Diskuse
V těchto pěti případech měli první tři pacienti původně resekabilní onemocnění a podstoupili pankreatikoduodenektomii, zatímco další dva pacienti měli lokálně pokročilé hraničně resekabilní onemocnění. U jednoho z pacientů s lokálně pokročilým onemocněním bylo možné provést subtotální distální pankreatektomii a abdominální lymfadenektomii po absolvování neoadjuvantní chemo-chemoradioterapie s kompletní radiologickou a patologickou odpovědí. U všech pěti pacientů se přibližně dva roky po prvním léčebném přístupu objevily plicní metastázy a stále žijí (29, 35, 39, 39 a 48 měsíců od první diagnózy). V době vydání této zprávy se zdá, že všichni pacienti mají stále stabilní onemocnění.
Různé studie byly provedeny s cílem určit prognostické faktory přežití u pacientů s karcinomem pankreatu. Téměř všechny tyto studie zahrnovaly pacienty s lokálně pokročilým onemocněním bez ohledu na to, zda byli kandidáty chirurgického výkonu. Ačkoli 15-20 % pacientů je schopno podstoupit chirurgický zákrok pro lokální onemocnění (9), přežití u této skupiny pacientů je určováno negativními prognostickými faktory včetně pozitivního resekčního okraje, velikosti nádoru, pozitivní peritoneální cytologie, pozitivních lymfatických uzlin nebo poměru lymfatických uzlin a zvýšené předoperační a pooperační hladiny CA19-9 (10-12). Pětileté přežití po pankreatikoduodenektomii je přibližně 25-30 % u onemocnění s negativními uzlinami a 10 % u onemocnění s pozitivními uzlinami (13-15). Jedna studie se zabývala desetiletým přežitím pacientů po chirurgické resekci nádoru a zjistila, že obsah DNA (ploidní hladina), patologická velikost nádoru a metastázy v lymfatických uzlinách jsou nejsilnějšími prognostickými ukazateli dlouhodobého přežití pacientů. Po 10 letech žilo pouze 7 % pacientů s diploidními karcinomy, zatímco z pacientů s aneuploidními karcinomy nepřežil žádný (P=0,0001) (16). Výsledky těchto studií však nerozlišovaly podtypy onemocnění a to, zda existuje nějaký vliv na přežití v závislosti na místech recidivy onemocnění. Karcinom slinivky břišní je znám jako rychle rostoucí a smrtelné zhoubné onemocnění s rozsáhlými metastázami, které jsou zodpovědné za 70 % úmrtí souvisejících s rakovinou a zřejmě souvisí buď s pozdní diagnózou, nebo s časným šířením onemocnění do vzdálených orgánů. Aby se zlepšilo přežití a výsledky léčby, zejména při nedostatku nových látek, bylo vyvinuto úsilí o pochopení histologie a biologie onemocnění v různých stadiích progrese.
Ukázalo se, že karcinom slinivky břišní je geneticky se vyvíjející a heterogenní onemocnění (17-19). Tato maligní evoluce je výsledkem kumulace cytologických atypií v přesně definovaných prekurzorových lézích ve slinivce břišní nazývaných pankreatická intraepiteliální neoplazie (PanIN) vznikajících z populace buněk podobných kmenovým buňkám/progenitorům ve slinivce břišní. Vzhledem k různorodosti klonálních populací izolovaných z biopsií pacientů je proto o mechanismech zodpovědných za progresi rakoviny známo jen málo (20). Zajímavé je, že Lacobuzio-Donahue se zabýval klinickými a molekulárními rysy pokročilého stadia onemocnění a byl schopen poskytnout důkaz, že pokročilý karcinom pankreatu se skládá z odlišných morfologických a genetických podtypů s významně odlišnými vzorci metastazování, které nekorelují s klinicko-patologickými rysy těchto pacientů při počáteční diagnóze nebo jejich léčebnou anamnézou (21). Studie zavedená v rámci Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) hodnotila klonální příbuznost různých vzorků karcinomu v rámci jedince s metastatickým onemocněním analýzou genetických změn z různých vzorků téhož pacienta. Zjistili, že genetická heterogenita metastáz odráží to, co je uvnitř primárního karcinomu (22). Také v této studii rozdělili zjištěné mutace do dvou kategorií, kategorie zakladatelských mutací, která zahrnuje identické mutace nalezené ve všech vzorcích (což jsou známé řídící mutace karcinomu pankreatu), a kategorie progresivních mutací, která odpovídá mutacím nalezeným v podskupině vzorků u každého pacienta. Aby bylo možné určit povahu genetické heterogenity různých klonů, byla provedena následná studie, která zkoumala proteomické důsledky napříč karcinomy pankreatu studiem buněk izolovaných z různých míst u téhož jedince. To odhalilo odlišný vzorec celkové exprese proteomu i tyrozinkinázové aktivity napříč třemi různými metastatickými lézemi, což naznačuje, že u pacientů s metastatickým onemocněním může být zapotřebí personalizovaná léčba podáváním kombinace látek zaměřených na vlastnosti různých subklonů (23).
U námi prezentované skupiny pacientů se vyskytovaly pouze plicní metastázy s pozoruhodně prodlouženým přežitím, což mohlo souviset se subklonálními mutacemi. Domníváme se, že lepší pochopení genetické progrese u karcinomu pankreatu může umožnit identifikaci různých podtypů tohoto karcinomu s patognomickým chováním a způsoby progrese, které mohou pomoci při stratifikaci pacientů pro různé léčebné režimy. Rozlišení míst výskytu metastáz by navíc mohlo mít vliv na TNM staging a celkové přežití v metastatickém terénu.