FGA (přibližně 7 %) (Carbon et al. 2017). Další nežádoucí účinky, jako jsou metabolické účinky, jsou častější u SGA (viz níže). Systematický přehled a metaanalýza SGA v udržovací léčbě BD z roku 2017 zahrnovala 15 RCT trvajících 6 měsíců až 2 roky a jednu observační studii trvající 4 roky (Lindström et al. 2017). Ta zkoumala monoterapii a přídatnou léčbu k lithiu, valproátu sodnému nebo lamotriginu. Zkoumaná antipsychotika zahrnovala olanzapin (4 studie), quetiapin (4 studie), aripiprazol (3 studie), risperidon (3 studie) a ziprasidon (1 studie). Metaanalýzy ukázaly, že monoterapie antipsychotiky je lepší než placebo z hlediska snížení celkového rizika relapsu (olanzapin: RR 0,52 (95% CI 0,38-0,71), 2 studie; quetiapin: HR 0,37 95% CI 0,31-0,45), 2 studie; risperidon: (RR 0,61 (95% CI 0,47-0,80), 2 studie), ačkoli kvalita studií byla podle GRADE velmi nízká. Jako doplněk ke konvenčním stabilizátorům nálady (lithium/valproát/lamotrigin), pokud byl podáván osobám, které reagovaly na akutní léčbu, měl aripiprazol příznivý účinek (RR 0.65, 95% CI 0,50-0,85; 2 studie), olanzapinu (RR = 0,49 (95% CI 0,27-0,91; jedna studie), quetiapinu (RR 0,38, 95% CI 0,32-0,46; 2 studie) a ziprasidonu (RR 0,62, 95% CI 0,40-0,96; 1 studie). Jedna studie s risperidonem v dlouhodobě působící injekci (LAI) u osob s bipolární poruchou 1 a 4 nebo více epizodami v předchozím roce nebyla v metaanalýze statisticky významná pro relaps do mánie nebo deprese, ačkoli prokázala přínos v 52týdenním sledování ve srovnání s placebem jako přídavek k léčbě jako obvykle, s 2,3násobným snížením rizika relapsu do jakékoli epizody nálady (Macfadden et al. 2009). Přídatná léčba quetiapinem byla jediným lékem, který snížil počet manických (RR 0,39, 95% CI 0,30-0,52; 2 studie) i depresivních (RR 0,38, 95% CI 0,29-0,49; 2 studie) epizod. Všechny studie kromě jedné měly obohacený design, tj. pacienti užívali lék před randomizací, což je v podstatě forma výběrového zkreslení. Dvě z RCT zahrnovaly osoby s bipolární poruchou 2 (tabulka 1).
Míra přerušení léčby jako doplňkové léčby se pohybovala od poměru rizika 0,66 (ziprasidon) do 0,5 (ziprasidon).89 (aripiprazol), přičemž při metaanalýze všech antipsychotik byl zaznamenán přírůstek hmotnosti (definovaný jako zvýšení o >7 %).
Antipsychotikem nezkoumaným v tomto přehledu byl lurasidon, který má licenci FDA jako monoterapie a přídatná léčba k lithiu a divalproexu pro akutní léčbu bipolární deprese, a asenapin, který byl nedávno zkoumán v udržovací studii. Po šestitýdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované RCT monoterapie lurasidonem nebo přídatné léčby lithiem nebo divalproexem byli účastníci randomizováni do prodloužené šestiměsíční studie lurasidonu jako monoterapie nebo přídatné léčby. Ačkoli se nejednalo o primární výsledek, mánie vyvolaná léčbou se vyskytla v 1,3 % ve skupině s monoterapií a v 3,8 % ve skupině s přídavkem. Mezi respondéry základní studie prodloužení splnilo 10,2 % post hoc kritéria relapsu deprese během 6 měsíců léčby ve skupině s monoterapií, 10,2 % splnilo kritéria relapsu ve skupině s přídatnou léčbou. Vzhledem k povaze studie je obtížné porovnat relaps deprese a mánie s jinými léčebnými postupy, i když je třeba upozornit na nízký výskyt manického relapsu (Ketter et al. 2016). Nedávná 26týdenní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie udržovací léčby asenapinem u 253 osob s bipolární poruchou zjistila statisticky významně delší dobu do recidivy jakékoli epizody nálady (manické nebo depresivní), HR = 0,16 pro manickou epizodu, HR = 0,16 pro manickou epizodu.35 pro depresivní epizodu, nikoli však pro smíšené epizody (ačkoli studie mohla mít nedostatečnou sílu, jednalo se o post hoc analýzy) (Szegedi et al. 2018).
