Alai

• Historie
• HGH pod jinými názvy
• Ztráta AIDS
• Lipodystrofie
• Tymická funkce

.

• Rizika a vedlejší účinky
• Dolary a podvody
• Vybrané zdroje

Příběh lidského růstového hormonu (hGH) je na poměry farmaceutického průmyslu pestrý. HGH, známý také jako somatropin, byl poprvé použit k léčbě zpomaleného růstu u dětí. Později byl používán u lidí s onemocněním HIV k léčbě chřadnutí souvisejícího s AIDS a v poslední době k léčbě hromadění tuku spojeného s lipodystrofií. HGH může také hrát roli při obnově imunity.

Mimo oblast HIV má tato velmi nákladná léčba více indikací. Neschválená použití HGH sahají od posilovače svalů až po údajný všelék. Není překvapením, že uměle vyrobený hormon ne vždy funguje tak, jak by bylo žádoucí.

Nový výzkum toho, jak může hGH zapadat do budoucnosti léčby onemocnění HIV, si zaslouží další pohled na tento neobvyklý lék.

Historie

Růstový hormon je bílkovina produkovaná hypofýzou, malou „hlavní žlázou“ ve tvaru burského oříšku, která se nachází na bázi mozku. Hypofýza nejen řídí fyzický růst, ale také reguluje další žlázy v celém těle, které produkují hormony, jako je testosteron a estrogen.

Vědci se poprvé začali seznamovat s tajemstvím růstového hormonu studiem a léčbou dětí, které nerostly normálně. Vědci zjistili, že injekce rozemleté hypofýzy odebrané z mrtvol vedly u těchto dětí k normálnímu růstu a vývoji. Postup byl omezen zásobami hypofýz a procedura s sebou nesla riziko přenosu pomalu se rozvíjejících virových infekcí, jako je Creutzfeldt-Jakobova choroba, jejíž varianta je populárně známá jako „nemoc šílených krav“. Pokračující léčba vyžadovala sběr a sdružování žláz z velkého počtu mrtvol.

Řešením bylo genové inženýrství, které se stalo základním kamenem pro vznik moderního biotechnologického průmyslu. V případě hGH tento proces zahrnuje vložení genu do laboratorních buněčných linií pro produkci požadovaného proteinu, vypěstování obrovského množství těchto buněk a následné vyčištění jimi produkovaného proteinu pro následné použití u lidí. Vkládání genů do buněk se nazývá rekombinantní genová technologie. První verzi rekombinantního lidského růstového hormonu (někdy nazývaného rhGH) vyrobila společnost Genentech ze South San Francisca v Kalifornii a v říjnu 1985 ji schválil k prodeji americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Dnes rekombinantní hGH vyrábí a prodává několik společností pod různými obchodními názvy (viz tabulka níže).

Rekombinantní technologie vyřešila problémy s přenosem nemocí a dostupností, nikoli však s náklady. HGH je extrémně drahý – od několika tisíc dolarů ročně při omezeném doplňkovém užívání až po přibližně 35 000 dolarů ročně pro dítě, kterému tento protein zcela chybí. Obrovské náklady (a zisk) na výrobu složité molekuly podnítily výrobce k tomu, aby hledali další využití HGH mimo původní indikaci pro děti se zpomaleným růstem.

Nádory hypofýzy, chronická onemocnění, vedlejší účinky léčby jiných onemocnění a procesy spojené se stárnutím mohou přispívat ke snížené funkci hypofýzy a snížené produkci růstového hormonu. Rozšíření trhu s hGH pro léčbu těchto stavů bylo přirozeným vyústěním a FDA schválila označení nových způsobů použití, protože výrobci předložili důkazy o úspěšnosti klinických studií.

Někteří zastánci hGH zároveň vykreslují oslnivý, ale nepravdivý obraz této látky. Na mnoha stránkách na internetu se o hGH mluví jako o všeléku na všechno, od hubnutí až po zastavení procesu stárnutí. Někteří kulturisté používají růstový hormon, často nelegálně, k rychlému nárůstu svalové hmoty. Tvrzení se množí, ačkoli důkazů, které by je potvrzovaly, je málo. Růstový hormon může být velmi prospěšný pro odstranění nedostatku, ale jeho nadměrné množství nemusí nutně přinést další výhody – i když zvyšuje riziko vedlejších účinků. Přesto se zdá, že nelegální užívání hGH je velmi rozšířené.

