Alai

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože je prokázáno, že narkolepsie-1 (NRCLP1) je způsobena heterozygotní mutací v genu HCRT (602358) na chromozomu 17q21. Byl hlášen jeden takový pacient.

Adie (1926) poprvé vymezil narkolepsii jako samostatnou a specifickou jednotku. Jedná se o poruchu spánku charakterizovanou záchvaty invalidizující denní ospalosti a nízké bdělosti. Normální fyziologické složky spánku s rychlými očními pohyby (REM), snění a ztráta svalového tonu, jsou odděleny a vyskytují se i při bdění, což vede k polospánku a epizodám paralýzy kosterního svalstva a atonie (kataplexie a spánková paralýza). Na rozdíl od normálního spánku ten u narkolepsie často začíná aktivitou REM a doba potřebná k usnutí je kratší než normálně.

Na rozdíl od zvířecích modelů není lidská narkolepsie jednoduchou genetickou poruchou. Většina lidských případů narkolepsie je sporadická a nese specifický haplotyp HLA (Peyron et al., 2000). Rodinné případy jsou spíše výjimkou než pravidlem a jednovaječná dvojčata vykazují pouze částečnou shodu (25 až 31 %) (Mignot, 1998).

Genetická heterogenita narkolepsie

Další lokusy narkolepsie byly mapovány na chromozomech 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851) a 19p13.2 (NRCLP6; 614223). NRCLP7 (614250) je způsobena mutací v genu MOG (159465) na chromozomu 6p22. Rezistence k narkolepsii je spojena s minoritními alelami SNP a markerem v genu NLC1A (610259) na chromozomu 21q22.

Ve 3 generacích jedné rodiny zjistili Daly a Yoss (1959) 12 definitivních a 3 možné případy. Zatímco přibližně dvě třetiny všech případů narkolepsie (záchvaty spavosti) jsou spojeny s kataplexií (záchvaty záchvatovité slabosti nebo upřímné paralýzy, spojené zejména se silnými emocemi), v této rodině se kataplexie projevila pouze u 3 z 12 postižených osob. Navíc v těchto případech byla slabost mírná.

V pozdější publikaci Yoss (1970) uvedl studie s infračervenou pupilografií v rodinách s narkolepsií, které vedly k závěru, že narkolepsie je polygenní, tj. že postižené osoby jsou na jednom konci spektra. Když je osoba vzhůru a bdělá v úplné tmě, má velké zornice. Během spánku jsou zornice malé. Když se dotyčný nachází mezi těmito dvěma extrémy, jsou zornice středně velké. To je základ infračervené pupilografie jako měřítka bdělosti. Autor naznačil, že by bylo velmi neobvyklé, aby 2 osoby s filagrypnií (schopností zůstat bdělý při malém množství spánku) měly potomka s narkolepsií. Na základě nálezů abnormalit při pupilometrii (Yoss et al., 1969) se předpokládala porucha centrálního autonomního nervového systému u narkolepsie. Hublin et al (1994) prokázali, že tomu tak není, a to ve studii 22 nemedikovaných narkoleptiků s rozsáhlými testy autonomních funkcí, které se všechny ukázaly být normální.

Thannickal et al (2000) studovali hypotalamus 16 lidských mozků, včetně mozků 4 narkoleptiků. U lidských narkoleptiků byl počet neuronů HCRT snížen o 85 až 95 %. Počet neuronů melanin-koncentrujícího hormonu (176795), které se v normálním mozku mísí s buňkami HCRT, nebyl snížen, což naznačuje, že ztráta buněk byla relativně specifická pro neurony HCRT. Přítomnost gliózy v oblasti hypokretinových buněk odpovídá degenerativnímu procesu, který je příčinou úbytku HCRT u narkolepsie.

Nishino et al. (2000) měřili imunoreaktivní HCRT v mozkomíšním moku u 9 pacientů s narkolepsií a 8 věkově odpovídajících kontrol. HCRT1 byl detekovatelný u všech kontrol; u 7 z 9 pacientů byly koncentrace HCRT pod mezí detekce testu. Autoři navrhli, že autoimunitně zprostředkovaná destrukce neuronů obsahujících HCRT v laterálním hypotalamu spojená s HLA může u těchto pacientů způsobit narkolepsii.

