Alai

Abstract

Dráha NO-cGMP hraje klíčovou roli v mužské a ženské genitální sexuální reakci. Syntáza oxidu dusnatého (NOS) využívá L-arginin a kyslík jako substráty k produkci oxidu dusnatého (NO) a citrulinu. Argináza je metaloenzym, který katalyzuje hydrolýzu L-argininu za vzniku L-ornitinu a močoviny. Předpokládá se, že argináza soutěží o L-arginin a snižuje aktivitu NOS v pohlavních tkáních, čímž moduluje sexuální funkce. Pomocí dvou analogů inhibitorů arginázy v přechodném stavu, kyseliny 2(S)-Amino-6-boronohexanové (ABH) a S-(2-boronoethyl)-L-cysteinu (BEC), jsme charakterizovali aktivitu arginázy v penilní a vaginální tkáni. Žádný z těchto inhibitorů nevykazuje aktivitu proti NOS. ABH a BEC jsou tedy užitečné sloučeniny pro zkoumání úlohy arginázy ve fyziologii genitální tkáně, aniž by přímo ovlivňovaly aktivitu NOS. Předkládáme údaje, které naznačují, že argináza může regulovat produkci NO tím, že soutěží o endogenní pooly L-argininu. Tímto způsobem je argináza nepřímým regulátorem penilního a vaginálního průtoku krve a specifické inhibitory arginázy mohou zlepšit genitální průtok krve během sexuálního vzrušení. Jak dokládá zvýšená regulace arginázy při specifických chorobných stavech, její distribuce ve vagině a modulace pohlavními steroidními hormony, může se tento enzym podílet i na mnoha dalších fyziologických a patofyziologických procesech, jako je růst tkání, fibróza a imunitní funkce.

Sexuální dysfunkce je běžný a významný zdravotní problém, který nepříznivě ovlivňuje zdraví, pohodu, kvalitu života a mezilidské vztahy (1-3). Ačkoli bylo definováno více kategorií sexuálních dysfunkcí, tento článek se omezí na „poruchy genitálního vzrušení“, protože se týkají penilní erektilní dysfunkce u mužů a vaginální a klitoridální insuficience u žen.

Mužská erektilní dysfunkce je definována jako trvalá neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci pro uspokojivý sexuální výkon. Prevalence erektilní dysfunkce se zvyšuje s věkem, přičemž se zdvojnásobuje mezi 40. a 70. rokem věku v případě středně těžké erektilní dysfunkce a ztrojnásobuje ve stejném časovém období 3 dekád v případě úplné dysfunkce (4). Ačkoli je věk významným korelátem, erektilní dysfunkci předpovídají i další faktory, jako je léčený diabetes mellitus, onemocnění srdce a hypertenze, léky na diabetes, kardiovaskulární onemocnění a snížené hodnoty lipoproteinů o vysoké hustotě (4). Výzkum biochemických a fyziologických mechanismů regulujících kontraktilitu trabekulární hladké svaloviny erektilní tkáně vedl k významnému pokroku ve farmakologické léčbě erektilní dysfunkce (5-8).

Reakce ženských pohlavních orgánů na vzrušení se projevuje dosažením a udržením dostatečného sexuálního vzrušení, které vede ke zduření, otoku a lubrikaci pohlavních orgánů. Vazokonstrikce genitálií a vaginální lubrikační reakce jsou výsledkem zvýšeného průtoku krve genitálními tkáněmi a produkce lubrikačního transudátu z vaginálního epitelu. Na rozdíl od fyziologie erekce penisu jsou znalosti o lokálních regulačních mechanismech modulujících tonus hladkého svalstva klitorisu a vagíny a o tom, jak se tyto mechanismy mění v důsledku změn hormonálního prostředí a chorobných stavů, omezené. Ženy s „poruchou sexuálního vzrušení“ si v sexuální oblasti stěžují na sníženou vaginální lubrikaci, prodlouženou dobu vzrušení, sníženou vaginální a klitorální citlivost a potíže s orgasmem. Na základě Národního průzkumu zdraví a sociálního života uvádí třetina žen nedostatek sexuálního zájmu, čtvrtina uvádí problémy s orgasmem, pětina uvádí potíže s lubrikací a stejnému procentu žen není sex příjemný (2,3). Fyziologie vaginální hemodynamiky a lubrikačních reakcí je vysoce závislá na strukturální a funkční integritě tkání a zahrnuje komplexní neurovaskulární procesy modulované různými lokálními neurotransmitery (9,10), vazoaktivními látkami, pohlavními steroidními hormony a růstovými faktory.