Chřadnutí při AIDS

Syndrom chřadnutí při AIDS (kachexie) je stav spojený s pokročilým onemocněním HIV. Zahrnuje celkový úbytek hmotnosti, ale především úbytek libové tělesné hmoty neboli svalů, které mohou být někdy nahrazeny tukem. Úbytek hmotnosti je důsledkem řady faktorů, samostatně nebo v kombinaci, včetně nechutenství, nevolnosti, průjmu, problémů s ústní dutinou, které ztěžují přijímání potravy, a problémů souvisejících se střevním vstřebáváním a využíváním živin. Tento stav byl v rozvinutých zemích mnohem častější, než byla k dispozici kombinovaná antiretrovirová terapie.

Program pomoci pacientům společnosti Serono Laboratories, která poskytuje hGH pro hubnutí při AIDS ze soucitu a podporu nad limit 36 000 dolarů ročně, lze kontaktovat na telefonním čísle 888-628-6673.

Správná diagnóza a správný zásah pro každého jednotlivce jsou při léčbě hubnutí při AIDS stejně důležité jako u jakéhokoli jiného zdravotního problému. Včasná intervence je často nejúspěšnější a lze použít celou řadu účinných a relativně levných nástrojů (např. doplňky stravy, stimulátory chuti k jídlu a cvičení). HGH není univerzálním prostředkem pro léčbu chřadnutí při AIDS. Zatímco u některých jedinců (pravděpodobně těch s nedostatkem přirozeného hGH) může mít dramaticky příznivý účinek, u většiny se nemusí projevit žádný přínos.

Současný režim hGH pro léčbu chřadnutí při AIDS spočívá v každodenním podávání injekcí před spaním, které napodobují přirozený cyklus uvolňování růstového hormonu do krevního oběhu. Dávka je 4-6 mg v závislosti na tělesné hmotnosti. Samotný HGH pravděpodobně povede k nárůstu hmotnosti, která je převážně tuková, zatímco přidání režimu odporového cvičení, jako je silový trénink, může pomoci vybudovat štíhlou tělesnou hmotu. Průměrné náklady na terapii hGH při chřadnutí způsobeném AIDS jsou přibližně 250 USD denně. Kvůli tlaku aktivistů bojujících proti AIDS omezily laboratoře Serono, které vyrábějí verzi hGH známou jako Serostim, cenu svého hGH na 36 000 USD za kalendářní rok pro kvalifikované osoby. Nad tuto hranici poskytuje společnost lék zdarma.

Lipodystrofie

Termín „lipodystrofie“ se v širokém slova smyslu vztahuje na problematiku nepravidelností tělesného tuku a metabolických abnormalit spojených s onemocněním HIV. Může zahrnovat úbytek tuku z obličeje, paží, nohou a hýždí, stejně jako nárůst tuku v oblasti břicha a na horní části zad. Metabolické abnormality zahrnují zvýšenou hladinu lipidů (tuků) v krvi a inzulinovou rezistenci (neschopnost buněk správně využívat inzulin, což vede k nerovnováze cukru v krvi). Na měřitelné definici lipodystrofie panuje jen malá shoda, což ztěžuje výzkum tohoto onemocnění.

Zdá se však, že došlo ke konsensu ohledně myšlenky, že pravděpodobně existuje několik různých biologických mechanismů a různých faktorů, které působí buď samostatně, nebo v kombinaci. Některé projevy lipodystrofie mohou souviset se samotnou infekcí HIV, jiné se specifickými léky proti HIV a další s přirozenými procesy stárnutí. Situaci dále komplikují individuální genetické faktory, tělesná chemie a volba životního stylu.

Úspěšné strategie léčby různých projevů syndromu nebyly nalezeny. „Zjednodušeně řečeno, přístupy k léčbě lipodystrofie bývají diktovány spíše ‚módou‘ a možná ‚marketingem‘ než fakty nebo vědeckými poznatky,“ píše doktor Graeme Moyle z londýnské nemocnice Chelsea and Westminster v nejnovějším pojednání na toto téma na serveru Medscape. Vědci shromažďují vědecké údaje, aby prozkoumali využití hGH u některých příznaků lipodystrofie – jakkoli se může zdát kuriózní zvrátit například nárůst břišního tuku pomocí léku, který může podpořit nárůst tuku u lidí s chřadnutím.