Dalal et al. (2001) zjistili u 31 pacientů s narkolepsií snížené nebo nedetekovatelné hladiny hypokretinu v CSF ve srovnání s kontrolami. Plazmatické hladiny hypokretinu však byly v normě, podobně jako u kontrol, což naznačuje, že systémový hypokretin pocházející ze zdrojů nezávislých na CNS je u narkolepsie zachován. Autoři poznamenali, že potenciální autoimunitní mechanismus poruchy pravděpodobně není namířen proti molekule hypokretinu.

Dauvilliers et al. (2001) shromáždili údaje o věku při nástupu a závažnosti narkolepsie u 317 pacientů s dobře definovanou narkolepsií-kataplexií z Montpellier ve Francii a u 202 pacientů z Montrealu v Kanadě. Průměrný věk při nástupu byl 23,4 roku v Montpellier a 24,4 roku v Montrealu. Věk při nástupu byl však u těchto dvou nezávislých populací pacientů bimodální: první vrchol nastal ve 14,7 letech a druhý vrchol ve 35 letech. Věk při nástupu jasně odlišoval pacienty s pozitivní rodinnou anamnézou narkolepsie (časný nástup) od pacientů bez rodinné anamnézy. Další klinické a polygrafické nálezy naznačovaly, že mladý věk při nástupu je spojen se zvýšenou závažností onemocnění (vyšší frekvence kataplexie a snížená průměrná latence spánku v testu vícenásobné latence spánku). Dauvilliers et al. (2001) naznačili, že věk při nástupu je podmíněn geneticky.

Arii et al. (2004) zjistili velmi nízké hladiny hypokretinu-1 v CSF u 6 ze 6 dětí s narkolepsií ve věku od 6 do 16 let. Všechny byly DR2 pozitivní. Snížené hladiny hypokretinu-1 v CSF byly zjištěny také u dětí s Guillain-Barreho syndromem (139393), úrazem hlavy, nádorem mozku a infekcí CNS. Autoři dospěli k závěru, že měření CSF hypokretinu-1 je u dětí diagnosticky užitečné.

Dauvilliers a spol (2009) referovali o 28leté ženě s narkolepsií, u níž došlo k úplnému ústupu symptomatologie po intravenózní infuzi imunoglobulinu (IVIg). Byla pozitivní na HLA-DRB1*1501 a HLA-DQB1*0602. Noční polysomnografie před léčbou ukázala průměrnou latenci spánku 5 minut a 2 spánkové periody REM. Hladina hypokretinu-1 v mozkomíšním moku byla nedetekovatelná. Polysomnografie po léčbě IVIg ukázala podstatné zlepšení s průměrnou latencí spánku 8,6 minuty a žádnou periodou REM ve spánku. Druhá lumbální punkce prokázala normální hladinu hypokretinu-1. Tyto nálezy naznačily, že narkolepsie může být autoimunitní onemocnění. Dauvilliers et al. (2009) vyslovili hypotézu, že akutní a fokální zánětlivý proces mohl zablokovat produkci hypokretinu, aniž by došlo ke zničení neuronů, a že takový domnělý autoimunitní proces by mohl být reverzibilní pomocí léčby IVIg na počátku onemocnění.

Gelardi a Brown (1967) popsali rodinu, ve které mělo kataplexii 11 osob ve 4 generacích. U tří z nich se mohla vyskytnout narkolepsie. V rodokmenu se nevyskytl žádný případ přenosu z muže na muže.

Ve studii 50 osob s narkolepsií-kataplexií Baraitser a Parkes (1978) zjistili, že 52 % mělo postiženého příbuzného prvního stupně a že 41,9 % sourozenců těchto probandů s postiženým rodičem bylo postiženo podobně. V jedné třetině případů, kdy byli postiženi dva sourozenci, byl postižen i rodič. Po korekci na věk bylo postiženo 41,2 % dětí.

Výsledky rodinné studie Mueller-Eckhardt et al. (1986) odpovídaly dominantnímu způsobu dědičnosti s neúplnou penetrancí hypotetického genu náchylnosti k onemocnění.

V klinické populaci 334 nepříbuzných pacientů s narkolepsií Guilleminault et al (1989) zjistili, že 40 % probandů mělo alespoň 1 člena rodiny s izolovanou stížností na denní spavost a 6 % mělo pozitivní rodinnou anamnézu narkolepsie. Pouze ve 2 rodinách byli postiženi 3 a více příbuzných. Rodinní příslušníci často sdíleli stejný haplotyp HLA-DR2 jako proband, ale narkolepsií netrpěli.