K této literatuře je třeba přidat RCT dlouhodobě působících injekcí (LAI). Randomizovaná placebem kontrolovaná 52týdenní studie depotního aripiprazolu prokázala příznivý účinek u bipolárního onemocnění 1 s poměrem rizik 0,45 u recidivy jakékoli epizody nálady, pozorované převážně u manických epizod, což odráží důkazy pro perorální aripiprazol (Calabrese et al. 2017). Podobná účinnost je patrná také u risperidonu LAI oproti placebu ze dvou studií v trvání 18 a 24 měsíců (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012) v prevenci relapsu, s kombinovaným poměrem rizik 0,42 pro manické, hypomanické nebo smíšené příznaky, nikoli však pro relaps deprese. Přehled shrnující tři studie LAI oproti perorálním antipsychotikům nezjistil žádný rozdíl v míře relapsů, ačkoli analýza citlivosti ukázala přínos u osob s rychle cyklickým onemocněním (Kishi et al. 2016).
První studie srovnávající účinnost monoterapie antipsychotiky a lithiem v prevenci relapsů u BD zkoumala olanzapin oproti lithiu pro relaps jakékoli epizody nálady. Zahrnovala otevřenou souběžnou léčbu po dobu 6-12 týdnů, dvojitě zaslepené zužování po dobu 4 týdnů a dvojitě zaslepenou monoterapii po dobu 48 týdnů. Nebyla zjištěna žádná inferiorita olanzapinu pro primární výsledek, hospitalizaci pro jakoukoli epizodu nálady (Tohen et al. 2005). Metaanalýza Miura et al. z roku 2014 provedla párové a síťové metaanalýzy zkoumající účinnost a snášenlivost léčby pro udržovací fázi BD. Síťová metaanalýza zohledňuje problémy, které se vyskytují u běžných metaanalýz, kde se provádí párová srovnání, a umožňuje porovnávat různé intervence za předpokladu, že v rámci sítě existuje společný komparátor. Do síťové analýzy bylo zahrnuto 33 studií, které zkoumaly 17 sloučenin/kombinací. Zkoumanými antipsychotiky byly aripiprazol, olanzapin, paliperidon, quetiapin a risperidon LAI. Bylo zjištěno, že všechny intervence byly v prevenci relapsu účinnější než placebo, kromě aripiprazolu, karbamazepinu, imipraminu a paliperidonu. Je třeba poznamenat, že novější studie aripiprazolu nebyly zahrnuty. Pouze lithium a quetiapin byly v prevenci relapsu deprese účinnější než placebo. Kvalita důkazů byla různá, přičemž nejlepší důkazy existovaly pro lithium, kromě dalších výsledků (např. sociální fungování). To vedlo autory k závěru, že lithium by mělo zůstat terapií první volby pro udržovací léčbu (Miura et al. 2014). Na této metaanalýze udržovací léčby je zarážející míra podobnosti účinku s účinkem pozorovaným ve studiích akutní léčby – na to upozornil Taylor, který zjistil těsnou souvislost mezi nejlepšími odhady účinku oproti placebu na prevenci relapsu s mírou odpovědi u akutních epizod uváděnou v jiných síťových metaanalýzách (korelace pro manické nebo smíšené epizody, r = – 0,91, p = 0,01) a podobný trend pro depresivní epizody (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). To naznačuje skutečný účinek, na rozdíl od statistického artefaktu, a také naznačuje, že léčba, která je účinná akutně, může být účinná i pro profylaxi. To nedávno potvrdila metaanalýza téhož autora, která ukázala, že lithium má akutní účinek na relaps mánie, a to během 4 týdnů (Taylor 2018).
