Alai

Abstrakt

Doručování léčiv do plic je účinný způsob cílené inhalace terapeutických aerosolů a léčby obstrukčních onemocnění dýchacích cest, jako je astma a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). V posledních 10 letech bylo na trh uvedeno několik nových léků pro léčbu astmatu a CHOPN a další jsou ve vývoji. Tyto nové terapeutické respirační léky byly dále podpořeny inovacemi ve všech kategoriích plicních systémů pro podávání léků s cílem zajistit optimální aerosolizační výkon, konzistentní účinnost a uspokojivou adherenci pacientů. V tomto přehledu se zabýváme technologickým pokrokem a inovacemi v nedávných inhalačních zařízeních a vyvíjející se úlohou tlakových inhalátorů s dávkovačem, inhalátorů suchého prášku a nebulizátorů, jakož i jejich dopadem na adherenci pacientů k léčbě.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Úvod

Přínosy inhalační léčby při léčbě obstrukčních onemocnění dýchacích cest, jako je astma a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), jsou známy již řadu let. Ve srovnání s perorálními nebo parenterálními přípravky jsou nepatrné, ale terapeutické dávky léků dodávány lokálně do dýchacích cest, což vede k lokální účinnosti v plicích . Nežádoucí systémové účinky jsou minimalizovány, protože podané léčivo působí s maximální plicní specifičností v kombinaci s rychlým nástupem a trváním účinku . Aerosolové přípravky bronchodilatancií a kortikosteroidů jsou proto základem moderní léčby astmatu a CHOPN . Aerosoly jsou buď roztoky obsahující léčiva, suspenze pevných částic léčiva v plynu, nebo pevné částice suchého prášku, které mohou být vytvářeny z přístrojů, jako jsou tlakové inhalátory s odměřenou dávkou (pMDI), inhalátory suchého prášku (DPI) a nebulizátory . Inhalátory se liší v účinnosti podávání léku do dolních cest dýchacích v závislosti na tvaru zařízení, jeho vnitřním odporu, složení léku, velikosti částic, rychlosti vytvářeného aerosolového oblaku a snadnosti, s jakou mohou pacienti zařízení používat . Účinnost podávání léčiva může být ovlivněna také preferencemi pacientů, což následně ovlivňuje dodržování léčby pacienty, a tedy i dlouhodobou kontrolu onemocnění .

V posledních letech se díky několika technickým inovacím zlepšila účinnost všech stávajících kategorií inhalačních zařízení a byly vyvinuty některé nové podávací systémy, které mají vysokou účinnost podávání; za zmínku stojí tzv. inteligentní inhalátory, které umožňují kontrolu inhalace a sledování dodržování léčby pacienty . Ve srovnání s dřívějšími přístroji mají nové aerosolové přístroje pro podávání léků frakce plicní depozice 40-50 % nominální dávky, což je výrazně více ve srovnání s nízkými hodnotami 10-15 % nominální dávky, kterých bylo dosahováno v minulosti . Zvýšená účinnost těchto novějších zařízení pro aerosolové podávání léčiv znamená, že podobné účinnosti lze dosáhnout s nižší nominální dávkou léčiva .

V tomto článku podáváme přehled hlavních inovativních vývojových trendů v oblasti pMDI, DPI a konstrukcí nebulizátorů, které byly nedávno představeny nebo se připravují. Někoho může napadnout, jaká může být souvislost mezi názvem tohoto článku a slavným westernem Sergia Leoneho „Hodný, zlý a ošklivý“. Inu, inovace stávajících inhalátorů i vývoj nových podávacích systémů v posledních několika desetiletích vedly k významnému zlepšení účinnosti inhalátorů (to dobré); podávací systémy však nejsou tak neškodné, jak si lékaři i pacienti mohou myslet (to špatné), a co je důležitější, nemusí být tak snadné je používat, což snižuje adherenci pacientů k léčbě a následně i její účinnost (to ošklivé). Důkladné pochopení inhalačních přístrojů nám tedy umožní omezit „špatné“ a potenciálně „ošklivé“ a umožní pacientům získat z inhalačních přístrojů „dobré“.

„Dobré“: Inovace v systémech pro podávání léků do plic

Inhalátory s odměřenou dávkou pod tlakem

Vývoj prvních komerčních pMDI provedla společnost Riker Laboratories v roce 1955 a v roce 1956 je uvedla na trh jako první přenosný vícedávkový systém pro podávání bronchodilatancií. Od té doby se pMDI stal nejrozšířenějším inhalačním zařízením pro podávání léků do dýchacích cest k léčbě astmatu a CHOPN ; v letech 2002 až 2008 bylo přibližně 48 % inhalačních léků prodaných v Evropě podáváno pomocí pMDI . Relativně nízké náklady (zejména v přepočtu na jednu dávku) pMDI a široká škála léků podávaných pomocí pMDI přispěly k oblibě tohoto systému podávání zejména v rozvojových zemích a zajistí jeho další používání ve vyspělých zemích, které čelí zvýšenému tlaku na snižování nákladů na zdravotní péči . pMDI je přenosné vícedávkové zařízení, které se skládá z hliníkového kanystru uloženého v plastovém nosiči a obsahujícího tlakovou suspenzi nebo roztok mikronizovaných částic léčiva rozptýlených v hnacích plynech. Do složení se také přidává povrchově aktivní látka (obvykle sorbitan trioleát nebo lecitin), která snižuje aglomeraci částic a je zodpovědná za charakteristickou chuť konkrétních značek inhalátorů. Klíčovou součástí pMDI je dávkovací ventil, který při každém spuštění ventilu dodává přesně známý objem propelentu obsahujícího mikronizované léčivo. Princip fungování současných pMDI zůstává podobný původnímu konceptu „push-and-breathe“ z roku 1950: zatlačení dna kanystru do sedla aktuátoru způsobí dekompresi přípravku v dávkovacím ventilu, což vede k explozivní tvorbě heterodisperzních aerosolových kapiček, které se skládají z malých částic léčiva obsažených v obalu hnacího plynu. Ta se s časem a vzdáleností odpařuje, čímž se zmenšuje velikost částic, které pomocí hnacího plynu pod tlakem vytvářejí odměřenou dávku aerosolu prostřednictvím rozprašovací trysky.

