Níže jsou popsány nejčastější příčiny DSD.
46,XX poruchy vývoje pohlaví
Vrozená hyperplazie nadledvin
Celkově je CAH nejčastější příčinou nejednoznačných genitálií u novorozenců a tvoří přibližně 60 % všech DSD. Nadměrná produkce androstendionu má za následek gonadální samici s virilizovaným fenotypem (46,XX DSD, dříve označovaná jako ženský pseudohermafroditismus).
Základní biochemickou vadou je enzymatický blok, který brání dostatečné produkci kortizolu. Biologická zpětná vazba prostřednictvím hypofýzy způsobuje hromadění prekurzoru nad blokem. Klinická manifestace CAH závisí na tom, který enzymatický defekt je přítomen.
CAH představuje spektrum abnormalit, včetně stupně zvětšení falů, rozsahu splynutí uretrálních záhybů a velikosti a úrovně vstupu pochvy do urogenitální dutiny. Ačkoli stupeň virilizace pozorovaný u CAH může být extrémní, vnitřní mülleriánské struktury jsou trvale přítomny. U těchto dětí musí být endokrinní stabilizace individuální, což je proces, který obvykle trvá několik týdnů.
CAH může být důsledkem několika metabolických defektů, z nichž jedním je deficit 21-hydroxylázy. U 90 % pacientů s CAH je blok na úrovni enzymu 21-hydroxylace. To vede k nedostatku mineralokortikoidů a hromadění vedlejších androgenních produktů, což způsobuje maskulinizaci ženského plodu. Výsledkem je dítě ženského pohlaví s různým stupněm virilizace.
Biochemicky má 75 % pacientů solnou nefropatii. Než byl tento stav běžně rozpoznán, až třetina pacientů vykazovala známky cévního kolapsu. Defekt 21-hydroxylázy se dědí jako autozomálně recesivní vloha úzce spojená s lokusem lidského leukocytárního antigenu (HLA) na 6. chromozomu. Přenášený znak může mít dvě varianty, což pomáhá vysvětlit klinickou heterogenitu pozorovanou u pacientů se solnou nefropatií.
Důležitá je včasná diagnostika DSD sekundární CAH. Prenatální diagnóza je potvrzena nálezem zvýšené hladiny 17-hydroxyprogesteronu (17-OHP) v plodové vodě během druhého trimestru nebo HLA typizací amniotických buněk. CAH je častěji diagnostikována po narození při hodnocení dítěte 46,XX s nejednoznačnými genitáliemi, kdy rektální vyšetření, retrográdní genitografie nebo ultrasonografie (USG) odhalí důkaz vnitřní mülleriánské struktury v podobě děložního hrdla.
Diagnóza je potvrzena zvýšenou sérovou hladinou 17-OHP. Hladina 17-OHP v pupečníkové krvi novorozence v referenčním rozmezí může být až 900-5000 ng/dl, ale sérová hladina rychle klesá do druhého nebo třetího dne života. Opakovaná zvýšená hodnota v séru přesahující 500 ng/dl v tomto okamžiku činí diagnózu vysoce pravděpodobnou. Je třeba mít na paměti, že hladina 17-OHP může být výrazně zvýšena u 11-hydroxylázové formy CAH, stejně jako u vzácného dítěte s 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázovou formou.
Další příčinou CAH je nedostatek 11-hydroxylázy. U pacientů, kteří mají CAH s blokem 11-hydroxylázy, se hromadí deoxykortikosteron (DOC) a 11-deoxykortizol. Tato forma syndromu vykazuje retenci soli a hypertenzi, protože DOC je silný mineralokortikoid. Podezření na tuto diagnózu vyslovte u dítěte 46,XX s nejednoznačnými genitáliemi, u kterého je hladina 17-OHP zvýšena jen mírně. Diagnózu lze potvrdit vyšetřením steroidů v séru.
Méně častá verze CAH je způsobena deficitem 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy. Tato verze způsobuje méně závažnou virilizaci dítěte ženského pohlaví než virilizace způsobená deficitem 21-hydroxylázy nebo 11-hydroxylázy. Hromadění pregneninolonu, který podléhá jaterní přeměně na testosteron, způsobuje virilizaci.