Aby našli přímý důkaz pro autoimunitní hypotézu narkolepsie, Smith et al. (2004) injikovali myším purifikovaný IgG ze séra 9 pacientů s narkolepsií. Proužky svaloviny detruzoru močového měchýře těchto myší vykazovaly zvýšenou kontraktilní odpověď na cholinergní muskarinový agonista karbachol a na endogenně uvolněný acetylcholin při stimulaci elektrickým polem ve srovnání se svalovými proužky myší, kterým byl injikován IgG od kontrolních jedinců. Funkční aktivita byla přítomna v IgG od každého pacienta s narkolepsií. Nebylo zjištěno žádné zvýšení aktivity vas deferens, modelu sympatické neurotransmise. Smith et al (2004) dospěli k závěru, že pacienti s narkolepsií mají funkční autoprotilátku IgG, která zvyšuje postgangliovou cholinergní neurotransmisi.

Pomocí podrobných imunohistochemických studií Crocker et al (2005) a Blouin et al (2005) nezávisle na sobě prokázali, že pacienti s narkolepsií mají ve srovnání s normálními kontrolami výrazné snížení (5 až 11 % normálu) počtu neuronů produkujících orexin v zadních, laterálních, dorzálních a dorzomediálních hypotalamických jádrech. Výsledky obou studií naznačily, že narkolepsie je spojena spíše se ztrátou samotných neuronů produkujících orexin než s poruchou produkce proteinu orexinu. Výsledky odpovídaly selektivní neurodegeneraci těchto buněk nebo autoimunitnímu procesu.

Latorre et al. (2018) použili citlivý buněčný screening a u všech 19 testovaných pacientů s narkolepsií detekovali CD4+ T-buňky specifické pro hypokretin. T-buňky specifické pro tribbles homolog-2 (TRIB2; 609462), další autoantigen neuronů hypokretinu, byly nalezeny u 8 ze 13 pacientů. Autoreaktivní CD4+ T lymfocyty byly polyklonální, zaměřené na více epitopů, byly omezeny především HLA-DR (viz 142860) a nereagovaly zkříženě s chřipkovými antigeny. V krvi a mozkomíšním moku několika pacientů s narkolepsií byly rovněž zjištěny CD8+ T buňky specifické pro hypokretin. Autoreaktivní klonotypy byly sériově detekovány v krvi stejných, a dokonce i různých pacientů, ale ne u zdravých kontrolních jedinců. Latorre et al. (2018) dospěli k závěru, že jejich zjištění upevnila autoimunitní etiologii narkolepsie.

HCRT gen

Peyron et al. (2000) identifikovali dominantní, pravděpodobně de novo mutaci HCRT genu v jediném případě časné narkolepsie (602358.0001).

Asociace s oblastí HLA na chromozomu 6p21

Téměř 100 % jedinců evropského původu s narkolepsií nese haplotyp HLA DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Tento rizikový haplotyp však nese i 15 až 25 % jedinců v běžné populaci, což naznačuje, že je pro rozvoj poruchy nezbytný, ale nikoliv dostačující (shrnutí podle Hor et al., 2010).

Některé uváděné nálezy odpovídají imunologicky zprostředkované destrukci buněk obsahujících hypokretin u lidské narkolepsie (Mignot et al., 2001).

Langdon et al (1984) zjistili, že všichni z 37 pacientů měli HLA-DR2 ve srovnání s 21,5 % z 200 normálních kontrol. Poukázali na to, že se jedná o nejsilnější dosud zjištěnou asociaci mezi HLA a onemocněním. Studie s DNA sondami budou velmi zajímavé; může se jednat o podtyp DR2. Tento směr výzkumu může objasnit molekulární poruchu u narkolepsie. Bylo by vhodné provést konvenční studie vazeb.

V Japonsku Juji et al. (1984) zjistili, že všichni pacienti s narkolepsií byli DR2 pozitivní. Matsuki et al (1985) studovali typy HLA a komplementu u 111 japonských pacientů s narkolepsií a v 6 rodinách s více případy. Zjistili, že nejčastějšími haplotypy u japonských narkoleptiků byly B35-DR2, B15-DR2 a B51-DR2, zatímco v běžné populaci byly tyto typy vzácné. Nejčastější haplotyp HLA-DR2 u Japonců měl u narkoleptiků pouze třetinovou frekvenci oproti kontrolní skupině. Právě jiný haplotyp, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (viz HLA-DQB1, 604305), se nejčastěji vyskytuje u kavkazoidních narkoleptiků.