Vzhledem k existujícím důkazům o lamotriginu, licencovaném v USA a EU pro prevenci relapsu deprese u osob s bipolárním onemocněním 1 s převažující depresivní epizodou (Goodwin et al. 2004), stojí za to porovnat jeho účinnost s antipsychotiky – zejména u BD po depresivní epizodě. Miurova síťová metaanalýza (výše) (Miura et al. 2014) uvedla velikost účinku lamotriginu 0,69 (95% CI 0,5-0,94) pro depresivní epizodu, relaps nebo recidivu. Srovnatelné hodnoty pro antipsychotika byly u olanzapinu 0,8 (95% CI 0,57-1,12), quetiapinu 0,48 (95% CI 0,34-0,67), risperidonu LAI 1,32 (95% CI 0,84-2,09) a u lithia 0,76 (95% CI 0,61-0,93). Na pragmatické úrovni se lamotrigin běžně přidává k jiné udržovací léčbě, včetně antipsychotik, a důležitým příspěvkem do literatury je studie CEQUEL (Geddes et al. 2016). Tato dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná RCT zařadila osoby s novou depresivní epizodou k lamotriginu nebo placebu a zjistila snížení příznaků deprese (měřeno pomocí Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) ve 12. týdnu a 52. týdnu (druhý z těchto údajů byl statisticky významný, – 2,69, 95% CI – 4,89 až – 0,49]; p = 0.).017), s větším zlepšením u těch, kteří nedostávali kyselinu listovou.
Jediná udržovací studie antipsychotik u pacientů po první epizodě mánie zahrnovala 61 osob s první epizodou manické psychózy, jejichž příznaky reagovaly na quetiapin a lithium, a randomizovala je na quetiapin (průměrná dávka 437,5 mg) nebo lithium (průměrná hladina 0,6 mM). Pomocí smíšeného modelu s opakovanými měřeními zjistili, že lithium je lepší než quetiapin v klinických ukazatelích (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), clinical global impression) a fungování (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
Ve snaze spojit poznatky o účinnosti léků v udržovací léčbě s klinickým obrazem BD analyzovali Popovic et al (2012) studie delší než 24 týdnů a přiřadili jim index polarity, který udává číselnou hodnotu pro profylaktický účinek vůči depresi (< 1) a mánii (> 1). Příkladem je hodnota 4,38 pro aripiprazol a 0,4 pro lamotrigin. To je intuitivně přitažlivé, ačkoli – u látek s rovnocennou účinností (např. lithium, 1,39 a quetiapin, 1,14) může být interpretace obtížnější.
Pokud jde o účinnost, nedávná národní (finská) registrační studie zkoumala rehospitalizaci osob s bipolární poruchou, a to v průměru po dobu přibližně 7 let. Zjistila, že risperidon LAI (HR, 0,58 ), gabapentin (HR, 0,58 ), perfenazin dlouhodobě působící injekce (HR, 0,60 ) a karbonát lithia (HR, 0,67 ) byly spojeny s nejnižším rizikem psychiatrické rehospitalizace. Autoři uznali možné matoucí faktory, ačkoli se přizpůsobili individuální variabilitě tím, že použili každého pacienta jako vlastní kontrolu (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). Navrhované použití LAI je zajímavé vzhledem k míře non-adherence k medikaci pozorované u BD (20-66 %) (Lingam a Scott 2002), ačkoli literatura z RCT u schizofrenie neukazuje žádný rozdíl v míře relapsu ve srovnání s perorální medikací (Kishimoto et al. 2014).
Převaha lithia byla potvrzena v naturalistické studii využívající databázi primární péče ve Spojeném království zahrnující přibližně 500 osob s BD, kde autoři zkoumali užívání olanzapinu, quetiapinu, lithia a monoterapie valproátem sodným. Zkoumali selhání léčby, definované jako přidání další psychotropní medikace nebo její přerušení, a zjistili nejdelší dobu do selhání u lithia, 2,05 roku (95% CI 1,63-2,51), ve srovnání s 0,76 roku (95% CI 0,64-0,84) u quetiapinu, 0,98 roku (95% CI 0,84-1,18) u valproátu a 1,13 roku u olanzapinu (95% CI 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Autoři byli schopni kontrolovat řadu matoucích faktorů, ačkoli nebyli schopni zohlednit vliv manických nebo depresivních epizod.
.