Pacienti mohou mít solnou krizi způsobenou nedostatečnou produkcí mineralokortikoidů, podobnou té, která se vyskytuje při deficitu 21-hydroxylázy. Diagnózu lze potvrdit zjištěním zvýšené sérové hladiny dehydroepiandrosteronu nebo jeho sulfátového metabolitu.
Je třeba mít na paměti, že deficit 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy je jedinou běžnou formou CAH, která může způsobit i nejednoznačnost u genetického muže. K této dvojlomnosti dochází proto, že defekt enzymu je přítomen jak v nadledvinách, tak ve varlatech, což vede k nedostatečné produkci testosteronu v děloze.
Mateřské androgeny
Ačkoli jsou vzácné, 46,XX DSD mohou být vyvolány léky. K virilizaci ženského plodu může dojít, pokud jsou během prvního trimestru těhotenství používány progestagenní látky nebo androgeny. Po prvním trimestru tyto léky způsobují pouze falické zvětšení bez labioskrotálního splynutí. Inkriminované léky byly dříve podávány, aby se zabránilo spontánním potratům u pacientek, které měly v anamnéze habituální potraty.
Endokrinní abnormality u matky jako zdroj virilizačních hormonů jsou ještě vzácnější, protože tyto abnormality, pokud jsou zpočátku přítomny, obvykle brání vývoji těhotenství. Nicméně různé nádory vaječníků (např. arrhenoblastomy, Krukenbergovy nádory, luteomy, lipoidní nádory vaječníků, nádory ze stromálních buněk) údajně způsobily virilizaci ženského plodu.
Ovotestikulární poruchy pohlavního vývoje
U ovotestikulární DSD (dříve označované jako pravý hermafroditismus), která je v Severní Americe vzácnou příčinou pohlavní nejednoznačnosti, je přítomna tkáň vaječníků i varlat, což představuje méně než 10 % případů DSD. Vzhled genitálií se u tohoto stavu značně liší. Ačkoli je nejednoznačnost pravidlem, tendence směřuje k maskulinizaci.
Nejčastější karyotyp je 46,XX, ačkoli častý je mozaicizmus. Translokace genu kódujícího antigen HY z chromozomu Y na chromozom X nebo autozom pravděpodobně vysvětluje testikulární materiál u pacienta s karyotypem 46,XX. Problematičtější je, jak může mít pacient s karyotypem 46,XY ovariální tkáň, vzhledem k tomu, že se předpokládá, že pro normální vývoj vaječníků jsou nezbytné dva chromozomy X. Je možné, že u těchto pacientů jsou přítomny neidentifikované buněčné linie XX.
Nález na gonádách může být jakákoli kombinace vaječníku, varlete nebo ovaria. Nejčastější je ovotestis, které se vyskytuje přibližně u dvou třetin pacientů. Pokud je ovotestis přítomno, jedna třetina pacientů vykazuje oboustranné ovotesty. Varle, pokud je přítomno, se častěji vyskytuje na pravé straně (57,4 %) a vaječník, pokud je přítomen, je častější na levé straně (62 %). Hmatná gonáda je přítomna u 61 % pacientů; u 60 % z nich se zjistí, že se jedná o ovotestis.
U 80 % pacientů s ovotestem jsou tkáně varlete a vaječníku zarovnány koncem ke konci, což zdůrazňuje potřebu podélné biopsie. U 20 % pacientů s ovotestem se testikulární tkáň nachází v hilové oblasti gonády, což znovu zdůrazňuje potřebu adekvátní a hluboké biopsie.
Ovarium, pokud je nalezeno, se nejčastěji nachází v normální anatomické intraabdominální poloze, ačkoli Van Niekerk zaznamenal ovarium v pravém hemiskrotu. Nejméně častou gonádou u ovotestikulárního DSD je varle; pokud je přítomno, nachází se varle přibližně ve dvou třetinách případů v šourku, což zdůrazňuje, že normální testikulární tkáň s největší pravděpodobností plně sestoupí.