V rodinných studiích Matsuki et al (1985) nalezli mezi 19 osobami s haplotypy náchylnosti k onemocnění 4 osoby bez příznaků narkolepsie, což naznačuje neúplnou penetranci. Mueller-Eckhardt et al (1986) zjistili, že 57 z 58 nepříbuzných německých narkoleptiků bylo pozitivních na DR2 a DQw1. U jednoho pacienta s typickými příznaky narkolepsie byla zjištěna negativita těchto dvou specifik. V dodatku upozornili na 2 další případy DR2 negativní narkolepsie. Ve studii narkolepsie mezi izraelskými Židy Wilner et al (1988) zjistili pomocí konvenční HLA typizace, že všech 7 studovaných narkoleptických pacientů neslo haplotyp HLA-DR2. Analýza RFLP ukázala, že všech 7 mělo RFLP vzorec pozorovaný u haplotypu DR2,Dw2. Frekvence tohoto haplotypu ve zdravé izraelské populaci je 3,2 %. Rodinné studie nebyly v této populaci provedeny.

Ačkoli většina pacientů s narkolepsií měla haplotyp DR2, Guilleminault et al (1989) nalezl 2 nové DR2 negativní narkoleptiky a předpověděl, že až 9 % nepříbuzných severoamerických bělochů s narkolepsií bude DR2 negativních. Mezi 19 případy pozitivní rodinné anamnézy narkolepsie byl 1 případ postižení otce a syna. Singh et al. (1990) předložili údaje relevantní pro roli DR2 u této poruchy ze studie 3 rodin. Kuwata et al. (1991) uvedli, že od první zprávy z roku 1984 (Juji et al., 1984) typizovali antigeny HLA u 264 pacientů s narkolepsií. Všichni pacienti byli pozitivní na podtyp DRw15 HLA-DR2 a podtyp DQw6 DQw1. Sekvenování nukleotidů a gelová elektroforéza v pulzním poli neodhalily žádnou zcela specifickou změnu v oblasti DR/DQ, která by tuto náchylnost vysvětlovala. Mignot et al (1991) uvedli, že narkolepsie je spojena s haplotypem MHC HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), který je přítomen u 32,8 % kavkazských a 7,7 % asijských normálních kontrol, ve srovnání s 90 až 95 % kavkazských a 100 % asijských pacientů s narkolepsií. U narkoleptických pacientů nebyly zjištěny žádné abnormální imunopatologické testy. Studie DNA neodhalily rozdíly mezi geny DRw15 a DQw6 narkoleptiků a normálních osob.

Matsuki et al. (1992) provedli stručný přehled důkazů naznačujících, že u všech testovaných narkoleptických pacientů byla nalezena specifická alela DQw6, konkrétně DQB1*0602, což dokazuje, že genem náchylnosti k onemocnění narkolepsií je tento gen nebo gen nacházející se v jeho blízkosti, nikoli DRw15 (DR2). Při diagnostice narkolepsie je tedy třeba hledat spíše markerový gen DQ než DR. Byly zaznamenány vícečetné rodiny s narkolepsií, které nebyly spojeny s HLA (Guilleminault et al., 1989; Singh et al., 1990).

Mignot et al. (1997) HLA-typizovali 509 pacientů zařazených do klinické studie léku modafinil a analyzovali výsledky ve vztahu ke kataplexii, příznaku narkolepsie charakterizovanému svalovou slabostí vyvolanou emocemi. Výsledky ukázaly, že asociace HLA (s DQB1*0602) je stejně těsná, jak se dříve uvádělo (85 až 95 %), pokud je kataplexie klinicky typická nebo závažná. Zjistili také, že pacienti s mírnou, atypickou nebo žádnou kataplexií mají významně zvýšenou frekvenci DQB1*0602 (40 až 60 %) ve srovnání s etnicky odpovídajícími kontrolami (24 %).

