Alai

Poslední aktualizace: 11. února 2021

Replikace koronaviru 2 s těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV-2) závisí na štěpení polyproteinů na RNA-dependentní RNA polymerázu a helikázu.1 Za toto štěpení jsou zodpovědné dvě proteázy: proteáza podobná 3-chymotrypsinu (3CLpro) a proteáza podobná papainu (PLpro).

Lopinavir/ritonavir a darunavir/kobicistat byly studovány u pacientů s COVID-19. V současné době se u pacientů s COVID-19 vyskytují dvě proteázy. Níže uvedené klinické studie neprokázaly klinický přínos inhibitorů proteáz u pacientů s COVID-19.

Doporučení

• Panel pro léčbu COVID-19 (Panel) nedoporučuje používat lopinavir/ritonavir a další inhibitory proteáz HIV k léčbě COVID-19 u hospitalizovaných pacientů (AI).
• Panel nedoporučuje používat lopinavir/ritonavir a další inhibitory HIV proteázy k léčbě COVID-19 u nehospitalizovaných pacientů (AIII).

Odůvodnění

Farmakodynamika lopinaviru/ritonaviru vyvolává obavy, zda je možné dosáhnout takových koncentrací léčiva, které by mohly inhibovat proteázy SARS-CoV-2.2,3 Kromě toho lopinavir/ritonavir neprokázal účinnost ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích u hospitalizovaných pacientů s COVID-19.4,5

V současné době chybí údaje o použití lopinaviru/ritonaviru u nehospitalizovaných pacientů s COVID-19. Na základě těchto údajů je možné konstatovat, že lopinavir/ritonavir není účinný ani u hospitalizovaných pacientů. Farmakodynamické obavy a nedostatek důkazů o klinickém přínosu u hospitalizovaných pacientů s COVID-19 však podkopávají jistotu, že lopinavir/ritonavir má klinický přínos v jakékoli fázi infekce SARS-CoV-2.

Nežádoucí účinky

Mezi nežádoucí účinky lopinaviru/ritonaviru patří např:

• Nevolnost, zvracení, průjem (časté)
• Prodloužení QTc
• Hepatotoxicita

Lékové interakce

Lopinavir/ritonavir je silný inhibitor cytochromu P450 3A. Současné podávání lopinaviru/ritonaviru s léky, které jsou metabolizovány tímto enzymem, může zvýšit koncentrace těchto léků, což může vést k toxicitě související s koncentrací. Seznam možných lékových interakcí naleznete v Pokynech pro používání antiretrovirotik u dospělých a dospívajících s HIV.

Opatření v těhotenství

• S použitím lopinaviru/ritonaviru u těhotných žen s HIV jsou rozsáhlé zkušenosti a lék má dobrý bezpečnostní profil.
• Neexistují žádné důkazy o teratogenitě u lidí (lze vyloučit 1,5násobné zvýšení rizika celkových vrozených vad).
• Lopinavir má nízký placentární přestup na plod. Další informace naleznete v Doporučeních pro užívání antiretrovirotik u těhotných žen s infekcí HIV a intervencích ke snížení perinatálního přenosu HIV v USA.
• Lopinavir/ritonavir perorální roztok obsahuje 42,4 % (objem/objem) alkoholu a 15,3 % (hmotnost/objem) propylenglykolu a není doporučen k použití během těhotenství. Další informace naleznete v Doporučeních pro užívání antiretrovirotik u těhotných žen s infekcí HIV a intervencích ke snížení perinatálního přenosu HIV v USA.
• Používání dávkování lopinaviru/ritonaviru jednou denně se během těhotenství nedoporučuje.

Upozornění u dětí

• Lopinavir/ritonavir je schválen pro léčbu HIV u kojenců, dětí a dospívajících.
• Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti použití lopinaviru/ritonaviru k léčbě COVID-19 u dětských pacientů.

Souhrn klinických údajů pro COVID -19

• Plazmatické koncentrace léčiva dosažené při použití typických dávek lopinaviru/ritonaviru jsou hluboko pod hladinami, které mohou být potřebné k inhibici replikace SARS-CoV-2.3
• Lopinavir/ritonavir neprokázal klinický přínos u hospitalizovaných pacientů s COVID-19 během velké randomizované studie ve Velké Británii.4
• Ve velké mezinárodní randomizované studii lopinavir/ritonavir nesnížil mortalitu hospitalizovaných pacientů s COVID-19.5
• Středně velká randomizovaná studie (n = 199) nezjistila virologický ani klinický přínos lopinaviru/ritonaviru oproti standardní léčbě.6
• Výsledky malé randomizované kontrolované studie ukázaly, že darunavir/kobicistat nebyl při léčbě COVID-19 účinný.7
• Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií, které by podporovaly použití jiných inhibitorů HIV proteázy k léčbě COVID-19.
• Další informace naleznete v níže uvedených klinických údajích pro COVID-19.

