Mužský reprodukční trakt jako jedinečné imunologické prostředí
Mužský reprodukční trakt, a zejména mužské gamety, představují pro imunitní systém jedinečnou výzvu. Lidské varle nepřetržitě produkuje vysoce diferencované spermie odvozené z fondu spermatogoniálních kmenových buněk na úrovni produktivity a komplexnosti, které se vyrovná pouze hematopoetický systém. Na rozdíl od krvetvorné tkáně se však diferencované spermie poprvé objevují až v době pohlavního zrání, dlouho po dozrání imunitního systému a vytvoření systémové imunitní tolerance (obrázek 19.1).1 U člověka je doba mezi úpravou repertoáru lymfocytů a prvním výskytem významného počtu nejranějších premeiotických zárodečných buněk (spermatocytů) obvykle delší než 10 let. V důsledku toho spermatogenní buňky exprimují mnoho buněčně specifických proteinů a dalších molekul, které mají potenciál být imunitním systémem vnímány jako „cizí“ nebo „nesamostatné“.
OBRÁZEK 19.1. Časová osa vývoje spermatogeneze a zrání imunitního systému.
Většina spermatogenních buněk se ve varleti objevuje až po zahájení meiózy v pubertě, zatímco tolerance vůči sebe-antigenu je z velké části vytvořena v době porodu. Vzhledem k tomu, že vývoj spermií z populace spermatogoniálních kmenových buněk zahrnuje složité procesy jaderné reorganizace (meióza) a buněčné diferenciace (spermiogeneze), které jsou pro varle jedinečné, existuje obrovský potenciál, aby antigeny spermatogeneze unikly konvenčním mechanismům tolerance.
Víme, že imunitní systém má tendenci považovat spermatogenní buňky za cizí, protože v lidské populaci je relativně vysoký výskyt autoimunitní neplodnosti. Dokonce i ve vyspělých zemích s moderní zdravotní péčí představují autoprotilátky proti spermiím 5-10 % všech případů mužské neplodnosti,2,3 zatímco testikulární biopsie neplodných mužů často vykazují známky asymptomatických zánětlivých reakcí.4,5 U jiných forem autoimunitních onemocnění, jako je diabetes 1. typu nebo gastritida, je rozvoj autoimunity způsoben narušením normální regulační kontroly imunitního systému, což vede k reakcím proti antigenům, které jsou normálně ignorovány. Jedná se pouze o omezený počet antigenů a obvykle byl identifikován specifický dominantní autoantigen.6 V případě mužského pohlavního ústrojí se naopak autoimunita zpravidla týká antigenů, které by z repertoáru vlastní reakce nebyly vyřazeny na prvním místě. Proto se autoimunitní neplodnost obvykle týká více antigenů a také různých antigenů u jednotlivých jedinců.7-9 Navíc neplodnost není jediným urologickým problémem s imunologickým základem. Chronické pánevní zánětlivé onemocnění u mužů, které může být doprovázeno opakovanými a dokonce vysilujícími bolestmi perinea nebo šourku, je závažný a často neřešitelný stav.10-12 Počáteční příčinu většiny takových případů mohou představovat infekce, ale základní mechanismy téměř jistě zahrnují autoimunitní složku.10
Odhalení původu těchto imunologicky podmíněných poruch reprodukčních funkcí je důležitým klinickým cílem, ale opačná a stejně důležitá vědecká otázka zní: Čím to je, že mužský reprodukční trakt umožňuje nepřetržitou produkci obrovského množství imunogenních buněk exprimujících četné autoantigeny bez zjevných problémů u většiny jedinců? Ve většině ohledů se zdá, že imunitní systém v mužském reprodukčním traktu je relativně normální, s účinnou lymfatickou drenáží a relativně volným přístupem imunitních buněk.13,14 Jistě existují některé jedinečné strukturální charakteristiky mužského reprodukčního traktu, které mohou přispívat. Například u druhů se skrotálními varlaty a nadvarlaty se samčí gamety udržují při podstatně nižší teplotě než zbytek těla. Existuje také velmi účinná bariéra mezi krví a varletem, která zadržuje většinu spermatogenních buněk ve varleti.15-18 Nicméně tyto fyzikální prvky nemohou vysvětlit všechny projevy imunologické ochrany v samčím reprodukčním traktu.