Velká část inovací a zdokonalení technologie pMDI má své kořeny ve významných podnikových investicích, které začaly na počátku 90. let 20. století, kdy průmysl přešel na hnací plyn hydrofluoroalkan (HFA) (tabulka 1). Do té doby se v pMDI používaly jako hnací plyn chlorofluorouhlovodíky (CFC); v souladu s Montrealským protokolem z roku 1987 se však hnací plyn CFC začal nahrazovat hnacím plynem HFA, který nemá vlastnosti poškozující ozonovou vrstvu . HFA-134a a HFA-227ca jsou hnací plyny, které neobsahují chlor a jejich doba setrvání ve stratosféře je kratší než u CFC, a proto je potenciál globálního oteplování HFA podstatně nižší než u CFC. Albuterol HFA-134a byl prvním pMDI na bázi HFA, který byl schválen v Evropě i ve Spojených státech. Tento přípravek se skládá z albuterolu suspendovaného v HFA-134a, kyselině olejové a ethanolu; klinické studie prokázaly, že tento přípravek je bioekvivalentní s CFC albuterolem jak z hlediska bronchodilatační účinnosti, tak z hlediska vedlejších účinků . V současné době byly ve většině evropských zemí pMDI na bázi CFC zcela nahrazeny inhalátory HFA. Součásti pMDI poháněných CFC (tj. kanystr, dávkovací ventil, aktuátor a hnací plyn) jsou v pMDI poháněných HFA zachovány, ale jejich konstrukce byla zdokonalena. Při změně složení pMDI poháněných HFA byly použity dva přístupy. Prvním přístupem bylo prokázat rovnocennost s pMDI poháněnými CFC, které pomohly k regulačnímu schválení, pro podávání salbutamolu a některých kortikosteroidů. Některé HFA formulace byly srovnatelné se svými CFC protějšky na bázi mikrogram za mikrogram; při přechodu z CFC na HFA formulaci proto nebyla nutná žádná úprava dávkování. Druhý přístup zahrnoval rozsáhlé změny, zejména u kortikosteroidních inhalátorů obsahujících beklometason-dipropionát, a vedl k roztokovým aerosolům s extra jemnou velikostí částic (hmotnostní medián aerodynamického průměru ∼1,3 μm) a vysokou plicní depozicí ; tyto rozsáhlé změny vedly k poměru ekvivalence dávek 2:1 ve prospěch extra jemného HFA beklometason-dipropionátu ve srovnání s CFC beklometason-dipropionátem . Pacienti na pravidelné dlouhodobé léčbě CFC pMDI mohli být bezpečně převedeni na HFA pMDI, aniž by došlo ke zhoršení plicních funkcí, ztrátě kontroly onemocnění, zvýšené frekvenci hospitalizací nebo jiným nežádoucím účinkům . Pokud však lékaři poprvé předepisují HFA přípravky místo CFC verzí, měli by své pacienty informovat o rozdílech mezi těmito přípravky. Ve srovnání s pMDI na bázi CFC má mnoho pMDI na bázi HFA nižší nárazovou sílu (25,5 vs. 95,4 mN) a vyšší teplotu (8 vs. -29 °C) . Tyto vlastnosti částečně překonávají „efekt studeného freonu“, který způsobil, že někteří pacienti přestali inhalovat CFC, což mělo za následek nestejnoměrné nebo žádné dodání dávky do plic. Kromě toho má většina HFA pMDI ve srovnání s CFC pMDI menší (od 0,58 do 0,2 mm) výdejní otvor, což může mít za následek pomalejší výdej aerosolového oblaku, což usnadňuje inhalaci a způsobuje menší podráždění úst . Dalším rozdílem je, že mnoho pMDI poháněných HFA obsahuje spolurozpouštědla, jako je ethanol. Ten ovlivňuje chuť a dále zvyšuje teplotu a zpomaluje rychlost aerosolu. byly vyvinuty pMDI obsahující fixní kombinaci beklometason-dipropionátu a dlouhodobě působícího bronchodilatancia formoterolu v roztokové formulaci s HFA-134a a ethanolem se spolurozpouštědlem (technologie Modulite®; Chiesi, Parma, Itálie). Zajímavé je, že tento přípravek rozprašuje aerosol charakterizovaný velmi jemnými částicemi s nižší rychlostí a při vyšší teplotě, než je tomu při použití freonů jako hnacích plynů. Tyto tři faktory, tj. menší velikost částic, nižší rychlost proudění a menší pokles teploty, mohou snížit impakci v horních dýchacích cestách a zvýšit ukládání částic v dýchacích cestách, zejména v menších dýchacích cestách, ve srovnání se stejným léčivem podávaným z pMDI poháněného CFC .