Siegel (1999) provedl přehled podstaty narkolepsie a systému hypokretinu (HCRT; 602358). Hypokretin (který se také nazývá orexin) je dvojice neuropeptidů produkovaných z jednoho prekurzorového proteinu (de Lecea et al., 1998). Nishino et al. (2000) měřili imunoreaktivní HCRT v mozkomíšním moku 9 pacientů s narkolepsií a 8 věkově odpovídajících kontrol. Všichni pacienti byli pozitivní na HLA-DR2/DQB1*0602. HCRT1 byl detekovatelný u všech kontrol; u 7 z 9 pacientů byly koncentrace HCRT pod detekčním limitem testu. Autoři navrhli, že autoimunitně zprostředkovaná destrukce neuronů obsahujících HCRT v laterálním hypotalamu spojená s HLA může u těchto pacientů způsobit narkolepsii.

Mignot et al. (2001) zkoumali vliv alel HLA II. třídy, kromě HLA-DQB1*0602, na náchylnost k narkolepsii. U Afroameričanů, bílých Američanů a Japonců byl pozorován silný vliv homozygozity DQB1*0602. Zjistili, že 9 alel HLA II. třídy nesených in trans s DQB1*0602 ovlivňuje predispozici k onemocnění. Dvě DQ a 4 DR alely byly spojeny s významně vyšším relativním rizikem; 3 DQ alely se ukázaly jako protektivní. Výsledky interpretovali tak, že komplexní interakce HLA-DR a -DQ přispívají ke genetické predispozici k lidské narkolepsii, ale že se na ní pravděpodobně podílejí i další lokusy vnímavosti. Spolu s objevy týkajícími se úlohy hypokretinu u narkolepsie považovali tato zjištění za konzistentní s imunologicky zprostředkovanou destrukcí buněk obsahujících hypokretin u této poruchy.

Dauvilliers et al. (2004) referovali o dvojici jednovaječných dvojčat, která byla diskordantní pro narkolepsii a pro hladiny hypokretinu v CSF. Ve věku 11 let se u postiženého dvojčete objevila opakovaná nadměrná denní spavost s častými záchvaty spánku ve škole a také spánková paralýza a hypnagogické halucinace. Na počátku onemocnění byl zaznamenán rychlý váhový přírůstek. Hypokretin v mozkomíšním moku byl pod hladinou detekce. Nebyly zjištěny žádné mutace v genu pro hypokretin a v obou genech pro hypokretinový receptor (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) Nepostižené dvojče nemělo žádné spánkové příznaky, normální hladiny hypokretinu v CSF a žádný přírůstek hmotnosti. Obě dívky byly pozitivní na alelu HLA-DQB1*0602. Dauvilliers et al. (2004) dospěli k závěru, že při vzniku narkolepsie existuje silný spouštěcí vliv prostředí, a navrhli, že DQB1*0602 může propůjčovat náchylnost.

Khatami et al. (2004) referovali o páru jednovaječných dvojčat, která byla konkordantní pro narkolepsii a HLA-DQB1*0602. K nástupu u obou sester došlo kolem 7. až 9. roku věku s plnou manifestací během dospívání. Ačkoli obě uváděly kataplexii, nejzávažnějšími příznaky byly denní spavost a spánková paralýza. Úplná kataplexie byla vzácná. Obě sestry měly normální hladiny hypokretinu v mozkomíšním moku a v genech pro hypokretin nebo oba hypokretinové receptory nebyly zjištěny žádné mutace. Khatami et al. (2004) naznačili, že typ HLA a signalizace hypokretinu mohou být nezávisle spojeny s rozvojem narkolepsie.

V genomové asociační studii 562 evropských jedinců s narkolepsií a 702 etnicky odpovídajících kontrol s nezávislou replikací u 370 případů a 495 kontrol, z nichž všichni byli heterozygoti pro rizikový haplotyp DRB1*1501-DQB1*0602, Hor et al. (2010) zjistili významnou asociaci s protektivní variantou rs2858884 umístěnou 8,8 kb před HLA-DQA2 (613503) (p = 2,94 x 10(-8); poměr šancí 0,56). Frekvence minoritní alely C byla vyšší (17 %) v kontrolní populaci než u jedinců s narkolepsií (10 %), což naznačuje ochranný účinek. Další analýza ukázala, že rs2858884 je silně spojen s DRB1*03-DQB1*02 (p méně než 4 x 10(-43)) a DRB1*1301-DQB1*0603 (p méně než 3 x 10(-7)). Pacienti s narkolepsií téměř nikdy nenesli haplotyp DRB1*1301-DQB1*0603 in trans s rizikovým haplotypem HLA (p méně než 6 x 10(-14)). Tento ochranný haplotyp HLA dále naznačoval kauzální zapojení oblasti HLA do náchylnosti k narkolepsii.