Votestikuly mohou být přítomny buď s vejcovodem, nebo chámovodem, ale obvykle ne s oběma. Pokud má vejcovod fimbriální konec, je tento konec u většiny pacientů uzavřen, což možná přispívá k obvyklému nedostatku plodnosti. Ačkoli je plodnost v tomto případě vzácná, byla zaznamenána. Gonadální tumory jsou také vzácné, ale byly hlášeny.
46,XY poruchy vývoje pohlaví
Izolovaný nedostatek MIS
Izolovaný nedostatek MIS neboli syndrom perzistujícího mülleriánského vývodu (PMDS) je vzácný syndrom a obvykle se neprojevuje v novorozeneckém období, protože genitálie vypadají jako u mužů s nesestouplými varlaty. Syndrom je fascinující, protože fenotypové nálezy jsou přesně takové, jaké se očekávají u 46,XY geneticky a gonadálně postiženého muže, u něhož je izolovaným defektem varlete úplné selhání produkce MIS.
Nejčastějším projevem je fenotypický muž s tříselnou kýlou na jedné straně a neprostupnou kontralaterální gonádou. Herniorafie odhalí dělohu a vejcovod v kýlním vaku. Vzhledem k tomu, že varle produkuje testosteron v referenčním rozmezí, je vas deferens přítomna oboustranně, obvykle probíhá v blízkosti dělohy; při excizi zbytků mülleriánské žlázy je proto pravděpodobné poškození vas. Někdy chámovod končí slepě.
Vhodný chirurgický postup se snaží přivést varlata do šourku, což se zdůvodňuje tím, že se později mohou objevit nádory varlat, přičemž se zdůrazňuje potřeba odstranit veškerou testikulární tkáň, kterou nelze nahmatat. Výskyt malignit není ve srovnání s obvyklým kryptorchickým varletem znám. Odstranění zbytků mülleriánského varlete není nutné, protože zbytky zřídkakdy vyvolávají symptomy a není u nich hlášena žádná anamnéza následné malignity
46,XY DSD (dříve označovaná jako mužský pseudohermafroditismus) se občas vyskytuje v rodinách. Omezuje se na muže, kteří tuto vlastnost vyjadřují, a dědičnost může být buď recesivní vázaná na chromozom X, nebo autozomálně dominantní. Důležité je genetické poradenství.
Defektivní biosyntéza testosteronu
Produkce testosteronu z cholesterolu zahrnuje pět enzymatických kroků a v každém z nich byly identifikovány defekty. Z těchto pěti enzymů jsou tři (tj. 20-alfa hydroxyláza, 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenáza a 17-alfa hydroxyláza) společné s nadledvinami a jejich nedostatek vede k nejednoznačným genitáliím a příznakům CAH. Jak 17,20 desmoláza, tak 17-ketosteroid reduktáza se vyskytují pouze jako součást normální syntézy androgenů; jejich defekty jsou tedy sice spojeny s abnormalitami genitálií, ale nejsou spojeny s CAH.
Teoreticky je biochemická diagnostika těchto syndromů možná, ale z praktického hlediska je diagnostika obvykle neproveditelná, protože jen málo center nabízí endokrinologické testy založené na výzkumu, které jsou nezbytné k identifikaci nahromadění prekurzorových produktů. V novorozeneckém období se tito pacienti projevují jako 46,XY gonadální muži se slabou virilizací a nejednoznačnými genitáliemi. Genitálie reagují na exogenně podávaný testosteron. Děti s projevy CAH rovněž vyžadují léčbu substitucí steroidy a mineralokortikoidy
Genetické poradenství je žádoucí, protože deficity 17-alfa hydroxylázy a 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy se přenášejí jako autozomálně recesivní znaky.
Další vzácné příčiny nedostatků v produkci testosteronu zahrnují agenezi Leydigových buněk, hypoplazii Leydigových buněk, abnormální gonadotropinové receptory Leydigových buněk a opožděné zrání receptorů.