Častou stížností uživatelů pMDI je, že je obtížné určit, kdy bude jejich pMDI prázdný. Ve studii hodnotící spokojenost pacientů se současnými pMDI 52 % pacientů uvedlo, že si nejsou extrémně jisti a 10 % si není do jisté míry jisto, kolik léku v jejich současném záchranném inhalátoru zbývá. Po přidání integrovaného počítadla dávek 97 % pacientů uvedlo, že dokáží říci, kdy mají své inhalátory vyměnit . Tento problém byl vyřešen začleněním počítadla dávek do zařízení pMDI. Význam integrovaného počítadla dávek v nových pMDI byl zdůrazněn v pokynech vydaných americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv . Společnost GlaxoSmithKline uvedla na trh první pMDI se zabudovaným počítadlem dávek (Seretide Evohaler®) v roce 2004 a počítadla dávek jsou nyní součástí několika nových pMDI. Mechanické čítače dávek jsou navrženy tak, aby spoléhaly na aktivní událost odpálení, jako je zvuk, změna teploty nebo tlaku, přičemž jejich spolehlivost byla klinicky ověřena . Primárním účelem počítadel dávek je informovat pacienty o tom, kdy je jejich inhalátor prázdný, ale počítadla dávek a zařízení pro sledování adherence připojená k inhalátoru nebo do něj zabudovaná by mohla zlepšit dodržování inhalační léčby, zejména pokud je zařízení propojeno s elektronickým systémem, který pacientům připomíná, aby léčbu užívali. Mezi příklady těchto zařízení patří DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., USA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Nový Zéland) a Propeller sensor (Propeller Health, Madison, Wis., USA). Tyto elektronické čítače dávek mají poměrně vysoké náklady a přetrvávají obavy ohledně spolehlivosti životnosti baterií. Nicméně začlenění počítadel dávek se stane nezbytným pro vývoj pMDI, aby se zlepšila léčba onemocnění tím, že se zabrání pacientům používat inhalátory nad rámec doporučeného počtu dávek a dostávat tak neoptimální léčbu .

Jedním z největších problémů spojených s účinným podáváním léku do plic pomocí pMDI jsou potíže některých pacientů (zejména malých dětí a starších osob) s koordinací aktivace přístroje s vdechem ; to může vést k výraznému snížení ukládání léku v plicích, a v důsledku toho k menšímu terapeutickému účinku. Dýchací pMDI se vyvinuly z původních pMDI typu press-and-breathe (stiskni a dýchej) s cílem překonat problém špatné koordinace mezi spuštěním pMDI a vdechem . Dýchací pMDI obsahují konvenční tlakový kanystr a mají systém spouštěný průtokem poháněný pružinou, která uvolňuje dávku během inhalace, takže vypalování a vdechování jsou automaticky koordinovány . Newman a kol. a Leach a kol. pozorovali, že depozice léčiva v plicích pacientů používajících Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA), dýchací pMDI, byla v podstatě totožná s depozicí léčiva v plicích pacientů s dobrou koordinací při použití pMDI stejného složení typu press-and-breathe, ale byla výrazně vyšší než u pacientů se špatnou koordinací při použití pMDI typu press-and-breathe. Četné studie prokázaly lepší ukládání léčiva a větší jistotu pacientů, že dávka byla úspěšně podána při použití dýchacího pMDI , . Při použití dýchacích pMDI jsou chyby méně časté než u standardních pMDI . Celkově lze říci, že zařazení dýchacích pMDI do režimu pacientů může zlepšit celkovou kontrolu onemocnění a snížit náklady na zdravotní péči spojenou s astmatem nebo CHOPN ve srovnání s běžnými pMDI, a to i přes zvýšené náklady na zařízení a jeho složitost. Přístroj Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) má podobnou funkci jako autohaler, ale automaticky připraví přístroj k použití, když pacient otevře kryt náustku . Když se pacient nadechne, spustí se mechanismus a dávka se automaticky uvolní do proudu vzduchu. Inhalátor lze spustit při velmi nízkém průtoku vzduchu přibližně 20 l/min, což je pro většinu pacientů snadno dosažitelné . Není divu, že praktické sestry zjistily, že je snazší jej naučit a pacienti se naučili jeho používání snadněji než u běžných pMDI . Dalšími dechem ovládanými pMDI jsou K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, UK) a MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., USA). U dýchacího přístroje K-Haler se dávka léčiva uvádí do pohybu do zalomené plastové trubičky, která se narovná pomocí páky ovládané dechem, čímž se dávka uvolní. Přístroj MD Turbo byl vyvinut jako zařízení určené pro různé komerčně dostupné pMDI; obsahuje elektronické počítadlo dávek, které pacientovi ukazuje, kolik léku v inhalátoru zbývá, a k aktivaci dochází pouze při předem stanoveném vdechovém průtoku (30-60 l/min).

Další pokrok v technologii pMDI představují zařízení, která do samotných inhalátorů zabudovávají malé mikroprocesory; tyto „inteligentní“ inhalátory umožňují řídit inhalaci a sledovat dodržování léčby. Tento vývoj představuje významné úpravy pMDI jako rozhraní pro pacienty a jednoznačně vyžaduje pečlivou analýzu přínosů pro pacienty a zdůvodnění dodatečných konečných jednotkových nákladů. Systém SmartMist® (Aradigm Corp., Hayward, Kalifornie, USA) je dechem ovládané, baterií napájené elektronické zařízení schopné analyzovat profil vdechového průtoku a automaticky aktivovat pMDI v předem stanoveném bodě pacientovy inhalace, když se shodují předem definované podmínky průtoku a vdechovaného objemu. Inhalátor SmartMist účinně zaručuje, že pacient má dobrou koordinaci vdechu a aktivace aerosolového proudu z pMDI a že vdechovaný objem i průtok jsou odpovídající. Podobná technologie je použita v přístroji AERx Essence® (Aradigm Corporation), v němž je malý objem roztoku léčiva protlačován soustavou trysek pomocí dechem ovládaného pístového systému . Vizuální zpětná vazba je pacientovi poskytována prostřednictvím malé obrazovky. Součástí zařízení je také ohřívač pro zmenšení velikosti kapek .

