Alai

Úvod

Hypertenze představuje ≈5 % současného globálního zatížení nemocemi v důsledku prodlužující se délky života a prevalence přispívajících faktorů, jako je obezita, nedostatek fyzické aktivity a nezdravá strava.1 Zvyšující se věk a metabolické odchylky související s obezitou, například hyperglykémie a hypercholesterolemie, jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny2,3 a několik důkazů také naznačuje souvislost mezi hypertenzí a rizikem vzniku rakoviny4.-8 Existuje však pouze několik observačních studií zabývajících se souvislostí mezi krevním tlakem (TK) a výskytem a úmrtností na rakovinu, které vykazují rozporuplné výsledky.9,10

V metaanalýze založené na 10 longitudinálních studiích s celkem 47119 účastníky byla hypertenze spojena s 23% zvýšením rizika úmrtí na rakovinu9 a v jiné studii zahrnující 17498 účastníků byl TK nepřímo spojen s úmrtností na leukémii a rakovinu slinivky břišní, ale pozitivně s úmrtností připisovanou rakovině jater a konečníku.11 Bylo také zjištěno, že souvislost mezi hypertenzí a výskytem rakoviny se liší podle místa vzniku rakoviny.10

Těmto studiím bránil malý rozsah studie a/nebo nedostatek informací o potenciálních matoucích faktorech, jako jsou kuřácké návyky a obezita. Hodnocení krevního tlaku při jedné příležitosti s sebou navíc nese značnou náhodnou chybu, kterou lze přičíst chybě měření a variabilitě hladin krevního tlaku v rámci osoby.12,13 Taková nepřesnost hodnocení expozice rozmělňuje asociaci s výsledkem, tj. regresní zkreslení (regression dilution bias).12,14,15 Odhady rizika lze o tuto náhodnou chybu v klasifikaci expozice korigovat použitím údajů z více vyšetření.16 Pokud je nám známo, žádná dosavadní studie o krevním tlaku a celkové rakovině takovou korekci nepoužila.

Naším cílem bylo překonat tato omezení studiem souvislosti mezi krevním tlakem a výskytem a úmrtností na rakovinu v rozsáhlé studii 7 evropských prospektivních kohort, v níž jsme provedli korekci na náhodnou chybu v hodnotách krevního tlaku.

Metody

Studovaná populace

Projekt Metabolický syndrom a rakovina zahrnuje 7 populačních kohort z Norska, Rakouska a Švédska. Projekt byl již dříve podrobně popsán.17 Stručně řečeno, cílem projektu Metabolic Syndrome and Cancer Project je zkoumat vztah mezi metabolickými faktory a rizikem vzniku rakoviny. Účastníci kohort projektu Metabolic Syndrome and Cancer Project se v letech 1972-2005 účastnili zdravotních vyšetření, z nichž jsme v této studii použili informace o hmotnosti, výšce, tlaku a kuřáckém statusu. Ve všech kohortách byla hmotnost měřena v lehkém vnitřním oblečení a výška bez bot. Pro hodnocení tlaku byly použity různé metody. Doba odpočinku před měřením TK se pohybovala od 2 do 10 minut, poloha těla byla vsedě nebo vleže a zařízením byl rtuťový sfygmomanometr nebo automatický přístroj.17 Kuřácký status byl zjišťován z dotazníku ve všech kohortách, s výjimkou rakouské kohorty, kde informace zadával vyšetřující lékař. Pro tuto studii byl použit stejný soubor údajů jako v našich předchozích studiích o metabolickém syndromu a riziku různých druhů rakoviny,17 s tím rozdílem, že 901 účastníků s chybějícími údaji o tlaku nebylo do této studie zahrnuto. Do studie jsme zahrnuli všech 577799 účastníků bez předchozí diagnózy rakoviny v době základního zdravotního vyšetření, kteří měli index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 15 a 60 kg/m2, systolický tlak ≥75 mmHg a diastolický tlak ≥40 mmHg. Projekt studie byl schválen etickými komisemi pro výzkum v Norsku, Rakousku a Švédsku.

Pro získání informací o diagnózách rakoviny, příčinách úmrtí a migraci (migrace pouze v případě Švédska a Norska) byla každá kohorta propojena se svým národním registrem rakoviny, registrem příčin úmrtí a registrem obyvatel. Sledování výskytu/úmrtí na rakovinu skončilo v roce 2005/2004 pro norské kohorty, 2003/2003 pro rakouské kohorty a 2006/2004 pro švédské kohorty.