Syndrom úplné androgenní necitlivosti
Syndrom úplné androgenní necitlivosti je také znám jako syndrom testikulární feminizace. Syndromy androgenní necitlivosti zahrnují neschopnost koncových orgánů (zevních genitálií a prostaty) u 46,XY gonadálního mužského plodu reagovat na přiměřeně produkované hladiny dihydrotestosteronu (DHT), což vede k testikulární feminizaci.
Základní patofyziologie nedostatečného účinku androgenů na genitálie se dostala do úplnějšího poznání. Někteří pacienti jsou receptorově negativní; jejich cytosolové receptory nemohou vázat DHT. Další varianta je receptorově pozitivní, u níž receptory zřejmě umožňují vazbu DHT, ale DHT nevede k normální diferenciaci směrem k mužskému fenotypu. Rozdíl mezi receptorově negativním a receptorově pozitivním typem objasňují testy genitálních kožních fibroblastů.
Dědičnost je zřejmě vázána na chromozom X. Dědičnost je závislá na chromozomu X, který se vyskytuje ve většině případů. Úplná androgenní necitlivost se projeví v kojeneckém věku pouze tehdy, pokud má dítě mělkou slepou koncovou pochvu, což odráží nedostatečný vnitřní mülleriánský vývoj očekávaný u pacienta XY, jehož varlata produkují MIS v referenčních hodnotách.
Inguinální hernie jsou u testikulární feminizace běžné a příležitostně se při inguinální herniorafii zjistí případ, kdy je v hernii přítomna gonáda a není vidět vejcovod.
Neidentifikace vnitřní mülleriánské struktury u fenotypické ženy s inguinální hernií by měla vždy vyvolat možnost testikulární feminizace. Pokud se stav takto nezjistí, diagnóza se obvykle stanoví až v pubertě, kdy se u pacientky objeví amenorea. Ačkoli tyto znaky nejsou zaznamenány v raném věku, tyto dívky vykazují s přibývajícím věkem nedostatek ochlupení a jejich prsa, ačkoli jsou dobře formovaná, mají charakteristicky nedostatek stroma.
Přes karyotyp 46,XY a gonády s typickým vzhledem varlat (možná pozměněných podobně jako u pacientů s kryptorchismem) je přiřazení k ženskému pohlaví nezpochybnitelné kvůli zcela femininnímu fenotypu a protože selhání koncových orgánů brání endokrinologicky vzniklé maskulinizaci. Potvrzení diagnózy je zásadní, protože syndrom je spojen s významným výskytem gonadálních malignit.
Maligní nádory se označují jako germinomy nebo správněji seminomy, protože nádory vznikají ve varleti. Nejmladší hlášený věk výskytu byl 14 let. Celková četnost zhoubných nádorů gonád je přibližně 6 %, přičemž výskyt stoupá na více než 30 % do 50 let věku. Byly hlášeny nádory ze Sertoliho a Leydigových buněk. Adenomy z tubulárních buněk, které se rovněž vyskytují poměrně často, mají potenciál malignity, protože byla hlášena neoplastická transformace.
Nejsou shody ohledně nejvhodnějšího načasování gonadektomie. Scully doporučuje odstranění gonád po pubertě. (Puberta probíhá normálně, protože kompletní hypofýza dívky je necitlivá na androgeny). Naproti tomu zkušenosti z The Children’s Hospital of Philadelphia hovoří o časném odstranění varlat, protože morbidita je u malého dítěte minimální.
Pubertální změny lze snadno navodit hormonální substitucí, která je u všech pacientů po gonadektomii nutná. Ačkoli může být později nutná vaginoplastika, mnoho dívek má adekvátní vaginu a nevyžaduje žádnou léčbu, případně pouze vaginální dilataci.
Syndrom částečné androgenní necitlivosti
Vyskytuje se také neúplná forma androgenní necitlivosti. Tito pacienti vykazují spektrum zevních genitálií od velmi ženských (např. Lubsův syndrom) přes stále více mužské (např. Gilbert-Dreyfusův syndrom) až po nejvíce mužské (např. Reifensteinův syndrom).