Studie v mužských i ženských pohlavních tkáních ukazují, že dráha oxidu dusnatého (NO)4 /guanosin-3′,5′-cyklického monofosfátu (cGMP) je důležitým regulátorem průtoku krve a vzrušení během sexuálního vzrušení. l-arginin slouží jako kritický substrát pro tvorbu NO syntázou oxidu dusnatého (NOS). Arginin je také využíván arginázou a přeměňován na ornitin a močovinu. Klíčová role argininu jako substrátu pro syntázu oxidu dusnatého i arginázu slouží jako potenciální bod regulace dráhy NO/cGMP. Tento přehled shrnuje dostupné údaje o argináze v mužských a ženských pohlavních tkáních a její regulační roli v reakci na sexuální vzrušení.

Úloha oxidu dusnatého a arginázy ve funkci mužského sexuálního vzrušení

Regulace penilní tumescence oxidem dusnatým.

Při erekci funguje penis jako kondenzátor, který pod tlakem hromadí krev (5-8). Dilatace odporového arteriálního řečiště penisu zajišťuje průtok a tlak do erektilních těles (corpora cavernosa) a relaxace trabekulární hladké svaloviny umožňuje rozšíření lakunárních prostor a zachycení krve roztažením a stlačením odtokových venul. Když je trabekulární hladká svalovina corpora cavernosa zcela uvolněná, je intrakavernózní tlak závislý na kavernózním arteriálním tlaku (5-7).

Stav relaxace nebo kontrakce arteriální a trabekulární hladké svaloviny určuje erekci nebo ochablost penisu. Obecně se uznává, že za normálních fyziologických podmínek způsobuje sexuální stimulace syntézu a uvolňování oxidu dusnatého z penilních neadrenergních, necholinergních (NANC) nervů a endotelu vystýlajícího lakunární prostory (11-17). V penilním corpus cavernosum byly identifikovány 3 hlavní typy NOS (nervový, endoteliální a indukovatelný). Každý typ využívá l-arginin jako kosubstrát s molekulárním kyslíkem k tvorbě NO a citrulinu. Aktivace neurogenních a endoteliálních NO syntáz vede k produkci NO, který difunduje do hladkých svalových buněk rezistenčních tepen a erektilní tkáně a váže se na hemovou složku rozpustné guanylylcyklázy, čímž stimuluje syntézu cGMP (obr. 1). Vazba cGMP na cGMP-dependentní proteinkinázy (PKG) nebo cGMP-dependentní iontové kanály vede ke snížení intracelulárního vápníku prostřednictvím sekvestrace a extruze vápníku a aktivaci fosfatáz lehkých řetězců myozinu, což inhibuje kontrakci hladkého svalstva a zvyšuje erekci penisu. Je třeba poznamenat, že NO může rovněž zprostředkovávat relaxaci hladkého svalstva nezávisle na cGMP. V buňkách hladkého svalstva aorty bylo prokázáno, že NO přímo aktivuje Ca2+-dependentní K+ kanály (18). V buňkách hladkého svalstva lidského corpus cavernosum bylo prokázáno, že NO přímo aktivuje sodíko-draslíkovou ATPázu a způsobuje hyperpolarizaci (19).

Důležitým faktorem, který je základem patologie erektilní dysfunkce, může být útlum v signalizaci NO/cGMP (17,20,21). Produkce NO v penilní tkáni je snížena při stárnutí (21-23) a diabetu (24-28), což jsou stavy, které mají vysokou míru souvislosti s erektilní dysfunkcí. Několik zpráv naznačuje, že snížená produkce NO v důsledku endoteliální dysfunkce nebo poškození nervů může představovat ústřední mechanismus erektilní dysfunkce. Snížená produkce NO endotelem může být důsledkem snížené exprese a aktivity proteinu NOS, zvýšeného úklidu NO, zvýšeného množství endogenních inhibitorů NOS nebo snížené hladiny substrátu (l-argininu a kyslíku) a kofaktorů.