Donald Kotler, M.D., z nemocnice St. Luke’s-Roosevelt Hospital v New Yorku je hlavním řešitelem dosud nejpropracovanější studie o hGH a lipodystrofii. Studie je známá pod názvem STARS – Serostim in the Treatment of Adipose Redistribution Syndrome (ARS je další navrhovaný termín pro lipodystrofii). Koncem září Dr. Kotler prezentoval nejnovější výsledky studie na 42. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) v San Diegu.

Multicentrická studie STARS randomizovala 239 HIV pozitivních osob (13 % žen, 20 % osob jiného než kavkazského původu) s abnormálním obvodem pasu nebo poměrem obvodu pasu a boků (obvod pasu dělený obvodem boků) k užívání 4 mg hGH denně, 4 mg hGH každý druhý den nebo placeba po dobu 12 týdnů. Účastníci poté vstoupili do druhé 12týdenní fáze, během níž byli ti, kteří dostávali hGH denně, randomizováni k užívání placeba (27 osob) nebo hGH ve střídavých dnech (23 osob); ti, kteří začali užívat hGH ve střídavých dnech, v tom pokračovali (48 osob); a původní skupina s placebem pokračovala v užívání 4 mg hGH denně (53 osob). Všichni dostávali hGH v určitém okamžiku během 24týdenní studie, ale nikdo ho nedostával denně po více než polovinu studie.

Hlavními měřítky studie bylo snížení viscerální tukové tkáně (VAT, což je pevný, vnitřní břišní tuk, nikoliv měkký tuk, který se nachází těsně pod kůží); hladina non-HDL (lipoproteinů jiné hustoty než vysoké) cholesterolu; inzulínová rezistence; štíhlá tělesná hmotnost; a sebehodnocení kvality života a tělesného obrazu. Zvýšená hladina DPH, zvýšený non-HDL cholesterol a inzulínová rezistence jsou rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění. K měření vnitřní DPH byla použita technologie skenování DEXA. Průměrný (střední) věk na počátku studie byl 45 let; průměrný index tělesné hmotnosti (vypočtený jako podíl hmotnosti a výšky na druhou) byl 27 kg/m2. Průměrná výchozí hodnota VAT byla 331 cm2 u mužů a 249 cm2 u žen, což bylo významně více než u zdravých kontrolních osob podobného pohlaví a věku.

Skupina Dr. Kotlera zjistila, že k dosažení statisticky významného snížení viscerálního tuku (alespoň při dávce 4 mg) u 151 osob, které absolvovaly 24 týdnů, bylo nutné každodenní užívání hGH. Přechod na střídavé užívání po počátečním denním užívání stačil k tomu, aby se vnitřní tuk nevrátil, ale pokud se hGH přestal užívat úplně, tuk se vrátil. U osob, které dostávaly denně hGH a poté placebo, došlo po 24 týdnech k průměrnému snížení DPH o 22,4 cm2; u osob, které zůstaly na střídavém denním dávkování po celých 24 týdnů, došlo k průměrnému snížení o 19,7 cm2; u osob užívajících placebo a následně denně hGH došlo k průměrnému snížení o 30,5 cm2; u osob, které začaly užívat denně hGH a pokračovaly v střídavém denním režimu, došlo k průměrnému snížení DPH o 30,9 cm2. Skenování DEXA ukázalo, že k tomuto snížení došlo především u tuku na trupu, nikoli na končetinách. U čtyř výše uvedených skupin činil úbytek tuku v oblasti DPH 1,9, 3,0, 3,5 a 5,0 kg. Úbytek tuku na končetinách činil 0,2, 0,4, 1,1, resp. 1,5 kg, s průměrným úbytkem asi 0,25 kg na končetinu.

HGH snížil hladinu non-HDL cholesterolu ve všech skupinách, přičemž pokles se pohyboval od 6,6 % do 8,4 %. Největšího přínosu dosáhlo denní dávkování následované střídavým udržovacím dávkováním. U osob, které byly později převedeny na placebo, začaly hladiny non-HDL cholesterolu opět stoupat, ačkoli 12 týdnů po ukončení podávání injekcí hGH byly stále nižší než výchozí hodnoty.