Klinické údaje pro COVID -19

Informace uvedené v této části mohou obsahovat údaje z preprintů nebo článků, které nebyly recenzovány. Tento oddíl bude aktualizován, jakmile budou k dispozici nové informace. Další informace o klinických studiích, které hodnotí lopinavir/ritonavir, naleznete na ClinicalTrials.gov.

Lopinavir/Ritonavir u hospitalizovaných pacientů s COVID-19: Studie RECOVERY

Studie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) je probíhající, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie s více rameny, včetně kontrolního; v jednom rameni účastníci dostávali lopinavir/ritonavir. Studie probíhala ve 176 nemocnicích ve Velké Británii a byli do ní zařazeni hospitalizovaní pacienti s klinicky podezřelou nebo laboratorně potvrzenou infekcí SARS-CoV-2.4

Pacienti byli randomizováni do několika paralelních léčebných ramen; to zahrnovalo randomizaci v poměru 2:1, aby dostávali buď pouze obvyklý standard péče, nebo obvyklý standard péče plus lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg perorálně každých 12 hodin po dobu 10 dnů nebo do propuštění z nemocnice. Pacienti, kteří měli těžkou jaterní insuficienci nebo kteří užívali léky s potenciálně závažnými nebo život ohrožujícími interakcemi s lopinavirem/ritonavirem, byli z randomizace do jedné z těchto větví vyloučeni. V této studii byli také nedostatečně zastoupeni pacienti s mechanickou ventilací, protože pacientům na mechanické ventilaci bylo obtížné podávat perorální tabletovou formu lopinaviru/ritonaviru. Primárním výsledkem byla úmrtnost ze všech příčin v den 28 po randomizaci.

Ramenná studie s lopinavirem/ritonavirem byla ukončena 29. června 2020 poté, co nezávislý výbor pro monitorování údajů dospěl k závěru, že údaje neprokázaly žádný klinický přínos lopinaviru/ritonaviru.

Charakteristika pacientů

• Ze 7 825 účastníků, kteří byli způsobilí dostávat lopinavir/ritonavir, bylo 1 616 randomizováno k podávání lopinaviru/ritonaviru a 3 424 bylo randomizováno k podávání pouze standardní péče. Zbývající účastníci byli ve studii randomizováni do jiných léčebných ramen.
• V rameni s lopinavirem/ritonavirem i v rameni se standardní péčí byl průměrný věk 66 let; 44 % pacientů bylo ve věku ≥ 70 let.
• Výsledky testů na infekci SARS-CoV-2 byly pozitivní u 88 % pacientů. Zbývajících 12 % mělo negativní výsledek testu.
• Komorbidity byly časté; 57 % pacientů mělo alespoň jednu závažnou komorbiditu. Z těchto pacientů mělo 28 % diabetes mellitus, 26 % srdeční onemocnění a 24 % chronické plicní onemocnění.
• Při randomizaci dostávala 4 % pacientů invazivní mechanickou ventilaci, 70 % dostávalo pouze kyslík (s neinvazivní ventilací nebo bez ní) a 26 % nedostávalo ani jedno, ani druhé.
• Procento pacientů, kteří během sledovacího období dostávali azitromycin nebo jiný makrolid, bylo v obou ramenech podobné (23 % v rameni lopinavir/ritonavir vs. 25 % v rameni standardní péče). Kromě toho 10 % pacientů v obou ramenech dostávalo dexametazon.

Výsledky

• V primárním výsledku 28denní mortality nebyl mezi oběma rameny významný rozdíl; do 28. dne zemřelo 374 pacientů (23 %) v rameni s lopinavirem/ritonavirem a 767 pacientů (22 %) v rameni se standardní péčí (poměr četností 1,03; 95% CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Podobná 28denní úmrtnost byla zaznamenána u pacientů, kteří dostávali lopinavir/ritonavir, v analýze, která byla omezena na 4 423 účastníků, kteří měli pozitivní výsledky testu SARS-CoV-2 (poměr četnosti 1,05; 95% CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Pacienti v rameni s lopinavirem/ritonavirem a pacienti v rameni se standardní péčí měli podobný medián doby do propuštění (11 dní v obou ramenech) a podobnou pravděpodobnost, že budou propuštěni živí do 28 dnů (69 % vs. 70 %).
• Mezi účastníky, kteří na začátku studie nebyli na invazivní mechanické ventilaci, měli pacienti, kteří dostávali lopinavir/ritonavir, a ti, kteří dostávali pouze standardní péči, podobné riziko přechodu do intubace nebo úmrtí.
• Výsledky byly konzistentní napříč podskupinami definovanými podle věku, pohlaví, etnického původu nebo respirační podpory na počátku studie.

Omezení

• Studie nebyla zaslepená.
• Nebyly shromažďovány žádné laboratorní ani virologické údaje.

Interpretace

Lopinavir/ritonavir nesnížil 28denní úmrtnost ze všech příčin ve srovnání s obvyklým standardem péče u hospitalizovaných osob s klinicky podezřelou nebo laboratorně potvrzenou infekcí SARS-CoV-2. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1. Účastníci, kteří dostávali lopinavir/ritonavir, a ti, kteří dostávali pouze standardní péči, měli podobný medián délky hospitalizace. Mezi pacienty, kteří v době randomizace nebyli na invazivní mechanické ventilaci, měli ti, kteří dostávali lopinavir/ritonavir, stejnou pravděpodobnost, že budou potřebovat intubaci nebo zemřou během hospitalizace, jako ti, kteří dostávali standardní péči.