Účinky exogenního l-argininu na erektilní funkci.

Několik studií u lidí a zvířat zkoumalo účinky exogenního l-argininu na obnovení aktivity NOS a zlepšení erektilní funkce (29-34). V kontrolované zkřížené studii perorální l-arginin v dávce 500 mg podávaný 3krát denně nezlepšil erektilní funkci ve srovnání s placebem (32). Naproti tomu Chen et al (31) uvedli, že perorální podávání l-argininu ve vysokých dávkách (5 g/d) způsobilo významné subjektivní zlepšení sexuální funkce u mužů s organickou erektilní dysfunkcí pouze v případě, že měli před suplementací argininu snížené vylučování nebo produkci NOx. Zajímavé je, že objektivní ukazatele, jako je penilní hemodynamika, nebyly perorálním podáváním l-argininu ovlivněny. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 3cestné zkřížené, randomizované klinické studii Lebret et al. (30) porovnávali účinnost a bezpečnost 6 g l-arginin glutamátu a 6 mg yohimbin hydrochloridu při léčbě erektilní dysfunkce. Výsledky těchto studií ukázaly, že perorální podání kombinace l-arginin glutamátu a yohimbinu na požádání (1-2 h před zamýšleným pohlavním stykem) je účinné při zlepšení erektilní funkce u pacientů s mírnou až středně těžkou erektilní dysfunkcí. Údaje z těchto studií však zůstávají nejednoznačné, pokud jde o určení, zda l-arginin podávaný ve stravě zlepšuje erektilní funkci u mužů s erektilní dysfunkcí.

Ve studiích na zvířatech Moody et al (33) prokázali, že dlouhodobé perorální podávání suprafyziologických dávek l-argininu zlepšuje erektilní funkci u stárnoucích potkanů. Yildirim et al (34) prokázali, že perorální podávání l-argininu diabetickým králíkům zvyšuje endotelem podmíněnou relaxaci králičího corpus cavernosum, ale nemá žádný vliv na neurogenní relaxaci u diabetických zvířat. Angulo et al. (35) zkoumali účinky fentolaminu a l-argininu na neurogenní relaxaci zdravého králičího corpus cavernosum ve studiích s orgánovou lázní. Autoři dospěli k závěru, že synergická interakce mezi alfa adrenergní blokádou a potenciací dráhy NO/cGMP zvyšuje neurogenní relaxaci corpus cavernosum in vitro. l-arginin samotný byl bez účinku na potenciaci nervově zprostředkované relaxace. V další studii Angulo et al. (36) zkoumali účinky l-argininu a NG-hydroxy-l-argininu na relaxaci corpus cavernosum u mladých a starých zvířat. Ačkoli přídavek l-argininu nebyl schopen uvolnit proužky kavernózní tkáně stažené fenylefrinem, přídavek NG-hydroxy-l-argininu proužky tkáně účinně uvolnil a zvýšil hladiny cGMP ve tkáni. Autoři dospěli k závěru, že přídavek NG-hydroxy-l-argininu zlepšil aktivitu NOS, zatímco podání exogenního l-argininu nikoli. Vzhledem k tomu, že hydroxyarginin je substrátem pro NOS a inhibitorem arginázy, zůstává nejasné, zda jsou pozorované účinky způsobeny pouze aktivací NOS, nebo kombinací aktivace NOS a inhibice arginázy.

V mimotělních cévních tkáních l-arginin obnovuje funkci endotelu u hypercholesterolemických zvířat zvýšením produkce NO a ochranou NO před časným rozkladem superoxidem. Dále l-arginin podávaný v potravě snižuje progresi aterosklerózy a cévního oxidačního stresu a zachovává endoteliální funkci u králíků krmených cholesterolem (37-44). Tyto údaje naznačují, že hypercholesterolémií indukovanou endoteliální dysfunkci lze zvrátit podáváním l-argininu. Podobně l-arginin zvyšuje relaxaci vyvolanou acetylcholinem v preparátech aortálních kroužků diabetických potkanů (45).

dostupnost l-argininu pro NOS.