Inhalátory suchého prášku

DPI jsou podávací zařízení, jejichž prostřednictvím se podává suchá prášková formulace účinného léčiva pro lokální nebo systémové účinky plicní cestou . DPI mají oproti jiným metodám plicního podávání léčiv řadu výhod, například přímé podávání léčiva do hlubokých plic s využitím dýchání pacienta, a jsou stále více zkoumány jako zařízení pro podávání systémových léčiv. Úspěšné podávání léčiv do hlubokých plic závisí na interakci mezi složením prášku a výkonem zařízení . Suché prášky pro inhalaci jsou formulovány buď jako volné aglomeráty mikronizovaných částic léčiva s aerodynamickou velikostí částic <5 μm, nebo jako interaktivní směsi na bázi nosiče s mikronizovanými částicemi léčiva adherujícími k povrchu velkých laktosových nosičů . Práškový přípravek je aerosolován prostřednictvím DPI zařízení, kde se částice léčiva oddělí od nosiče (od směsí s nosičem léčiva) nebo deaglomerují částice léčiva a dávka je dopravena do hlubokých plic pacienta. V těchto systémech velikost částic a tokové vlastnosti, složení, přilnavost léčiva k nosiči, dechový průtok a konstrukce zařízení DPI významně ovlivňují výkonnost . Fyzikální konstrukce DPI určuje jeho specifický odpor vůči proudění vzduchu (měřený jako odmocnina z poklesu tlaku na zařízení vydělená rychlostí průtoku zařízením), přičemž současné konstrukce mají hodnoty specifického odporu v rozmezí přibližně 0,02 až 0,2 cm H2O/l/min . K vytvoření jemného práškového aerosolu se zlepšenou dodávkou do plic vyžaduje DPI s nízkým odporem vdechový průtok >90 l/min, DPI se středním odporem 50-60 l/min a DPI s vysokým odporem <50 l/min . Za zmínku stojí, že DPI s vysokým odporem mají tendenci vytvářet větší plicní depozita než přístroje s nižším odporem , ale klinický význam této skutečnosti není znám.

Na trhu je k dispozici široká škála DPI přístrojů (tabulka 2), které podávají buď jednu, nebo více dávek a jsou aktivovány dechem, nebo jsou poháněny energií ; vývoj nových přístrojů s novou konstrukcí však pokračuje, protože konstrukce přístroje ovlivňuje jeho výkon . Výzvou je kombinace vhodných práškových formulací s konstrukcemi DPI, které vytvářejí aerosoly s malými částicemi .

Přístroje DPI lze v současné době na základě jejich konstrukce rozdělit do tří velkých kategorií: první generace, jednodávkové DPI; druhá generace, vícedávkové DPI, a třetí generace DPI, známé také jako „aktivní“ nebo energeticky asistované DPI. První generace, jako je například Rotahaler® (GlaxoSmithKline) a novější Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Německo) a Breezhaler® (Novartis Pharma, Basilej, Švýcarsko), jsou jednodávkové přístroje aktivované dýcháním, v nichž je kapsle s práškem perforována v přístroji s jehlami upevněnými na tlakových tlačítkách; u těchto inhalátorů je podávání léčiva ovlivněno velikostí částic a deaglomerací aglomerátů nosiče léčiva nebo směsí dodávaných pacientovým vdechovým proudem. Část nově vyvinutých inhalátorů DPI nebo stávajících přístrojů používaných pro nové práškové formulace jsou stále inhalátory DPI na bázi kapslí s nízkým odporem. To má tu nevýhodu, že vlastnosti prášku musí být optimalizovány jak s ohledem na vyprázdnění tobolky, tak na dobrou disperzi. Navíc nízký odpor DPI na bázi kapslí povede k velmi vysokým průtokům, které jsou na úkor centrálnějšího ukládání léčiva v plicích . Přístroje DPI druhé generace se dělí do dvou hlavních kategorií: vícedávkové přístroje DPI, tj. odměřují si dávku samy ze zásobníku prášku, nebo vícedávkové přístroje DPI, tj. dávkují jednotlivé dávky, které výrobce předem odměřuje do blistrů, disků, důlků, tub a proužků . Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Švédsko) a Diskus® (GlaxoSmithKline) jsou zástupci první, resp. druhé kategorie, i když v současné době se vyvíjí mnoho dalších různých konstrukcí. Všechny tyto DPI mají v přístroji zabudovány některé základní součásti, jako je držák léku, přívod vzduchu, deaglomerační prostor a náustek. Konstrukce DPI je vyvinuta tak, aby zařízení vyvolávalo dostatečnou turbulenci a srážky částic s nosičem, aby došlo k oddělení částic léčiva od povrchu nosiče (interaktivní směsi) nebo k deaglomeraci částic pouze z velkých aglomerátů léčiv. Dodávka léčiva do plic se u těchto inhalátorů pohybuje mezi 12 a 40 % emitované dávky . Nověji vyvinuté inhalátory DPI druhé generace, které jsou komerčně dostupné, jsou NEXThaler® (Chiesi), Ellipta® (GlaxoSmithKline) a Genuair® (Almirall S.A., Barcelona, Španělsko). Přístroj NEXThaler podává fixní dávku kombinace formoterol-fumarátu a beklometason-dipropionátu ve formě extra jemných částic pro léčbu astmatu, zatímco přístroj Ellipta byl vyvinut pro podávání nové kombinace inhalačního kortikosteroidu flutikason-furoátu v kombinaci s novým dlouhodobě působícím β-adrenergním bronchodilatátorem vilanterolem jako udržovací inhalační léčbu astmatu a CHOPN podávanou jednou denně. Oba tyto přístroje jsou vícedávkové DPI s jednoduchým tříkrokovým postupem obsluhy, který může zohlednit typické lidské chování : otevřít kryt, inhalovat z náustku a zavřít kryt (obr. 1). Přístroj NEXThaler je vybaven inovativním systémem zpětné vazby plné dávky, který obsahuje nový mechanismus ovládaný dechem a zaručuje, že dávka je uvolněna až po dosažení prahového vdechového průtoku 35 l/min. Dávkový chránič zakrývá dávku a zabraňuje jejímu vdechnutí, dokud není mechanismus spuštěn průtokem, který umožňuje úplné rozpojení a podání celé dávky . Za zmínku stojí, že NEXThaler je jediným DPI dodávajícím extra jemné částice a tato jedinečná vlastnost závisí na specifických fyzikálně-chemických vlastnostech práškového složení a také na inovativním systému uvolňování deagregace . Přístroj Ellipta je vícedávkový inhalátor DPI, který obsahuje počítadlo dávek; nedávná průzkumná studie ukázala, že několik vlastností přístroje Ellipta, jako je snadné použití a jednoduchost obsluhy, viditelnost a snadná interpretace počítadla dávek, pocit a přizpůsobení inhalačního náustku a ergonomie designu, je pacienty s astmatem a CHOPN vnímáno pozitivně . Je pozoruhodné, že přístroj Ellipta byl účastníky rozhovoru s astmatiky a pacienty s CHOPN upřednostňován před jinými inhalátory . Inhalátor Genuair (obr. 2) je nový vícedávkový inhalátor DPI určený k podávání dlouhodobě působícího bronchodilatancia aklidinium bromidu z nevyměnitelného zásobníku . Konstrukce inhalátoru zahrnuje vizuální a akustickou zpětnou vazbu, která pacienty ujišťuje, že si lék vzali správně, indikátor dávky a blokovací mechanismus, který zabraňuje použití prázdného inhalátoru. Inhalátor má střední odpor proudění vzduchu a využívá optimalizovaný disperzní systém, který zajišťuje účinnou deaglomeraci inhalačního prášku . Studie in vitro prokázaly, že inhalátor poskytuje reprodukovatelnou aerodynamickou kvalitu aerosolu a je spolehlivý za různých tepelných a mechanických zátěžových podmínek . Další studie in vitro prokázaly, že celková emitovaná dávka i dávka jemných částic jsou konzistentní v rozsahu inhalačních průtoků od 45 do 95 l/min a jsou rovněž nezávislé na inhalačním objemu (2 vs. 4 litry) a podmínkách skladování . U zdravých osob bylo při podání 200 µg aklidinium bromidu prostřednictvím inhalátoru dosaženo vysoké depozice v plicích (přibližně 30 % odměřené dávky) . Vysoká plicní depozice pozorovaná v této studii je v souladu s vysokou dávkou jemných částic generovanou inhalátorem in vitro . Další studie ukázala, že pacienti se středně těžkou nebo těžkou CHOPN mohou inhalátorem vytvořit dostatečný inspirační průtok vzduchu, aby spolehlivě inhalovali celou dávku a inhalátor resetovali . Třetí a novější generace inhalátorů DPI jsou „aktivní“, energeticky asistované přístroje, které obsahují oběžná kola poháněná bateriemi a vibrační piezoelektrické krystaly (např. MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., USA), které rozptylují léčivo z přípravku, čímž se snižuje potřeba pacienta vytvářet vysoký vdechový průtok, což je výhoda zejména pro pacienty se zhoršenou funkcí plic . Díky přítomnosti zdroje energie umožňují aktivní DPI zařízení přesnost dávkování nezávislou na dechové síle a reprodukovatelnou produkci aerosolu. Studie in vitro ukázaly, že aktivní DPI jsou schopny produkovat aerosoly vyznačující se hodnotami frakce jemných částic v rozmezí 50-70 % . Tato zařízení jsou samozřejmě sofistikovanější než pasivní DPI a pravděpodobně půjde o poměrně drahá zařízení pro léčbu astmatu a CHOPN, ale v budoucnu by mohla hrát roli při podávání jiných léčiv, jako jsou peptidy nebo proteiny. Vývoj nových elektronických DPI, jako je například zařízení MicroDose, ukázal, že do přenosných inhalátorů lze za relativně nízkou cenu začlenit funkce, jako je potvrzení podání dávky, sledování adherence a připomínání dávkování .

