Alai

Přehled

Paraneoplastická limbická encefalitida je podskupinou větší skupiny autoimunitních encefalitid charakterizovaných převažujícím postižením limbického systému. Pacienti se projevují subakutním nástupem zmatenosti, změnami chování, ztrátou krátkodobé paměti a záchvaty. MRI mozku ukazuje hyperintenzivní léze v T2 vážených a FLAIR obrazech zahrnující mediální aspekty temporálních laloků. Nejčastějším přidruženým nádorem je malobuněčný karcinom plic, následovaný testikulárními germinálními nádory, thymomy a Hodgkinovou chorobou. Přítomnost antineuronálních protilátek u pacientů s limbickou encefalitidou podporuje autoimunitní patogenezi a může vést k pátrání po základním nádoru. Od prvního popisu protilátek, které rozpoznávaly antigeny přítomné v jádře nebo cytoplazmě nádorových buněk a neuronů (onkoneurální protilátky), se stále zvyšuje počet cirkulujících antineuronálních protilátek spojených s paraneoplastickou a neparaneoplastickou limbickou encefalitidou a dalšími autoimunitními encefalitidami, které se zaměřují na povrchové antigeny neuronů. Na rozdíl od onkoneurálních protilátek neznamenají protilátky proti povrchovým antigenům vždy, že limbická encefalitida je paraneoplastická, ale u pacientů, kteří tyto protilátky nesou, se obvykle zlepší stav při imunoterapii a mají příznivější výsledek.

Klíčové body

	– U pacientů s limbickou encefalitidou se vyskytují různé kombinace krátkodobé ztráty paměti, záchvatů a psychických poruch.
	– Diagnóza paraneoplastické limbické encefalitidy vyžaduje přítomnost klinického syndromu, který splňuje stanovená kritéria limbické encefalitidy, a diagnózu nádoru během 5 let od stanovení diagnózy limbické encefalitidy.
	– Malobuněčný karcinom plic, thymom, testikulární germinální nádory a Hodgkinova choroba jsou nádory nejčastěji spojené s paraneoplastickou limbickou encefalitidou.
	– Přítomnost antineuronálních („onkoneurálních“) protilátek nebo specifických protilátek proti povrchovým antigenům neuronů u pacienta s limbickou encefalitidou vyvolává podezření na základní nádor a může vést k pátrání po nádoru.
	– Různá část pacientů s paraneoplastickou limbickou encefalitidou vykazuje neurologické zlepšení při úspěšné léčbě nádoru nebo imunosupresivní terapii.
	– Včasná diagnóza, spojení s protilátkami proti povrchovým antigenům a rychlá léčba zvyšují pravděpodobnost úspěchu.

Historická poznámka a terminologie

Paraneoplastická limbická encefalitida jako klinicko-patologická jednotka byla poprvé popsána Corsellisem a jeho spolupracovníky v roce 1968 (Corsellis et al 1968). Ačkoli tento syndrom byl identifikován již v předchozích zprávách (Brierley et al 1960), Corsellisova práce jako první poukázala na možnou souvislost neurologických příznaků se základním nádorovým onemocněním. V 70. a na počátku 80. let 20. století se mělo za to, že limbická encefalitida se téměř vždy vyskytuje v souvislosti s nádorovým onemocněním, obvykle malobuněčným karcinomem plic nebo vzácně s jinými nádory. Od poloviny 80. let 20. století objev protilátek anti-Hu u některých pacientů podpořil autoimunitní patogenezi paraneoplastické limbické encefalitidy. Studie za posledních 10 až 15 let přinesly mnoho nových informací (Dalmau a Graus 2018), mj: (1) identifikaci stále většího počtu antineuronálních protilátek spojených s limbickou encefalitidou; (2) rozšíření seznamu novotvarů nejčastěji spojených s limbickou encefalitidou, zejména thymomu, testikulárních germinálních nádorů a Hodgkinovy choroby; (3) uznání, že paraneoplastickou limbickou encefalitidu lze do značné míry rozdělit na podtypy na základě vazeb mezi konkrétními nádory, antineuronálními protilátkami, klinickými příznaky a odpovědí na léčbu, a (4) uvědomění si, že paraneoplastickou limbickou encefalitidu je pravděpodobně třeba považovat za podskupinu autoimunitní limbické encefalitidy, jejíž výskyt je vyšší, než se dříve předpokládalo. Podobně jako Lambert-Eatonův myastenický syndrom může být limbická encefalitida idiopatická nebo mít paraneoplastickou etiologii. V současné době je neparaneoplastická forma limbické encefalitidy spojená s protilátkami LGI1 (Irani et al 2010; Lai et al 2010; Vincent et al 2011) mnohem častější než paraneoplastická limbická encefalitida spojená s různými typy protilátek.