Böger et al. (39) předpokládají, že koncentrace l-argininu cirkulujícího v krvi se blíží 100 μmol/l. To znamená, že se l-arginin může dostat do krevního oběhu. Jiné studie naznačily, že intracelulární koncentrace l-argininu v endoteliálních buňkách se pohybují od 100 do 800 μmol/l (46-49). Michaelis-Mentenova konstanta (Km) pro vazbu l-argininu na NOS se pohybuje v rozmezí 2-10 μmol/l (50-52). Na základě těchto informací lze očekávat, že různé izoformy NOS jsou při fyziologických koncentracích l-argininem nasyceny a že exogenní podání l-argininu nebo inhibice arginázy by měly mít na aktivitu NOS malý nebo žádný vliv. Řada studií využívajících experimenty in vivo a in vitro však ukázala, že aktivita NOS byla exogenním l-argininem zvýšena, a to navzdory vysokým intracelulárním koncentracím (42,44,53-57). Naopak studie Muggiho & Harrisona (58) a Angula et al. (36) naznačily, že exogenní l-arginin neměl žádný vliv na reakce zprostředkované acetylcholinem nebo EFS. Možné důvody rozporů mezi různými klinickými a laboratorními studiemi o účincích exogenního l-argininu a alternativními mechanismy elegantně rozebral Loscalzo (59). Alternativní mechanismy včetně kompartmentalizace l-argininu do různých intracelulárních poolů byly rovněž diskutovány (60). Tuto hypotézu zkoumá řada laboratoří a dostupné údaje naznačují, že soupeření arginázy a NOS o intracelulární l-arginin může být při regulaci aktivity NOS důležitější než celkové intracelulární hladiny l-argininu (56,57,61-64). V genitálních tkáních předpokládáme, že snížená dostupnost l-argininu pro NO syntázu a snížená produkce NO by vedla k oslabené relaxaci hladkého svalstva cév a trámců a k erektilní dysfunkci (obr. 1).

Aktivita arginázy v penilním tělísku

Naše studie ukazují, že pomocí RT-PCR lze ve vzorcích tkáně lidského penilního tělíska detekovat messengerovou RNA (mRNA) pro obě izoformy arginázy I a II (65). Rovněž jsme prokázali, že aktivita enzymu arginázy je přítomna v tkáňových extraktech králičího a lidského corpus cavernosum, což se hodnotí pomocí přeměny l-argininu na močovinu a ornitin (65,66). Existují omezené důkazy, které naznačují, že změny hladin arginázy mohou přispívat k různým patologickým stavům. Bivalacqua et al. (26,27) zkoumali změny mRNA a proteinu arginázy a enzymové aktivity v diabetických a normálních lidských kavernózních tkáních. Corpus cavernosum od diabetických pacientů s erektilní dysfunkcí mělo vyšší hladiny mRNA, proteinu a enzymatické aktivity arginázy II než u nediabetiků. Naproti tomu hladiny mRNA a proteinu pro izoformu arginázy I se v diabetické a nediabetické kavernózní tkáni významně nelišily. Zvýšená exprese arginázy II v diabetické kavernózní tkáni tedy může přispívat k erektilní dysfunkci spojené s diabetem. Kromě poruch tonu hladkého svalstva může argináza přímo nebo nepřímo regulovat trofické procesy v penilní tkáni. Například injekce TGF-beta do penisu potkana vyvolává lokalizovanou fibrózu a významně zvyšuje expresi proteinu arginázy II (26,27). Autoři postulovali, že toto zvýšení arginázy II může oslabit syntézu NO pomocí eNOS a vést k downregulaci eNOS v tomto chorobném stavu.

Inhibice aktivity arginázy moduluje kontraktilitu hladkého svalstva a erektilní funkci.