Nebulzátory

Na trhu jsou k dispozici různé typy nebulizátorů a několik studií ukázalo, že výkonnost se liší mezi jednotlivými výrobci a také mezi nebulizátory od stejných výrobců . K tryskovým a ultrazvukovým nebulizátorům nedávno přibyl třetí typ využívající vibrační membránu nebo síťku . Tryskové (nebo pneumatické) nebulizátory (např. LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Německo) zůstávají nejčastěji používanými nebulizátory v klinické praxi; vytvářejí aerosolové částice v důsledku nárazu mezi kapalinou a proudem plynu o vysoké rychlosti (obvykle vzduchu nebo kyslíku) v komoře nebulizátoru. Obecně se doporučuje průtok 6-8 l/min a objem náplně 4-5 ml, pokud nejsou některé nebulizátory speciálně navrženy pro jiný průtok a menší nebo větší objem náplně. U tryskových nebulizátorů je doba léčby obvykle dlouhá, vzduchové kompresory jsou těžké a hlučné a mechanické smykové síly mohou ovlivnit některé léky. Delší dobu nebulizace při větším objemu náplně lze zkrátit zvýšením průtoku používaného k pohonu nebulizátoru; zvýšení průtoku však snižuje velikost kapek produkovaných nebulizátorem. Mrtvý objem je objem, který je zachycen uvnitř nebulizátoru a obvykle činí 0,5-1 ml. Kvůli ztrátám odpařováním uvnitř nebulizátoru je roztok během nebulizace stále koncentrovanější a ochlazuje se.

Ultrazvukové nebulizátory (např. PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Německo) používají rychle (>1 MHz) vibrující piezoelektrický krystal k produkci aerosolových částic . Ultrazvukové vibrace z krystalu se přenášejí na povrch roztoku léčiva, kde vznikají stojaté vlny. Kapky se uvolňují z hřebene těchto vln a uvolňují se jako aerosol. Velikost kapiček produkovaných ultrazvukovým rozprašovačem souvisí s frekvencí oscilací . Přestože ultrazvukové nebulizátory pracují tiše a mohou rozprašovat roztoky rychleji než tryskové nebulizátory, nejsou vhodné pro suspenze a jejich piezoelektrický krystal může zahřívat kapalné léčivo v zásobníku, což je činí nevhodnými pro termolabilní léčiva .