Naproti tomu mnohaleté studie potvrdily, že samčí reprodukční trakt, a zejména varle, představuje jedinečné imunoregulační prostředí. Existují komunikační a regulační sítě, které jsou společné jak pro mužskou reprodukci, tak pro imunitní systém, což poskytuje mnoho nápadných překryvů mezi řízením spermatogeneze a procesy zánětu a aktivace imunitního systému. Součástí této sítě jsou lokální imunoregulační a imunosupresivní mechanismy, které existují proto, aby poskytovaly ochranu endogenním antigenům spermatogeneze, ochranu, která se vztahuje i na antigeny exprimované cizorodými štěpy vloženými do prostředí varlete.19 Imunitní buňky, které se dostanou do prostředí mužského reprodukčního traktu, se funkčně modifikují tak, aby omezily svou prozánětlivou aktivitu a poskytly imunologicky omezené prostředí, kde jsou antigenně specifické imunitní reakce přísně kontrolovány. V rovnováze s tím je samozřejmě otázka, jak je mužský reprodukční trakt za těchto okolností schopen chránit se před opakovanými infekcemi a vznikem nádorů.
Pozorování, že reprodukční dysfunkce není spojena pouze s lokální infekcí a jejím doprovodným zánětem, ale také se systémovým onemocněním, poskytuje další důkaz intimního vztahu mezi mužským reprodukčním traktem a imunitním systémem.20,21 Mnoho systémových onemocnění je doprovázeno snížením hladiny androgenů v séru i produkce spermií, což naznačuje, že mužská sexuální funkce a celková pohoda udržují vzájemný vztah. Předpokládá se, že se jedná o fyziologicky důležitý mechanismus, který se vyvinul za účelem omezení reprodukční aktivity v období nemoci. Je třeba také zvážit možnost, že akutní zánětlivá dysregulace mužské reprodukční funkce může vést k trvalejším problémům, jako je autoimunitní neplodnost nebo chronické zánětlivé onemocnění. Může se dokonce stát, že již existující hypogonadismus predisponuje muže k zánětlivému onemocnění. Na základní úrovni není schopnost koexistence imunitního systému a mužského reprodukčního systému pro reprodukční úspěch muže o nic méně zásadní než normální fungování hypotalamo-hypofyzární jednotky nebo kritické interakce mezi somatickými buňkami a spermatogenními buňkami. Použití termínu imunofyziologie v této souvislosti zdůrazňuje skutečnost, že imunologii a základní fyziologii mužské reprodukce vlastně nelze od sebe oddělit.
Od původního vydání této kapitoly před téměř deseti lety došlo k výraznému pokroku v našem chápání imunofyziologie mužské reprodukce. Nejvýznamněji se do popředí zájmu o mužskou neplodnost posunul zánět, neboť se nyní uznává, že více testikulárních patologií má zánětlivé rysy,22,23 a roste povědomí o tom, že základní imunologické mechanismy jsou základem normální funkce reprodukčního traktu.24 Došlo ke značnému rozšíření znalostí o mechanismech odpovědných za řízení testikulárních imunitních reakcí a také k pokroku v chápání jedinečné imunologie nadvarlete a vylučovacích kanálků. Hlavním cílem této kapitoly je poskytnout ucelený přehled této oblasti, včetně toho, jak se vyvíjela, jejích základních principů a mechanismů a širokého nástinu současného stavu poznání. Přehled se omezuje na úvahy o savčích druzích, protože jsou zvláště důležité pro člověka.