Incidence a úmrtí na rakovinu byly klasifikovány podle Mezinárodní klasifikace nemocí, sedmá revize, a seskupeny do nádorových lokalit jako v evropském užším seznamu Eurostatu pro příčiny úmrtí.18 Poměry rizik (HR) pro incidenci a úmrtnost na nádorová onemocnění v konkrétních lokalitách jsou uvedeny zvlášť pro muže a ženy, ale pro muže a ženy dohromady, pokud byl počet případů v každé skupině ≤50.

Statistická analýza

Počty, HR a absolutní rizika nádorových onemocnění podle úrovně TK byly vypočteny při sledování začínajícím 1 rok po základním vyšetření. Účastníci byli sledováni až do data události, tj. diagnózy rakoviny nebo úmrtí na rakovinu, nebo do data úmrtí z jakékoli příčiny, emigrace nebo ukončení sledování, podle toho, co nastalo dříve. Míry byly přímo standardizovány podle věku v pětiletých kategoriích, přičemž jako referenční byla použita evropská standardní populace.19 K výpočtu HR pro nádorová onemocnění podle úrovně TK jsme použili Coxovu regresi proporcionálních rizik. Dosažený věk byl použit jako časová proměnná a všechny odhady byly stratifikovány podle podsouborů, pohlaví a 6 kategorií roku narození a byly upraveny podle věku při měření (kontinuální), BMI (kategorie: <22,5, 22,5-24,9, 25,0-27,4, 27,5-29,9, 30,0-32,4 a ≥32,5 kg/m2) a kuřácký status (kategorie: nikdy nekouřil, bývalý kuřák, současný kuřák a neznámý). HR pro nádorová onemocnění celkově byly vypočteny podle hladin systolického tlaku, diastolického tlaku a středního tlaku (/2) a posledně jmenovaný tlak byl rovněž hodnocen ve vztahu k riziku vzniku nádorového onemocnění v jednotlivých lokalitách. Střední tlak byl použit především proto, že je silným prediktorem kardiovaskulární úmrtnosti.20 Tento ukazatel se stejnými váhami pro systolický a diastolický tlak lze považovat za nejrozumnější volbu při nedostatku znalostí o prediktorech tlaku ve vztahu k rakovině. Odhadli jsme HR pro tlak v kvintilech a decilech, pro které byly vypočteny hraniční hodnoty v rámci každé podskupiny a pohlaví. P pro trend v rámci kvantilů se vztahuje k hodnotě P pro Waldův test lineárního odhadu rizika, přičemž účastníkům byla přiřazena průměrná hladina TK specifická pro pohlaví a kohortu v rámci příslušné kvantilové skupiny. HR bylo hodnoceno také pro TK jako spojitou proměnnou na přírůstek 10 mmHg, což v naší kohortě pro střední TK odpovídalo přírůstku 0,7 SD a například přírůstku systolického TK/diastolického TK 130/80 až 142/88 mmHg. Odlehlé hodnoty pro systolický tlak, diastolický tlak nebo střední tlak, <0,05 % účastníků v každé analýze, byly z analýz pomocí lineárních modelů vyloučeny. Pro celkovou incidenci rakoviny a úmrtnost na rakovinu jsme také vypočítali HR pro hypertenzi (systolický tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický tlak ≥ 90 mmHg) ve srovnání s normálním tlakem.1 Interakce mezi středním tlakem a podskupinou, respektive kategoriemi BMI byly ověřeny výpočtem HR specifických pro kohortu a BMI a provedením testů poměru pravděpodobnosti porovnávajících lineární model s modelem, který navíc zahrnoval součinový člen středního tlaku a kohorty nebo BMI v kategoriích. Všechny HR byly korigovány na náhodnou chybu měření TK,12-15 což je podrobně popsáno v Supplemental Methods, které jsou k dispozici v online datové příloze.

Absolutní riziko rakoviny mezi 50. a 70. rokem věku bylo vypočteno podle popisu Gaila et al.21 Při těchto výpočtech bylo riziko vzniku rakoviny a riziko úmrtí z jiných příčin než rakoviny odvozeno ze souboru pro věk 50 až 60 let, resp. 60 až 70 let.

Statistické analýzy byly provedeny v programech Stata 10.0 a R 2.7.2 (R použit pro výpočet regresního ředicího poměru). Oboustranné hodnoty P <0,05 a HR s 95% CI nepřekrývajícími jednotku byly považovány za statisticky významné.