Vibrační síťové nebulizátory jsou nejnovější technologií, která překonává nevýhody tryskových i ultrazvukových nebulizátorů . Tyto nebulizátory nové generace jsou buď aktivní, nebo pasivní systémy. U aktivních zařízení (např. eFlow®, PARI GmbH) vibruje deska s clonou při vysoké frekvenci a nasává roztok přes otvory v desce. U pasivních zařízení s vibrační síťkou (např. MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Nizozemsko) je síťka připojena k rohu snímače a vibrace piezoelektrického krystalu, které jsou přenášeny přes roh snímače, protlačují roztok přes síťku a vytvářejí aerosol. PARI eFlow je navržen tak, aby mohl být používán buď s velmi malým zbytkovým objemem, aby se snížil odpad léčiv, nebo s relativně velkým zbytkovým objemem, takže může být používán místo běžných tryskových nebulizátorů se stejným objemem náplně . Vibrační síťové nebulizátory mají oproti jiným nebulizačním systémům řadu výhod: mají větší účinnost, přesnost a konzistenci podávání léčiva, jsou tiché a obecně přenosné . Jsou však také výrazně dražší než jiné typy nebulizátorů a vyžadují značnou údržbu a čištění po každém použití, aby se zabránilo hromadění usazenin a ucpávání otvorů, zejména při aerosolování suspenzí, a aby se zabránilo kolonizaci patogenními mikroorganismy .

Princip všech výše uvedených typů nebulizátorů spočívá v tom, že aerosol vzniká nepřetržitě během celého dýchacího cyklu pacienta (obr. 3). Velká část léků se tedy ztrácí během výdechu, což má za následek neúčinné podávání aerosolu léků a proměnlivé dávkování. Významné zlepšení dodávky léčiva pomocí nebulizátorů je možné koordinací nebulizace s vdechem, tj. vypnutím nebulizátoru během výdechu (nebulizátory s dechem; obr. 3) nebo využitím průtoku pacienta vdechem přes nebulizátor ke zvýšení dodávky léčiva (nebulizátory s dechem; obr. 3). Oba typy nebulizátorů jsou modifikací „konvenčních“ tryskových nebulizátorů speciálně navržených pro zlepšení jejich účinnosti zvýšením množství aerosolu dodávaného pacientovi při menším plýtvání aerosolem během výdechu . Tryskový nebulizátor se zvýšeným dýcháním (např. LC® Plus; PARI GmbH) používá dva jednosměrné ventily, které zabraňují ztrátám aerosolu do okolí. Při vdechu pacienta se otevře inspirační ventil a aerosol uniká skrz nebulizátor; vydechovaný aerosol prochází expiračním ventilem v náustku. Dechem ovládané tryskové nebulizátory jsou navrženy tak, aby zvýšily dodávku aerosolu pacientovi pomocí dechem ovládaného ventilu (např. AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA), který spouští tvorbu aerosolu pouze během vdechu. Jak nebulizátory se zesíleným dechem, tak nebulizátory s dechovým pohonem zvyšují množství vdechovaného aerosolu při kratší době nebulizace než „konvenční“ tryskové nebulizátory . V poslední době umožňuje mnohem lepší kontrolu nad podáváním aerosolu spojení softwarového řízení s nebulizátory . Tyto nové generace „adaptivních aerosolových rozprašovačů“ sledují způsob dýchání pacienta a podle toho průběžně upravují dávkování rozprašovaného léku, což vede k přesnému ukládání vysokých dávek léku do plic za mnohem kratší dobu. Sledováním změn tlaku v poměru k průtoku během prvních tří vdechů tyto dávkovací systémy zjišťují tvar dechového vzorce a na základě toho pak poskytují načasovaný puls aerosolu během prvních 50 % každého nádechu. Sledování dechového vzorce pokračuje po celou dobu podávání a jakákoli změna dechového vzorce je zohledněna během zbývající doby podávání. Pokud navíc není zaznamenán žádný vdech, systém přeruší dodávku, dokud pacient znovu nezačne dýchat na systém . Vzhledem k tomu, že pulzní dávka je poskytována pouze v prvních 50 % každého nádechu a software dokáže vypočítat množství podaného léku na jeden pulz, může být před zastavením systému podána přesná dávka léku . I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, Spojené království) a Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, Spojené království) jsou příklady komerčně dostupných adaptivních aerosolových systémů schválených v USA pro podávání inhalačního prostacyklinu pacientům s plicní arteriální hypertenzí a v Evropě jako víceúčelové nebulizátory. Oba tyto nebulizátory používají k řízení podávání léčiva adaptivní aerosolový disk obsahující mikročip a anténu. Přístroj I-neb je vibrační síťový nebulizátor, zatímco přístroj Prodose je poháněn kompresorem. Kromě podávání přesné dávky léčiva je další užitečnou funkcí I-nebu poskytování zpětné vazby pacientovi o dokončení dávky spolu s podrobnostmi o každém ošetření. Tyto údaje lze přenášet prostřednictvím modemu na vzdálené místo, což umožňuje průběžné hodnocení dodržování léčebného režimu pacientem .

Systém AKITA® (Vectura, Chippenham, Velká Británie) obsahuje elektronickou řídicí jednotku SmartCard se vzduchovým kompresorem, která je spojena buď s tryskovými, nebo vibračními síťovými nebulizátory . Software karty SmartCard ovládá jednotku vzduchového kompresoru a reguluje inhalaci pacienta tak, aby systém AKITA mohl přesně řídit dávkování a cílit nebulizovaný aerosol do určitých oblastí plic. Vibrační síťový nebulizátor používající systém AKITA ukládá 70 % náplně nebulizátoru do plic pacientů s deficitem α1-antitrypsinu . Bylo prokázáno, že dva různé nebulizátory ovládané systémem AKITA zvyšují celkovou a periferní depozici inhibitoru α1-proteázy v plicích u pacientů s CHOPN ve srovnání se dvěma jinými nebulizátory používanými při spontánním dýchání . V otevřené pilotní studii byl budesonid podáván dětem s astmatem tryskovou nebulizací s řízením systémem AKITA nebo bez něj. Ve srovnání s běžnými tryskovými nebulizátory dosáhl systém AKITA podobné nebo lepší účinnosti a byl dětmi a jejich rodiči dobře přijat. Zkrátil také dobu inhalace i potřebné nebulizované dávky . Význam těchto výsledků se odráží ve studii Hofmanna, který zjistil, že systém AKITA je vynikajícím motorem adherence pacientů a dosahuje u dětí výjimečné 92% míry adherence. To také zdůraznilo užitečnost záznamového softwaru systému pro kontrolu adherence pacientů lékaři a pro klinické studie . Kromě adherence lze klinickou účinnost zlepšit také kontrolou specifického regionálního ukládání. Cílené ovlivnění malých dýchacích cest u astmatu inhalačními léky může být náročné. Proto může existovat příležitost snížit vedlejší účinky spojené se systémovou absorpcí steroidů u pacientů s těžkým astmatem, kteří nejsou dostatečně kontrolováni pomocí běžné inhalace a systémové steroidy jsou často indikovány a spojeny s vedlejšími účinky. Naprogramováním systému AKITA tak, aby se zaměřil na periferní dýchací cesty, zjistili Janssens a Overweel, že u dětí s těžkým astmatem se snížila expozice systémovým steroidům a také počet hospitalizací.