Při objasňování regulační role arginázy bylo zvláště užitečné použití specifických inhibitorů arginázy. Dva takové inhibitory jsou (S)-2-amino-6-boronohexanová kyselina (ABH) a S-(2-borono-ethyl)-l-cystein (BEC), které nemají inhibiční aktivitu vůči NOS (65,66). ABH i BEC obsahují trigonální planární postranní řetězce kyseliny boronové, které jsou izosterické s trigonální planární guanidiniovou skupinou l-argininu. Jelikož je část kyseliny boronové vysoce elektrofilní, podléhá nukleofilnímu útoku hydroxidového iontu, který přemosťuje 2 manganaté ionty v aktivním místě arginasy. Tato reakce vede ke vzniku tetraedrického boronátového aniontu, který napodobuje tetraedrický meziprodukt a jeho doprovodné přechodné stavy v mechanismu arginasy. Protože ABH a BEC jsou navrženy jako substrátové analogy, reagují v aktivním místě arginasy a vážou se jako analogy přechodných stavů, což je původem vysoké afinity těchto inhibitorů. ABH je nejsilnějším dosud známým inhibitorem arginasy s Ki = 0,1 μmol/l proti krysí arginase I (67-69) a Ki = 8,5 nmol/l proti lidské arginase II (70).

První použití těsně vázaného inhibitoru arginasy na bázi kyseliny boronové k modulaci procesu závislého na NO bylo při studiu vnitřního análního svěrače dospělého oposum (69). Argináza oslabovala relaxaci vnitřního análního svěrače vyvolanou stimulací NANC-nervy a tento účinek byl zvrácen inhibitorem arginázy ABH. Použití samotného ABH navíc zvýšilo relaxaci vnitřního análního svěrače zprostředkovanou nervem NANC a toto zvýšení bylo ∼250krát silnější než při použití N-hydroxy-l-argininu (NOHA). Tyto výsledky prokázaly roli arginázy a potenciální užitečnost inhibitoru arginázy při regulaci tonu hladkého svalstva. Srovnatelné výsledky byly získány ve studiích relaxace hladkého svalstva v penilním tělese

V izolovaných proužcích penilní erektilní tkáně byla neurogenní relaxace zvýšena přidáním 0,1, 0,5 nebo 1 mmol/l některého z inhibitorů arginázy (65,66). Zvýšení relaxace hladkého svalstva bylo výraznější při nižších frekvencích. Údaje z těchto studií naznačují, že neurogenní relaxace v penilní erektilní tkáni, o níž je známo, že je zprostředkována NO, byla zesílena inhibicí arginázy. Bylo rovněž prokázáno, že relaxace závislá na endotelu je regulována arginázou. Za použití inhibitoru arginázy, Nω-hydroxy-nor-l-argininu (nor-NOHA), Masuda et al. (71) prokázali, že přidání 0,1 mmol/l nor-NOHA usnadnilo relaxaci závislou na endotelu a tato byla zvrácena přidáním inhibitoru NOS l-NAME.

Studie in vivo s inhibitory arginázy se ukázaly být v souladu se studiemi in vitro, což potvrzuje fyziologickou roli arginázy při regulaci syntézy NO. Intrakavernózní podání ABH u anestezovaného králíka usnadnilo erekci penisu vyvolanou stimulací pánevního nervu (obr. 2) (72). Tato pozorování naznačují, že inhibice arginázy usnadnila erekci zvýšením kompartmentalizovaného poolu argininu jako substrátu pro nervovou a endoteliální NOS.