Lidská molekula MHC II. třídy kódovaná DQA1*0102/DQB1*0602 (označovaná jako DQ0602) propůjčuje silnou náchylnost k narkolepsii, ale dominantní ochranu proti diabetu I. typu (222100). Aby objasnili molekulární vlastnosti, které jsou základem těchto kontrastních genetických vlastností, Siebold et al. (2004) určili krystalovou strukturu molekuly DQ0602 s rozlišením 1,8 angströmů. Strukturní srovnání s homologními molekulami DQ s rozdílnými asociacemi s onemocněním poukázalo na dříve nepoznanou souhru mezi objemem kapsy P6 a specifičností kapsy P9, z čehož vyplývá, že prezentace rozšířeného repertoáru peptidů je rozhodující pro dominantní ochranu proti diabetu I. typu. U narkolepsie se zdá, že objem kapsy P4 je pro náchylnost klíčový, což naznačuje, že hlavní roli hraje prezentace specifické populace peptidů.

Frekvence výskytu ve Spojených státech se odhaduje na 0,050 % až 0,067 %.

Narkolepsie postihuje více než 1 z 2 000 jedinců (Blouin et al., 2005).

Narkolepsie byla popsána u několika druhů zvířat. Motoyama et al. (1989) nedokázali u onemocnění psů prokázat vazbu na hlavní histokompatibilní komplex ani na specifický RFLP související s MHC. Mignot et al. (1991) referovali o studiích na kolonii narkoleptických psů, u nichž se porucha přenáší jako autozomálně recesivní znak s plnou penetrancí, označený canarc-1. Stejný gen byl nalezen u plemen dobrman i labrador (Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982). Stejně jako u lidské poruchy jsou postižená zvířata nadměrně ospalá, mají krátkou latenci spánku přes den a fragmentovaný spánek v noci a vykazují charakteristický znak onemocnění, kataplexii (epizody svalové slabosti vyvolané emocemi). Mignot et al. (1991) prokázali, že gen canarc-1 se nenachází v rámci psího klastru MHC, ale je úzce spojen s polymorfním pásem se silnou homologií s lidskou přepínací oblastí genu pro těžký řetězec imunoglobulinu mu.

Faraco et al. (1999) izolovali genomové klony zahrnující marker canarc-1 a variabilní oblast těžkého řetězce imunoglobulinu u psů. Předložili údaje, které naznačují, že marker podobný mu-switch není součástí psího imunoglobulinového aparátu.

Ostrander a Giniger (1999) se zabývali narkolepsií u psů a myší. Publikovali částečný rodokmen rodiny dobrmanů pinčů, ve které byla narkolepsie autozomálně recesivní a plně penetrantní, jak publikovali Lin a kol (1999). Lin et al. (1999) zmapovali a naklonovali odpovědný gen. Bylo zjištěno, že oblast psího chromozomu 12, na kterou byl mapován lokus canarc-1, má ortologickou syntézu s dobře zmapovanou oblastí lidského chromozomu 6p21. To značně usnadnilo vytvoření kontigu BAC napříč touto oblastí a identifikaci genu kódujícího hypocretinový receptor typu 2 (HCRTR2; 602393) jako pravděpodobného kandidáta. Genomickým sekvenováním genu Hcrtr2 narkoleptického dobrmana Lin et al. (1999) identifikovali inzerci, která vedla k aberantnímu sestřihu a zkrácenému transkriptu. U narkoleptického labradora identifikovali jinou deleci v transkriptu Hcrtr2. Lin et al. (1999) předpokládali, že tyto změny narušují správnou membránovou lokalizaci nebo transdukční funkce tohoto receptoru. Chemelli et al. (1999) vytvořili myší model narkolepsie, který nezávisle na sobě zapojil stejnou genetickou dráhu. Fyziologické a farmakologické studie dobrmanských pinčů naznačily blízkou podobnost mezi fenotypem canarc-1 a lidskou narkolepsií (Nishino a Mignot, 1997).

Familiární narkolepsie je známa od doby, kdy Westphal (1877) popsal postiženou matku a syna.

.