Diagnózu neúplné androgenní necitlivosti naznačují zvýšené hladiny LH s referenčními hodnotami DHT v plazmě a aktivitou 5-alfa-reduktázy v kožních fibroblastech genitálu. Exogenně podávané androgeny nezpůsobují adekvátní virilizaci; proto neúplná androgenní necitlivost vyvolává jen malou pochybnost ohledně preferovaného pohlaví, s nímž má být dítě vychováváno. V kojeneckém věku se doporučuje časná gonadektomie a feminizující genitoplastika.
Deficit 5-alfa-reduktázy
Plod 46,XY s normálními varlaty, ale s nedostatkem enzymu 5-alfa-reduktázy v buňkách zevního genitálu a urogenitální dutiny nemůže produkovat DHT. Proto se plod rodí s minimálně virilizovaným zevním genitálem (např. pseudovaginální perineoskrotální hypospadie), ačkoli plod má obvykle určitý stupeň falického zvětšení, což odráží přímé působení testosteronu.
Nápadným rysem u těchto pacientů je extrémní virilizace v pubertě, pravděpodobně způsobená přímým působením testosteronu na falus. V pubertě dochází k dramatickému růstu penisu a u jedince se vyvíjí mužný hlas a svalová hmota. Jediné znaky, které se nevyvíjejí, jsou ty, které jsou závislé na DHT (např. zvětšení prostaty, ochlupení obličeje, akné). V různých rodokmenech se zřejmě vyskytuje spektrum deficitu 5-alfa-reduktázy, což pravděpodobně vysvětluje některé rozdíly ve fenotypech pozorovaných v dětství.
Diagnózu tohoto deficitu lze u pacienta s karyotypem 46,XY potvrdit přítomností vysokého poměru testosteronu a DHT v séru. Během prvních 60 dnů života dochází u kojenců k prudkému nárůstu LH, díky němuž není nutné provádět stimulaci lidským choriovým gonadotropinem (hCG), která může být užitečná pro přehnaný poměr testosteronu k DHT charakteristický pro tento syndrom. Referenční rozmezí poměru testosteronu k DHT je 8-16:1, zatímco pacienti s deficitem 5-alfa-reduktázy mají charakteristicky poměr vyšší než 35:1.
Metabolity testosteronu a DHT v moči lze použít ke stanovení diagnózy podobným způsobem. Imperato-McGinley et al a Saenger et al prokázali, že kultivované kožní fibroblasty vykazují sníženou aktivitu 5-alfa-reduktázy.
Přiřazení k pohlaví je u těchto pacientů diskutováno vzhledem k výrazné virilizaci, ke které dochází v pubertě. Glassberg tvrdil, že všichni pacienti by měli být vychováváni jako muži. Jiní s tím nesouhlasí a shodují se se Saengerem, že pouze nejextrémněji virilizovaným dětem by mělo být přiřazeno mužské pohlaví. Chirurgické výsledky maskulinizační operace u mírně virilizovaného dítěte jsou špatné a zátěž vyrůstání s neadekvátními genitáliemi se zdá být stěží odůvodněná. Proto se obvykle doporučuje gonadektomie a feminizační genitoplastika.
Částečná gonadální dysgeneze
Částečnou gonadální dysgenezi lze klasifikovat buď jako 46,XY DSD, nebo jako DSD pohlavních chromozomů, pokud je přítomen mozaicizmus (45,X/46,XY). Tyto stavy představují spektrum poruch, při nichž jsou gonády abnormálně vyvinuté. Obvykle je alespoň jedna gonáda buď dysgenetická, nebo pruhovaná. Například u smíšené gonadální dysgeneze (MGD) je obvykle na jedné straně přítomna pruhovaná gonáda a na opačné straně varle (obvykle dysgenetické).
V roce 1967 Federman použil termín dysgenetický mužský pseudohermafroditismus (DMP) pro popis pacientů s oboustranně dysgenetickými varlaty a neúplnou virilizací vnitřních pohlavních cest a zevního genitálu. Federman poukázal na podobnosti v karyotypu, histologii gonád a fenotypu, které tato skupina sdílí s pacienty s MGD a pacienty s ovotestikulární DSD.
