NAFLD uvádí jako prostý tuk, který ovlivňuje a 20 až 30 % těch jedinců, kteří přejdou do nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Dalších 20 až 30 % jedinců přechází do pokročilejší fibrózy NASH a konečným stadiem je cirhóza NASH. Dříve se mělo za to, že progrese z časného stadia NAFLD do cirhózy trvá desítky let, ale nedávné studie ukázaly, že u některých osob dochází k rychlému pokroku během 2 let. Výzkumy však také ukázaly, že existuje reverzibilita.
„Otázkou tedy je, kdo jsou jedinci, kteří regredují?“. Syn se zeptal. „No, to zůstává výzvou k identifikaci.“ „To je problém. Není také jasné, jak identifikovat ty osoby, u nichž dochází k pomalé progresi oproti rychlé progresi.
Ne všechny tukové choroby jater jsou stejné, dodal Syn. Pacienti s velkým poškozením jizvou jsou nejvíce ohroženi smrtí jater. Pacienty lze stratifikovat podle stádií fibrózy (0-4) a ti ve stádiích 2-4 mají další komplikace a s největší pravděpodobností podlehnou smrti jater. Pacienti, kteří mají fibrózu NASH, mají také horší výsledky podle pacientů s horším fyzickým zdravím, větší únavou a menší vitalitou.
Je důležité věnovat NAFLD pozornost, protože toto onemocnění stojí mnoho peněz a má skutečný dopad na veřejné zdraví. Cirhózou NASH trpí asi 2 až 3 % americké populace, což je pro srovnání 8 % v případě diabetu 2. typu, 2 % v případě infekce virem hepatitidy C (HCV), 0,5 % v případě cirhózy HCV a 0,3 % v případě kolorektálního karcinomu.
„Slonem v místnosti je skutečně toto onemocnění,“ řekl Syn. Dodal, že roční přímé náklady na léčbu se odhadují na více než 100 miliard dolarů.
Důležitou oblastí bude zjistit, na které pacienty se zaměřit. V současné době je zlatým standardem jaterní biopsie, která je však drahá a bolestivá s krvácením. Mezi další používané testy patří jaterní funkční testy, které nejsou ani prediktivní, ani vypovídající o NASH nebo fibróze, ultrazvuk, který je nejlevnější a nejrychleji proveditelný, a průřezové zobrazování, které se rutinně neprovádí a dokáže rozlišit jen velmi extrémní cirhózu.
Existují některé neinvazivní testy, které nejsou široce používány, například vibracemi řízená tranzientní elastografie, která měří jaterní tuk, a elastografie magnetickou rezonancí. Mnoho z těchto metod je však stále ve fázi výzkumu.
„Z klinického hlediska je důležité identifikovat ty, kteří mají významnou nebo pokročilou fibrózu,“ ale v současné době je obtížné identifikovat tyto rizikové pacienty, uvedl Syn.
NASH zatím zůstává pod radarem, protože zatím není nic schváleného k její léčbě, uvedla Karen Watkins, PharmD, BCOP, farmaceutka pro strategii nové terapie, MedImpact. Objevilo se srovnání NASH s hepatitidou C, ale to podle ní není nejpřesnější srovnání, protože NASH má nejen vysokou prevalenci, ale je také chronické povahy.
NASH podle ní nezmizí. Nebude to horké téma jen na několik let. „Je pravděpodobnější, že to bude další cukrovka, ne další žloutenka typu C, což bych řekla, že je možná ještě o něco více alarmující,“ řekla Watkinsová.
Ačkoli neexistují žádné léky schválené FDA, vitamin E a pioglitazon se zatím doporučují používat off-label k léčbě NASH. Vitamin E lze používat pouze u necirhotických pacientů a existují obavy ze zvýšené úmrtnosti u pacientů užívajících vysoké dávky a také z vyššího výskytu rakoviny prostaty a hemoragické mrtvice. Pioglitazon je antidiabetikum a mohl by být spojen s nárůstem hmotnosti, což je u pacientů s NASH problém, protože většina z nich je již obézní – nárůst hmotnosti by pro tuto populaci nebyl přijatelným vedlejším účinkem.
„Je zřejmé, že existuje značná neuspokojená potřeba, pokud jde o farmakoterapii NASH, a proto je to hlavní oblast vývoje léků a v současné době je o tuto oblast velký zájem,“ uvedl Watkins.
V 1. den konference AMCP Nexus 2019 Aimee Tharaldson, PharmD, senior clinical consultant for emerging therapeutics ve společnosti Express Scripts, ve své sekci podrobně popsala vývoj léků pro NASH. Během svého sezení Tharaldsonová poznamenala, že většina vyvíjených léků má různé mechanismy, což zdůraznil i Watkins. Skutečnost, že se zkoumá mnoho různých mechanismů, znamená, že žádná léčba pravděpodobně nebude zázračnou kulkou – místo toho se pravděpodobně dočkáme kombinované léčby.
V současné době je 18 léků ve fázi 1 vývoje, 38 ve fázi 2, 4 ve fázi 3 a pouze 1 je v posuzování FDA: kyselina obeticholová (OCA). Pro návrh studie NASH existují 2 náhradní koncové body, které podporují urychlené schválení:
- Ústup steatohepatitidy bez zhoršení skóre jaterní fibrózy
- Zlepšení skóre jaterní fibrózy ≥1 a bez zhoršení steatohepatitidy
Pouze 2 léky (OCA a cenikrivirok) dosáhly významného zlepšení fibrózy. Existují i další, které mají míru zlepšení fibrózy, ale nedosáhly statistické významnosti. A pouze 3 léky (elafibranor, resmetirom a aramchol) dosáhly statisticky významné míry vymizení NASH.
„Myslím, že je zajímavé zdůraznit, že nebyl žádný lék, který by dosáhl statistického přínosu pro oba tyto koncové body,“ řekl Watkins. „Myslím, že se to vrací k… faktu, že budeme pravděpodobně potřebovat více léků, abychom skutečně dosáhli přínosu ve všech těchto koncových bodech najednou.“
Pokud se jeden nebo více z těchto léků nedostane na trh, bude existovat řada nezodpovězených otázek, jako je velikost populace, podrobnosti označení, jaké budou pokyny pro to, kdo může léčbu dostat, a cenové body.
Očekává se, že OCA se bude používat v omezenější populaci, přinejmenším zpočátku, a proto bude pravděpodobně existovat vyšší cenová hladina specializovaných léků, uvedl Watkins. Existují předpovědi, že při prvním uvedení OCA na trh může cena činit 10 000 až 20 000 dolarů. Jakmile se však na trh dostane více léků a začnou se objevovat kombinované terapie, ceny pravděpodobně klesnou, protože se změní prostředí.
„… Bude to rychle se vyvíjející prostředí, takže to, co uvidíme v příštím roce, bude za dalších 5 až 10 let vypadat úplně jinak,“ řekl Watkins.
.