Výsledky

Základní charakteristiky

Mediální věk na počátku studie byl 43,9 let u mužů a 44,1 let u žen (tabulka 1). Přibližně 55 % mužů (rozmezí: 41 % až 64 % v kohortách) a 41 % žen (rozmezí: 35 % až 49 %) mělo nadváhu nebo obezitu (BMI ≥ 25 kg/m2) a 38 % mužů (rozmezí: 28 % až 49 %) a 26 % žen (rozmezí: 12 % až 34 %) mělo hypertenzi (systolický/diastolický tlak ≥ 140/90 mmHg). Celkem 22184 mužů a 14744 žen onemocnělo během sledování rakovinou a 8724 mužů a 4525 žen na rakovinu zemřelo.

Linearita a heterogenita mezi kohortami

Analýzy středního krevního tlaku v decilech ukázaly lineární asociace s HR výskytu a úmrtnosti na rakovinu u mužů (obrázek 1) a žen (obrázek 2), což podporuje použití lineárních modelů pro výpočet celkového rizika rakoviny. V lineárních modelech středního tlaku jsme našli určité důkazy o interakci mezi středním tlakem a různými kohortami ve vztahu k riziku rakoviny. Statistická významnost však byla získána pouze pro úmrtnost na rakovinu (P=0,04 u mužů a 0,02 u žen), nikoliv pro incidenci rakoviny. Navíc kohorta vykazující nejslabší, resp. nejsilnější souvislost nebyla konzistentní mezi muži a ženami ani mezi incidencí rakoviny a mortalitou, což naznačuje náhodnou interakci.

BP a incidenční riziko rakoviny

HRs pro tlak a incidenční riziko rakoviny je uvedeno v tabulce 2 pro celkový výskyt rakoviny a rakoviny s významnou asociací u mužů nebo žen a v tabulce S1 (viz online-only Data Supplement) pro všechny zkoumané druhy rakoviny. Multivariabilně upravené HR pro incidenci rakoviny u mužů ukázaly zvýšené riziko s rostoucími kvintily a přírůstky tlaku o 10 mmHg. HR na přírůstek 10 mmHg středního tlaku činil 1,07 (95% CI: 1,04-1,09) a pro pátý kvintil oproti prvnímu 1,29 (95% CI: 1,19-1,41). Souvislost mezi tlakem a výskytem rakoviny u žen nebyla významná (HR na přírůstek 10 mmHg středního tlaku: 1,02 ). U mužů i žen vykazovaly systolický a diastolický TK celkově velmi podobné asociace s rizikem vzniku rakoviny.

Pro nádorová onemocnění v oddělených lokalitách byly u mužů zjištěny významné lineární asociace v analýze na 10 mmHg přírůstku středního tlaku u rakoviny orofaryngu, tlustého střeva, konečníku, plic, močového měchýře, ledvin a maligního melanomu a nemelanomového karcinomu kůže. Kromě toho nejvyšší kvantil středního tlaku významně souvisel s rizikem rakoviny slinivky břišní. U žen byl střední BP pozitivně spojen s výskytem rakoviny jater, slinivky břišní, děložního čípku a děložního těla a maligního melanomu. Pozitivní souvislost byla zjištěna také u rakoviny jícnu u mužů a žen dohromady.

Riziko incidence rakoviny jsme odhadovali také u hypertenze podle definice Světové zdravotnické organizace. U mužů byl HR pro systolický tlak ≥ 140 mmHg 1,17 (95% CI: 1,10-1,23), což u 50letého muže odpovídalo absolutnímu 20letému riziku vzniku rakoviny, které se zvýšilo z 13,7 % pro normální systolický tlak na 15,6 % pro hypertenzi. HR pro diastolický tlak ≥ 90 mmHg byl 1,15 (95% CI: 1,09-1,22) a odpovídající absolutní riziko bylo 14,1 % pro normální a 15,9 % pro hypertenzní diastolický tlak. U žen byly HR pro hypertenzi oproti normálním hodnotám nesignifikantní, a to 1,06 (95% CI: 0,99-1,14) pro systolický TK a 1,08 (95% CI: 0,99-1,17) pro diastolický TK.

TK a úmrtnost na rakovinu

Pozitivní souvislost podle kvintilů a přírůstků TK o 10 mmHg byla zjištěna u úmrtnosti na rakovinu u mužů i žen (tabulka 3 pro významné nádory a tabulka S2 pro všechny zkoumané nádory). U mužů byl HR pro přírůstek 10 mmHg 1,12 (95% CI: 1,08-1,15) a pro pátý oproti prvnímu kvintilu 1,49 (95% CI: 1,31-1,71). U žen byly tyto HR 1,06 (95% CI: 1,02-1,11), resp. 1,24 (95% CI: 1,02-1,50).