Dysgenetické varle histologicky vykazuje nezralé a hypoplastické testikulární tubuly ve stromatu charakteristickém pro ovariální tkáň, které však postrádá oocyty. Toto stroma má podobný vzhled jako stroma pozorované u pruhovaných gonád a může pomoci vysvětlit podobnost těchto syndromů. Federman popsal spektrum vadné diferenciace varlat, přičemž na jednom konci spektra je pruhovaná gonáda a dysgenetické varle leží mezi pruhovanou gonádou a normálním varletem.
Pacienti s MGD mají pruhovanou gonádu na jedné straně s kontralaterálním varletem. Ačkoli se stupeň virilizace liší, všichni pacienti mají vaginu a dělohu a většina má vejcovod, alespoň na straně pruhu.
Většina pacientů s MGD má mozaikový karyotyp, 45,X/46,XY. Charakteristickým znakem pacientů s karyotypem 45,X je malý vzrůst. Pacientky, které nemají vnitřní mülleriánské zbytky, obvykle nemají komponentu 45,X.
Při přítomnosti chromozomu Y v karyotypu hrozí malignita gonád. U MGD lze očekávat, že 25 % gonád, včetně pruhovaných gonád, projde maligní změnou, nejčastěji na gonadoblastom, pokud pacient před dospělostí nepodstoupí gonadektomii. Kromě gonadoblastomů se mohou vyvinout seminomy a karcinomy z embryonálních buněk. Malá série uvádí, že 15-30 % pacientů s DMP mělo malignitu, nejčastěji gonadoblastom. Časná gonadektomie se zdá být rozumná, protože u obou syndromů mohou nádory vzniknout v první dekádě.
Přiřazení pohlaví pacientů s DMP a MGD zůstává předmětem diskusí. Například Glassberg, který konstatoval, že nebyl zaznamenán žádný případ, kdy by se u pacienta s MGD nebo DMP vyvinul nádor v plně sestouplém varleti, se vyslovil pro přiřazení mužského pohlaví pacientům, kteří jsou dostatečně virilizovaní. Rajfer a Walsh však dávali přednost elektivnímu přiřazení ženského pohlaví u pacientů s MGD, protože děloha a vagina jsou vždy přítomny a polovina pacientů je výrazně krátká a má vysoký výskyt nedostatečné zevní virilizace.
Pokud jsou tito pacienti vychováváni jako ženy, je nutná podpora estrogeny. Pokud děloha zůstane na místě, nezapomeňte, že nepotlačený estrogen může zvýšit výskyt karcinomu endometria; tyto pacientky proto musí být cyklicky léčeny kombinací estrogenu a progestačního přípravku.
Čistá gonadální dysgeneze
Tato třída DSD s bilaterálními pruhovanými gonádami, které se projevují jako ovariální stroma bez oocytů, obvykle zůstává u novorozenců nerozpoznána, protože fenotyp je obvykle zcela ženský.
Pacientky se obvykle objevují v pubertě, kdy u nich neprobíhají normální pubertální změny. Dívky s Turnerovým syndromem (45,XO) lze odhalit dříve, pokud si všimneme charakteristických přidružených anomálií, jako je malý vzrůst, páskování krku a široce roztažené bradavky. Zdá se, že Turnerův syndrom ani typ čisté gonadální dysgeneze 46,XX nejsou spojeny se zvýšeným rizikem gonadálních malignit. Terapie u těchto dětí se omezuje především na vhodnou estrogenovou a progesteronovou podporu.
Typ 46,XY čisté gonadální dysgeneze představuje jiný problém, protože bilaterální pruhované gonády nesou významný potenciál malignity. Téměř u třetiny pacientů se vyvine dysgerminom nebo gonadoblastom, proto se gonadektomie stává důležitou, jakmile je diagnóza rozpoznána.
Syndromy čisté gonadální dysgeneze představují příležitost pro genetické poradenství. Turnerův syndrom se objevuje sporadicky, což naznačuje postzygotickou chybu; zdá se však, že typ 46,XX čisté gonadální dysgeneze má autozomálně recesivní přenos a typ 46,XY je zřejmě recesivním znakem vázaným na X.
.