Co se týče inzulinové rezistence, tři ramena studie, která zahájila podávání hGH, vykazovala shodný vzorec zvýšení průměrné plochy pod křivkou (AUC) sérového inzulinu do 12. týdne, poté výrazný pokles směrem k výchozí hodnotě ve 24. týdnu. (AUC zde označuje celkovou koncentraci inzulinu za určité časové období.) Rameno, které začalo užívat placebo, nevykazovalo žádný nárůst až do zahájení užívání hGH; tato skupina nebyla sledována dostatečně dlouho, aby bylo možné zaznamenat pokles. Hladiny inzulinu AUC však obvykle špatně korelují se skutečnými mírami citlivosti na inzulin.

Dr. Kotler dospěl k závěru, že snížení DPH, pokles hladin celkového a non-HDL cholesterolu a návrat hladin inzulinu na výchozí úroveň do konce studie naznačují, že léčba hGH by mohla vést ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění u této populace. Nicméně je třeba mít na paměti, že tyto výsledky pocházejí z omezených klinických studií. Žádná verze hGH není schválena FDA pro léčbu lipodystrofie. Lékaři sice mohou předepisovat off-label (neschválené) použití hGH, ale zdravotní pojišťovny většinou hradí pouze použití léku uvedené na štítku a málokdo si může dovolit platit hGH z vlastní kapsy.

Funkce thymu

Nové důkazy naznačují, že hGH může také zlepšit obnovu imunitního systému a reakce T buněk specifických pro HIV. Na XIV. mezinárodní konferenci o AIDS, která se konala letos v létě ve španělské Barceloně, představili vědci z Chelsea and Westminster Hospital údaje, které ukazují přímý vliv hGH na funkci thymu u velmi malé skupiny osob s chronickou infekcí HIV užívajících antiretrovirovou léčbu. Brzlík, lymfatický orgán umístěný za horní částí hrudní kosti, je místem dozrávání a diferenciace T-buněk – tedy místem, kde se tyto bílé krvinky učí rozpoznávat antigeny (látky stimulující reakci imunitního systému).

Po 12 týdnech podávání hGH (4 mg denně) se u 11 z 12 subjektů v této studii významně zvýšil počet naivních CD4 a CD8 buněk, což svědčí o zvýšené aktivitě brzlíku. Naivní T-lymfocyty jsou nezbytné pro rekonstituci imunity, protože paměťové T-lymfocyty jsou naprogramovány tak, aby se zaměřovaly na antigeny, se kterými se setkaly dříve, a nereagují na nové patogeny vnesené do těla (například ty, které způsobují některá oportunní onemocnění nebo OI). Kromě toho se u nejméně devíti z 12 subjektů po 12 týdnech léčby hGH významně zlepšily paměťové odpovědi CD4 a CD8 specifické pro HIV. Paměťová odpověď CD4 se však udržela pouze u těch, kteří pokračovali v každodenním užívání hGH (namísto střídavého denního nebo dvoutýdenního dávkování) až do 24. týdne.

Ačkoli jsou tyto nejnovější údaje zajímavé, je třeba provést ještě mnoho dalších studií. I kdyby se ukázaly jako životaschopné, klinické využití této potenciální nové indikace hGH je pravděpodobně vzdáleno několik let.

Rizika a nežádoucí účinky

Protože hGH je protein, který by byl v žaludku a střevech zničen trávicími enzymy, nemůže být užíván ve formě tablet a musí být aplikován podkožně (pod kůži).

HGH by neměli užívat lidé s akutním kritickým onemocněním v důsledku komplikací otevřené operace srdce nebo břicha, mnohočetných náhodných úrazů nebo akutního respiračního selhání. HGH může stimulovat růst aktivních nádorů a neměli by ho užívat lidé, kteří mají rakovinu, která není pod kontrolou. HGH může také ovlivnit hladinu triglyceridů v krvi a může zvýšit riziko vzniku cukrovky u osob, které jsou již ohroženy, zejména u obézních lidí. U osob užívajících inzulín může být nutné upravit jeho dávky. Navzdory zjištěním Dr. Kotlera může při dlouhodobém užívání HGH existovat zvýšené kardiovaskulární riziko, které možná souvisí s inzulinovou rezistencí. Studie s růstovým hormonem nebyly provedeny u těhotných žen.