Jiné technologie inhalátorů

Na trh nyní přicházejí technologie přenosných inhalátorů využívající jiné principy než ty, které se používají u pMDI a DPI, a jsou navrženy s ohledem na snadné používání pacientem. Vývoj inhalátorů s měkkou mlhou skutečně spadá do definice nebulizátoru, protože přeměňují vodný kapalný roztok na kapičky kapalného aerosolu vhodné k inhalaci. Na rozdíl od tradiční konstrukce nebulizátorů se však jedná o ruční vícedávkové přístroje, které mají potenciál konkurovat pMDI i DPI na trhu přenosných inhalátorů. V současné době je jediným inhalátorem s měkkou mlhou, který se v některých evropských zemích prodává, inhalátor Respimat® (Boehringer Ingelheim). Tento přístroj nevyžaduje hnací plyn, protože je poháněn energií stlačené pružiny uvnitř inhalátoru. Jednotlivé dávky jsou dodávány prostřednictvím přesně konstruovaného systému trysek jako pomalu se pohybující aerosolový oblak (odtud termín „jemná mlha“) . Scintigrafické studie ukázaly, že ve srovnání s pMDI na bázi CFC je plicní depozice vyšší (až o 50 %) a orofaryngeální depozice nižší . Respimat je zařízení typu „stiskni a dýchej“ a správná technika inhalace se velmi podobá technice používané u pMDI. Ačkoli je však nutná koordinace mezi vystřelením a vdechnutím, aerosol emitovaný přístrojem Respimat se uvolňuje velmi pomalu, s rychlostí přibližně čtyřikrát menší, než jaká byla pozorována u pMDI poháněného CFC . To výrazně snižuje možnost impakce léčiva v orofaryngu. Kromě toho se očekává, že relativně dlouhá doba, po kterou je dávka z přístroje Respimat vypuzována (přibližně 1,2 s ve srovnání s 0,1 s u tradičních pMDI), výrazně sníží potřebu koordinace aktivace a vdechu, čímž se zlepší potenciál pro větší depozici v plicích. Ačkoli byl přístroj Respimat dosud v klinické praxi používán poměrně málo, zdá se, že klinické studie potvrzují, že léčiva podávaná přístrojem Respimat jsou u pacientů s obstrukční chorobou dýchacích cest účinná v odpovídajících menších dávkách .

The ‚Bad‘ and the ‚Ugly‘:

Základním požadavkem, který je základem všech inhalačních terapií, je nutnost správného používání inhalátoru, aby bylo dosaženo optimální terapeutické odezvy léku. Publikované důkazy ukazují, že při správném používání není mezi různými typy inhalátorů velký rozdíl v klinické účinnosti . Navzdory vývoji několika nových a zdokonalených typů inhalátorů nedošlo za posledních 35 let k trvalému zlepšení schopnosti pacientů používat inhalátory. Několik studií totiž uvádí, že až 50-60 % pacientů s astmatem nebo CHOPN nedokáže používat své inhalátory (ať už pMDI nebo DPI) natolik dobře, aby z léčby měli prospěch . Tato čísla jsou ještě více deprimující vzhledem k tomu, že 40 až 85 % zdravotníků, kteří by měli být snadno schopni naučit pacienty správně používat inhalátory, zřejmě není schopno tento úkol řádně plnit – a lékaři jsou na tom ze všech zdravotníků nejhůře .

Špatná technika používání inhalátoru má klinické důsledky, které byly zdokumentovány u pacientů s astmatem užívajících inhalační kortikosteroidy podávané pomocí pMDI: nestabilita astmatu byla častější u pacientů se špatnou technikou používání inhalátoru než u pacientů s dobrou technikou . Ve velké průřezové studii zahrnující více než 1 600 ambulantních pacientů s astmatem byl nález pouze jedné kritické chyby v inhalační technice bez ohledu na inhalační zařízení (DPI nebo pMDI) spojen se zvýšeným počtem návštěv pohotovosti, hospitalizací a předepsáním perorálních léků . Nedávno Levy a kol. retrospektivně hodnotili používání pMDI u pacientů s mírným až středně těžkým astmatem a korelovali inhalační techniku pacientů s úrovní kontroly astmatu. Pozoruhodné je, že technika inhalátoru pMDI u pacientů byla objektivně hodnocena pomocí přístroje Vitalograph Aerosol Inhalation Monitor , což je tréninkové zařízení zaměřené na hodnocení tří klíčových kroků potřebných pro správné používání pMDI: pomalý (<50 l/min) inhalační průtok; synchronizace mezi spuštěním inhalátoru a inhalací a 5sekundová pauza na zadržení dechu po inhalaci. Autoři pozorovali, že pacienti, kteří vykazovali významné chyby při používání pMDI, měli vyšší riziko špatné kontroly astmatu a větší počet výbuchů předepsaných systémových kortikosteroidů než ti, kteří obsluhovali pMDI správně . Za zmínku stojí, že pacienti, kteří používali inhalátory ovládané dechem, měli lepší kontrolu astmatu než ti, kteří používali pouze pMDI. Synchronizace, tj. dosažení správného inhalačního průtoku po aktivaci, byla hlavním krokem v inhalační technice, který většina pacientů nezvládla . Výsledky této studie potvrzují vztah mezi nesprávným používáním inhalátorů a špatnou kontrolou astmatu a posilují představu o důležitosti nácviku pacientů pro účinnou inhalaci léků. Schopnost pacientů správně zacházet s inhalátory je zásadní otázkou pro výběr nejvhodnějšího inhalačního zařízení pro daného pacienta . Adherenci k léčbě pravděpodobně ovlivňují postoje pacientů a jejich zkušenosti s používáním přístroje, a pokud má pacient pocit, že jeho léčba nefunguje, bude adherence pravděpodobně špatná, což povede ke snížení účinnosti léčby . Důkazy ukazují, že kompetence pacientů v oblasti samopodávání inhalačních léků se zlepšují vzdělávacími intervencemi , a opakovaný nácvik správného používání inhalátoru zlepšuje příznaky astmatu, kvalitu života a funkci plic a snižuje používání úlevových léků i urgentní hospitalizace .