U úmrtí na rakovinu konkrétních míst u mužů byla prokázána významná pozitivní souvislost na přírůstek 10 mmHg u rakoviny orofaryngu, konečníku, slinivky břišní, plic, prostaty, močového měchýře a ledvin. U žen byla zjištěna pozitivní asociace na přírůstek 10 mmHg u rakoviny slinivky břišní, prsu, děložního těla a maligního melanomu a byla zjištěna inverzní asociace s rizikem rakoviny vaječníků. Pozitivní souvislost byla zjištěna u rakoviny jícnu u mužů a žen dohromady.

Při použití definice hypertenze Světové zdravotnické organizace jsme zjistili HR 1,30 (95% CI: 1,19-1,42) pro systolický tlak ≥ 140 mmHg u mužů. Tomu odpovídalo absolutní 20leté riziko úmrtí na rakovinu u 50letého muže 5,5 % pro normální systolický tlak a 7,0 % pro vysoký systolický tlak. HR pro vysoký diastolický tlak (≥90 mmHg) byl 1,17 (95% CI: 1,07-1,29) a absolutní riziko bylo 5,7 %, resp. 6,6 %. U žen bylo HR 1,10 (95% CI: 0,97-1,26) pro vysoký systolický tlak a 1,17 (95% CI: 1,02-1,34) pro vysoký diastolický tlak. Absolutní 20leté riziko úmrtí na rakovinu u 50letých žen bylo 4,2 % pro normální diastolický tlak a 4,7 % pro vysoký diastolický tlak.

Robustness Analyses

Pro posouzení možnosti reverzní kauzality jsme přepočítali HR po vyloučení prvních 5 let sledování, ale odhady rizik pro výskyt rakoviny a úmrtnost zůstaly stejné (tabulka S3). Zjišťovali jsme také, zda se asociace pro střední hodnotu tlaku a rakovinu liší podle období sledování. Přibližně 80 % případů bylo diagnostikováno v letech 1990-2004, s mediánem kolem začátku roku 2000. Nebyly zjištěny žádné zásadní rozdíly v asociacích pro období před a po 1. lednu 2000 (tabulka S4).

BP a rakovina v kategoriích BMI

BMI modifikoval asociaci mezi středním BMI a rakovinou u mužů (P=0,003 pro výskyt rakoviny a 0,002 pro úmrtnost na rakovinu; obrázek 3). U mužů s BMI <22,5 kg/m2 byl HR incidence rakoviny na přírůstek 10 mmHg 1,11 (95% CI: 1,05-1,17) a u úmrtí na rakovinu 1,22 (95% CI: 1,13-1,31). Tyto asociace se snižovaly s rostoucí kategorií BMI a u obézních mužů (BMI ≥ 30 kg/m2) nebyly prokázány žádné asociace. U žen byl krevní tlak silněji spojen s úmrtností na rakovinu u nižších kategorií BMI, ale nebyla prokázána žádná významná interakce mezi kategoriemi BMI a středním BMI pro výskyt rakoviny (P=1,0) nebo úmrtnost na rakovinu (P=0,05; obrázek 4).

Diskuse

Tato rozsáhlá prospektivní kohortová studie ukázala, že zvýšený krevní tlak je statisticky významně spojen s incidencí rakoviny u mužů a s úmrtností na rakovinu u mužů i žen a také s několika specifickými druhy rakoviny. Riziko vzniku rakoviny se lineárně zvyšovalo se zvyšující se hladinou krevního tlaku a jak u výskytu rakoviny, tak u úmrtnosti na ni byla tato souvislost silnější u mužů než u žen. U mužů bylo absolutní dvacetileté riziko výskytu nebo úmrtí na rakovinu ve věku 50 let o 1 až 2 procentní body vyšší u mužů s hypertenzním systolickým nebo diastolickým tlakem ve srovnání s muži s normálním tlakem.

Mezi silné stránky naší studie patří velký vzorek ze 7 evropských populačních kohort s prakticky úplným zachycením případů rakoviny, použití incidence rakoviny i úmrtí na rakovinu jako konečných bodů a korekce odhadů rizika na intraindividuální variabilitu hladin tlaku na základě velkého počtu opakovaných měření.22-24 Ve všech kohortách byly k dispozici údaje o BMI a kuřáckém statusu a tyto faktory byly použity jako korekce v analýzách. Mezi omezení naší studie patří nedostatek údajů o kovariátách, jako je užívání antihypertenzní medikace, které mohly ovlivnit odhady rizika. Doposud však není známa souvislost mezi antihypertenzní léčbou a rizikem vzniku rakoviny.25