Lopinavir/Ritonavir u hospitalizovaných pacientů s COVID-19: Studie Solidarity

Studie Solidarity byla otevřená randomizovaná kontrolovaná studie, do které byli zařazeni hospitalizovaní pacienti s COVID-19 ve 405 nemocnicích ve 30 zemích. Studie zahrnovala více ramen; v jednom rameni účastníci dostávali lopinavir/ritonavir. Kontrolní skupina v tomto rameni zahrnovala osoby, které byly randomizovány na stejném místě a ve stejném čase a které mohly dostávat lopinavir/ritonavir, ale místo toho dostávaly standardní péči. Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg byl podáván perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů nebo do propuštění z nemocnice. K dispozici byla pouze perorální tabletová formulace lopinaviru/ritonaviru, což vylučovalo podávání osobám na mechanické ventilaci. Primárním výsledkem byla nemocniční mortalita.5

Po tom, co výsledky studie RECOVERY podnítily revizi údajů ze studie Solidarity, ukončilo rameno s lopinavirem/ritonavirem 4. července 2020 zařazování do studie. V té době bylo randomizováno 1 411 pacientů, kteří dostávali lopinavir/ritonavir, a 1 380 pacientů, kteří dostávali standardní péči.

Charakteristika pacientů

• V rameni s lopinavirem/ritonavirem i v rameni se standardní péčí bylo 20 % účastníků ve věku ≥70 let a 37 % ve věku <50 let.
• Komorbidity byly běžné. Diabetes mellitus byl přítomen u 24 % pacientů, srdeční onemocnění u 21 % a chronické plicní onemocnění u 7 %.
• Při randomizaci dostávalo 8 % pacientů invazivní mechanickou ventilaci nebo extrakorporální membránovou oxygenaci, 53 % dostávalo pouze kyslík (s neinvazivní ventilací nebo bez ní) a 39 % nedostávalo ani jedno, ani druhé.
• Stejné procento pacientů dostávalo kortikosteroidy v rameni s lopinavirem/ritonavirem a v rameni se standardní péčí (23 % vs. 24 %). Ostatní nestudijní léčba byla podávána méně často a použití této léčby bylo mezi rameny vyrovnané.

Výsledky

• Mezi oběma rameny nebyl významný rozdíl v nemocniční úmrtnosti; do 28. dne zemřelo 148 pacientů (9,7 %) v rameni s lopinavirem/ritonavirem a 146 pacientů (10,3 %) v rameni se standardní péčí (poměr četností 1,00; 95% CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Progrese do mechanické ventilace mezi těmi, kteří nebyli ventilováni při randomizaci, nastala u 126 pacientů v rameni lopinavir/ritonavir a u 121 pacientů v rameni standardní péče.
• Výsledky hospitalizační mortality se zdály být konzistentní napříč podskupinami.

Omezení

• Studie nebyla zaslepená.
• Ti, kteří byli na mechanické ventilaci, nemohli dostávat lopinavir/ritonavir.
• Studie neobsahuje žádné údaje o době do zotavení.

Interpretace

U hospitalizovaných pacientů lopinavir/ritonavir ve srovnání se standardní péčí nesnížil nemocniční úmrtnost ani počet pacientů, u nichž došlo k mechanické ventilaci.

Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru u pacientů s COVID-19

V sérii případů bylo osm pacientů s COVID-19 léčeno lopinavirem 400 mg/ritonavirem 100 mg perorálně dvakrát denně a byly jim odebrány hladiny lopinaviru v plazmě a stanoveny pomocí kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie3.

Výsledky

• Medián plazmatické koncentrace lopinaviru byl 13,6 μg/ml.
• Po korekci na vazbu na proteiny by hladiny v korytu musely být přibližně 60krát až 120krát vyšší, aby bylo dosaženo in vitro polo-maximální účinné koncentrace (EC50) pro SARS-CoV-2.

Omezení

• Kvantifikovány byly pouze průtokové hladiny lopinaviru.
• Koncentrace lopinaviru potřebná k účinné inhibici replikace SARS-CoV-2 in vivo není v současné době známa.

Interpretace

Plazmatické koncentrace léčiva, kterých bylo dosaženo při použití typických dávek lopinaviru/ritonaviru, jsou hluboko pod hladinami, které mohou být potřebné k inhibici replikace SARS-CoV-2.

Další hodnocené studie

Výbor přezkoumal další klinické studie, které hodnotily použití inhibitorů proteáz pro léčbu COVID-19.6,8,9 Tyto studie mají omezení, která je činí méně definitivními a informativními než větší randomizované klinické studie. Shrnutí a interpretace některých z těchto studií provedené panelem jsou k dispozici v archivovaných verzích pokynů.