Při zahájení užívání hGH se u 50 % všech osob vyskytnou mírné až středně závažné potíže pohybového aparátu a asi u 25 % osob dojde k zadržování tekutin a otokům rukou a nohou. I když se obojí obecně snižuje, jak si tělo na lék zvyká, značný počet lidí musí kvůli těmto nežádoucím účinkům hGH přestat užívat. U některých lidí se během užívání hGH objeví syndrom karpálního tunelu (CTS, stav charakterizovaný necitlivostí, bolestí nebo brněním zápěstí nebo rukou); CTS obvykle odezní, když se lék přestane užívat. K dalším možným nežádoucím účinkům patří nevolnost, průjem, příznaky podobné chřipce a bolest na hrudi; jen zřídka jsou natolik závažné, aby vyžadovaly přerušení léčby.

Dolary a podvody

Vysoká cena a potenciální off-label a nelegální použití hGH se zdají být silným podnětem pro trestnou činnost společností i jednotlivců. Společnost Genentech v prvním desetiletí po schválení hGH nezákonně propagovala jeho off-label použití. FDA ji zažaloval a v roce 1994 společnost souhlasila, že za porušení předpisů zaplatí pokutu ve výši 50 milionů dolarů.

Koncem roku 2001 byl Phoenix v Arizoně svědkem složité sítě falešných objednávek léků, nepovedeného únosu, krádeže, žhářství, pojistného podvodu a vraždy kvůli zásilce hGH. Velkoobchodní hodnota asi 1 milion dolarů a pouliční hodnota třikrát vyšší uvedla tyto události do pohybu.

Podvody s hGH jsou stále větším problémem. Stejně jako prodejci na chodníku prodávající hodinky Rolex za 20 dolarů nabízejí internetové stránky snížené ceny růstového hormonu, které jsou často příliš výhodné na to, aby se jim dalo věřit – a nemělo by tomu tak být. Padělané léky se však mohou dostat i do běžného distribučního řetězce, a to včetně padělaných obalů a falešných čísel výrobních šarží. V lednu a květnu 2001 a znovu v květnu 2002 společnost Serono a FDA varovaly před oběhem padělků Serostimu, které se liší pouze malými odchylkami v čísle šarže a designu balení. Některé z padělků obsahují málo nebo vůbec žádnou deklarovanou účinnou látku a mohou obsahovat nebezpečné nečistoty.

Serono – ačkoli zřejmě žádný jiný výrobce hGH – považuje tento problém za tak závažný, že zavedlo program zabezpečené distribuce Serostimu. Od 1. listopadu 2002 byla distribuční síť omezena a každá jednotlivá dávka Serostimu má číslo a je sledována přímo k pacientovi. To pomáhá zajistit kvalitu léku. Rovněž se minimalizuje pravděpodobnost zneužití léků a snižuje se možnost podvodů s úhradami.

Vybrané zdroje

1. Růstový hormon (syntetický). Informace o lécích z MEDLINE Plus Health Information (National Library of Medicine). www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202269.html.

2. Imami, N. a další. Terapie růstovým hormonem indukuje HIV-1 specifické odpovědi CD4 a CD8 T buněk u pacientů léčených HAART. XIV mezinárodní konference o AIDS. Barcelona, Španělsko. 7.-12. července 2002. Abstrakt ThPeA7090.

3. James, J.S. Human growth hormone approved for wasting. AIDS Treatment News 254. September 6, 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

4. Kotler, D.P. a další. Přechodná inzulínová rezistence při léčbě rekombinantním lidským růstovým hormonem (rhGH) u syndromu redistribuce tuku spojeného s HIV (HARS). 42. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, Kalifornie. September 27-30, 2002. Abstrakt LB-20.

5. Moyle, G. a Baldwin, C. Management morfologických změn během protivirové terapie: poznatky z etiologie. HIV/AIDS Annual Update 2002. Posted to Medscape September 26, 2002. www.medscape.com/viewarticle/441842.

6. Nemechek, P.M. a další. Pokyny pro léčbu chřadnutí souvisejícího s HIV. Mayo Clinic Proceedings 75(4): 386-394. April 2000.

7. Pires, A. a další. Podávání rekombinantního lidského růstového hormonu (rhGH) s HAART může částečně zvrátit defekty působené na imunitní systém virem HIV-1. XIV. mezinárodní konference o AIDS. Abstract ThPeA7089.

Bob Roehr je novinář a lékařský spisovatel působící ve Washingtonu, DC.

Zpět na obsahovou stránku SFAF BETA zima 2002/2003.

.