Hypertenze byla stanovena jako rizikový marker v několika observačních studiích karcinomu ledvin.26-28 Nedávná metaanalýza založená na 18 studiích zjistila 1,6násobné zvýšení rizika vzniku karcinomu ledvin u účastníků s hypertenzí.27 U jiných nádorových onemocnění jsou výsledky méně konzistentní. Například karcinom endometria nebyl ve studii případů a kontrol v USA zahrnující 469 případů karcinomu endometria spojen s hypertenzí29 , ale v evropské nemocniční studii případů a kontrol zahrnující 285 případů bylo naopak pozorováno trojnásobné zvýšení rizika u žen s hypertenzí nebo diabetem mellitem v anamnéze.30 Nekonzistentní asociace byly zjištěny také u rakoviny tlustého střeva, prsu, plic a prostaty.8,31-34 Souvislost mezi TK a rakovinou, jak byla zjištěna v naší studii, by mohla být spekulativně zprostředkována prostřednictvím proliferačních abnormalit v buňkách hladkého svalstva cév.35 TK však může být zástupným faktorem pro jiný rizikový faktor rakoviny nebo může být souvislost mezi TK a rizikem rakoviny zmatena faktory, jako je centrální obezita, které jsme nemuseli přesně upravit použitím BMI.

Naše studie, která je podle našich informací nejrozsáhlejší a první, která zohledňuje náhodnou chybu měření, ukázala, že souvislost mezi hypertenzí a výskytem rakoviny nebo úmrtností na rakovinu byla silnější u mužů než u žen. Naproti tomu druhá největší studie (n=20529) zjistila pouze statisticky významnou souvislost mezi hypertenzí a rakovinou děložní sliznice a ledvin.28 V této studii však byl HR pro rakovinu slinivky břišní vyšší u žen s hypertenzí než u mužů s hypertenzí, což je v souladu s našimi zjištěními pro přírůstky 10 mmHg. Kromě toho zjistili, že riziko rakoviny plic bylo u účastníků s hypertenzí nižší. Rozdíly v nálezech mezi těmito studiemi lze přičíst větší velikosti našeho vzorku, o něco starší populaci nebo nedostatku informací o antihypertenzní léčbě.

Souvislost tlaku s úmrtností na rakovinu byla celkově silnější než u incidence rakoviny. Vysvětlení tohoto rozdílu se může u jednotlivých typů rakoviny lišit. Spekulativně lze říci, že u některých nádorů je vysoký TK a související faktory důležitější pro progresi než pro iniciaci nádoru. Případně mohou být účastníci s vysokým TK diagnostikováni s rakovinou v pozdějším stadiu, například kvůli odlišnému chování při vyhledávání zdravotní péče, nebo mohou být výsledky způsobeny nesrovnalostmi v klasifikaci diagnózy rakoviny oproti příčině úmrtí.36,37 Navíc jsme zjistili, že souvislost mezi TK a rakovinou se liší podle úrovně BMI u mužů, ale ne u žen. Spekulativně může tento rozdíl mezi muži a ženami souviset se vzájemným působením pohlavních hormonů a TK ve vztahu k rakovině. Je zapotřebí dalších studií, které by zkoumaly potenciální roli vysokého krevního tlaku v iniciaci a progresi nádorů a to, zda BP spolupůsobí s dalšími metabolickými a karcinogenními faktory na riziko vzniku rakoviny.

Perspektivy

V obecné populaci kohort ze 3 evropských zemí souvisel tlak lineárně, pozitivně s výskytem rakoviny u mužů a úmrtností na rakovinu u mužů a žen. Odhady relativního a absolutního rizika byly skromné, ale z hlediska veřejného zdraví jsou tyto výsledky důležité, protože hypertenze je v mnoha západních zemích vysoce rozšířená. U této souvislosti nebyly nalezeny žádné důkazy o obrácené příčinné souvislosti. Mechanismy, které stojí za zvýšeným tlakem a následným zvýšeným rizikem rakoviny, je však třeba prozkoumat na základě podrobnějších informací o potenciálních matoucích faktorech, fenotypech rakoviny a charakteristikách souvisejících s tlakem. Zejména antihypertenzní medikaci je třeba věnovat další pozornost, protože je běžnou léčbou hypertenze a může, nezávisle na výši TK, ovlivňovat riziko vzniku rakoviny. Nejdůležitějším sdělením této studie je, že vysoký krevní tlak nejenže zvyšuje riziko kardiovaskulární úmrtnosti20 , ale zdá se, že zvyšuje i riziko vzniku rakoviny.

Zdroje financování

Tato práce byla podpořena Světovým fondem pro výzkum rakoviny (granty 2007/09 a 2010/247).

Zveřejnění informací

Žádné.

Poznámky

.