Špatná technika používání inhalátoru má také finanční důsledky, přičemž v jednom přehledu se odhaduje, že přibližně čtvrtina všech výdajů na inhalátory je zmařena kvůli špatné technice používání inhalátoru.

Budoucí směry a závěry

V posledních 10-15 letech pokročilo v oblasti konstrukce inhalátorů několik inovativních řešení. Za tu dobu však bylo vyvinuto jen malé úsilí o systematické seznamování lékařské komunity s touto problematikou, přičemž prakticky chybělo školení lékařů, které by zajistilo porozumění tomu, jak tyto přístroje fungují, natož jak vybrat ten nejlepší přístroj pro potřeby konkrétního pacienta. Přestože mnoho inhalátorů obsahuje funkce zajišťující účinnou dodávku aerosolu pro léčbu astmatu a CHOPN, neexistuje žádný dokonalý inhalátor a každý má své výhody a nevýhody , ale stále více se uznává, že úspěšný klinický výsledek je určen stejně tak výběrem vhodného inhalačního přístroje jako léčiv, která jsou v nich obsažena. Výzkumníci uvádějí, že až 60 % pacientů nepoužívá svůj inhalátor dostatečně dobře, aby měli z předepsaných léků užitek , což koreluje s počtem praktických lékařů, kteří nejsou schopni tyto přístroje správně používat a naučit je používat své pacienty. Tato situace vede k plýtvání finančními prostředky nejen na léky, které jsou neúčinné, ale také na akutní a kritickou péči o pacienty. Náklady na zdravotní péči o pacienty, kterým jsou předepsány inhalační léky, se stále zvyšují, zatímco mnozí z nich nemají z předepsaných léků žádný prospěch. Nejde ani tak o to, že by léky nebyly při správném podávání účinné, ale spíše o to, že tyto léky nejsou správně podávány. Protože však inhalace pravděpodobně zůstane v dohledné budoucnosti způsobem podání léku, je třeba vyvinout inhalační zařízení, která se snadno používají a dodávají do plic konzistentní dávku léku, což může zlepšit dodržování léčby pacienty a nakonec vést k lepší kontrole astmatu a výsledkům CHOPN. Nedávné pokroky v oblasti aerosolových podávacích systémů a přípravků naznačují určité trendy v této oblasti. Očekává se, že inhalátory s dechovým ovládáním a začlenění počítadel dávek zlepší kontrolu astmatu; nebulizátory, zejména softwarově podporované systémy, které mohou přesně řídit ukládání léčiva do plic a celkové dávkování, budou hrát klíčovou roli při zvyšování spolehlivosti klinických studií inhalačních léčiv. Zajištění účinné inhalační léčby závisí na mnoha faktorech, které souvisejí s pacientem, přístrojem, léčivem a prostředím. Pochopení vlastností aerosolového zařízení, stejně jako znalostí, postojů a preferencí pacientů, ovlivní spokojenost s aerosolovou terapií a optimalizuje klinické výsledky. Proto je pro výběr nejlepšího aerosolového přístroje pro pacienty důležitá obeznámenost lékaře s inhalátory a jeho schopnost porozumět potřebám a preferencím pacientů. Přestože v příštích 5 letech budou zavedeny nové přístroje a kombinace lékových přístrojů, jen málo se změní, dokud nebudeme zdravotníky aktivně vzdělávat v tom, jak vybrat nejlepší dostupný přístroj pro potřeby každého pacienta, upravovat tento výběr podle toho, jak se mění schopnosti, potřeby nebo preference pacienta, a vyčlenit prostředky na zajištění toho, aby pacienti a ošetřovatelé byli vyškoleni ve správném používání a údržbě svých přístrojů. Pouze uznáním „dobrého“ inhalátoru se vyhneme „špatnému“ a „ošklivému“.

Poděkování

O.S. Usmani je držitelem stipendia UK National Institute for Health Research Career Development Fellowship a je podporován Respiratory Disease Biomedical Research Unit at the Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust and Imperial College London.

Zveřejnění finančních informací a střet zájmů

V posledních 5 letech obdržel F.L. honoráře za přednášky nebo náhrady za účast na setkáních od společností AstraZeneca, Chiesi, MedaPharma, Mundipharma, Menarini a Teva. G.A.F. obdržel v posledních 5 letech honoráře za přednášky a granty za účast na setkáních od společností Menarini, Mundipharma, Edmond Pharma a Dompé. F.L. je členem Aerosol Drug Management Improvement Team, nekomerčního konsorcia evropských lékařů se zvláštním zájmem o studium a podporu správného používání terapeutických aerosolů. V posledních 5 letech obdržel O.S.U. honoráře za přednášky nebo náhrady za účast na setkáních od společností Chiesi, GlaxoSmithKline a Mundipharma.

Kontakty na autory

Údaje o článku / publikaci