Diagnostická kritéria pro paraneoplastickou limbickou encefalitidu, jak jsou uvedena v přehledu 50 pacientů publikovaném v roce 2000 (Gultekin et al 2000) a v přehledu mezinárodního evropského panelu (Graus et al 2004), obecně zahrnují: (1) subakutní nástup ztráty paměti, záchvatů a psychiatrických příznaků; (2) neuropatologický, neurozobrazovací nebo EEG důkaz postižení limbického systému; a (3) diagnóza rakoviny do 5 let od nástupu neurologického syndromu. Přítomnost onkoneurálních protilátek (HU, CRMP5, Ma2) nebo některých typů protilátek proti povrchovým neuronálním receptorům, především protilátek proti GABAbR nebo AMPAR, u pacienta s limbickou encefalitidou zvyšuje podezření na základní nádorové onemocnění, ale někteří pacienti s paraneoplastickou limbickou encefalitidou nemají prokazatelné autoprotilátky (Graus et al 2018).

Je třeba zdůraznit, že ne všechny paraneoplastické encefalitidy lze definovat jako limbickou encefalitidu. Například nejčastější autoimunitní encefalitida je encefalitida spojená s protilátkami proti NMDAR a až 58 % žen ve věku 18 až 35 let s touto encefalitidou v sobě skrývá základní teratom vaječníků. Tyto ženy mají paraneoplastickou encefalitidu, ale klinický a radiologický profil je velmi odlišný od limbické encefalitidy (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). Ve studii navrhl panel neurologů následující klinická kritéria pro stanovení diagnózy limbické encefalitidy před výsledky stanovení antineuronálních protilátek nebo nálezem nádoru: (1) subakutní nástup (rychlá progrese < 3 měsíce) deficitu pracovní paměti („ztráta krátkodobé paměti“), záchvatů nebo psychiatrických příznaků naznačujících postižení limbického systému; (2) bilaterální MRI FLAIR/ T2 abnormality vysoce omezené na mediální temporální laloky; (3) CSF pleocytóza (WBC > 5/mm3) nebo EEG s epileptickou nebo pomalou aktivitou zahrnující temporální laloky; a (4) přiměřené vyloučení alternativních příčin (Graus et al 2016). Tato kritéria by měla zvýšit diagnostickou jistotu a podpořit co nejrychlejší zahájení imunoterapie

Tabulka 1. Diagnostická kritéria limbické encefalitidy

	Všechny 4 následující požadavky:*
	(1) Subakutní nástup (rychlá progrese < 3 měsíce) deficitu pracovní („ztráta krátkodobé paměti“) a epizodické paměti, záchvaty nebo psychiatrické příznaky naznačující postižení limbického systému.
	(2) Oboustranné abnormality MRI FLAIR/T2 vysoce omezené na amygdalu a mediální temporální laloky.**
	(3) Alespoň 1 z následujících příznaků:
		(a) CSF pleocytóza (WBC > 5/mm3)
		(b) EEG s epileptickou nebo pomalou aktivitou zahrnující spánkové laloky
	(4) Odůvodněné vyloučení alternativních příčin.
	* Pokud chybí 1 z prvních 3 požadavků, je úroveň „určitá“ a lze jí dosáhnout pouze detekcí protilátek proti povrchovým, synaptickým nebo onkoneurálním proteinům. ** ke splnění tohoto požadavku lze použít fluorodeoxyglukózovou pozitronovou emisní tomografii (FDG-PET).

.