Příznivé účinky specifických inhibitorů arginázy mohou být ještě patrnější při jejich použití u patologických stavů, kdy mohou být hladiny arginázy výrazně zvýšené. Například snížená aktivita NOS pozorovaná v penilní erektilní tkáni diabetických mužů se normalizovala při léčbě inhibitorem arginázy ABH (26,27). Ačkoli studie o argináze v modelech onemocnění pohlavních orgánů chybí, v literatuře se hromadí údaje z ne-pohlavních cévních tkání. Osanai et al. (73) a Shukla et al. (74) naznačují, že věk mění velikost poolu aminokyselin a dostupnost l-argininu. Studie na mladých a dospělých potkanech (56) ukázaly, že inhibice aktivity arginázy pomocí BEC, N-hydroxy-nor-l-argininu (nor-NOHA) nebo difluorometylornitinu (DFMO) způsobila vazodilataci v aortálních kroužcích. V aortální tkáni starých potkanů se zvýšila aktivita a exprese arginázy, zatímco BEC a DFMO obnovily aktivitu NOS a hladiny cGMP ve srovnání s aortální tkání mladých potkanů. Zhang et al. (75) prokázali, že v prasečích koronárních mikrovesách endotel exprimuje arginázu a inhibice aktivity arginázy pomocí DFMO stimuluje produkci NO a zvyšuje vazodilataci.

Úloha NO a arginázy ve funkci ženského sexuálního vzrušení

Rozvíjí se hypotéza, že po sexuální stimulaci je zhoršené „genitální vzrušení“, které se projevuje nedostatečným zvětšením klitorisu a/nebo vagíny, částečně spojeno se sníženým arteriálním přítokem. Na zvířecím modelu u samic vedla ateroskleróza ilio-hypogastricko-pudendálního arteriálního řečiště ke sníženému vaginálnímu a klitoridálnímu arteriálnímu přítoku krve a také ke snížení tlakových reakcí vaginální a klitoridální tkáně po stimulaci pánevního nervu ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty (76). Dále je dráha NO/cGMP důležitým modulátorem kontraktility vaginální hladké svaloviny (77,78) a průtoku krve na zvířecím modelu (79,80).

Exprese aktivity arginázy v tkáních samičích pohlavních orgánů

Uvedli jsme, že NOS a argináza jsou různě rozmístěny mezi anatomickými oblastmi králičí vagíny (81). Celková aktivita syntáz oxidu dusnatého (nNOS & eNOS) byla vyšší v proximální než distální pochvě. Aktivita arginázy však byla vyšší v distální než v proximální pochvě (81). Fyziologický význam této jedinečné regionální anatomické distribuce těchto enzymů v tomto zvířecím modelu není v současné době znám. Distribuce NOS a arginázy v lidské pochvě zůstává nedostatečně charakterizována. Také jsme uvedli, že ovariektomie zvýšila celkovou aktivitu NOS v proximální pochvě při současném poklesu aktivity arginázy v proximální a distální pochvě, což naznačuje rozdílnou regulaci těchto enzymů pohlavními steroidními hormony v různých anatomických oblastech králičí pochvy (81).

Zajímavé je, že vaginální a klitorální aktivita arginázy byla snížena ovariektomií a zvýšena náhradou estrogeny v distální pochvě, což naznačuje, že argináza je pod regulací estrogenních hormonů (81,82). Léčba ovariektomovaných zvířat DHEA, Δ5-androstendiolem nebo 5α-DHT významně nezměnila aktivitu arginázy ve vagině ve srovnání s ovariektomovanými zvířaty léčenými vehikulem. Léčba ovariektomovaných zvířat estradiolem v kombinaci s testosteronem nebo progesteronem zvýšila aktivitu arginázy v klitorisu a distální části pochvy. Tato pozorování naznačují, že ve vaginálních a klitoridálních tkáních je aktivita arginázy modulována estrogeny tkáňově a regionálně specifickým způsobem.

Fyziologický význam regulace arginázy pohlavními steroidními hormony ve vagině a klitorisu může mít metabolickou a funkční roli; úloha arginázy ve vaginálních a klitoridálních tkáních však dosud nebyla zkoumána. Předpokládáme, že argináza hraje rozhodující roli v růstu vaginálního epitelu v reakci na steroidní hormony, a to prostřednictvím syntézy polyaminů cestou podobnou té, která byla popsána u endoteliálních buněk (83,84). Je možné, že argináza hraje regulační roli v endoteliální proliferaci v cévním lůžku klitorisu. Tato hypotéza však dosud nebyla testována ve vaginálním epitelu nebo tkáních klitorisu in vitro nebo in vivo.

Inhibice aktivity arginázy zlepšuje hemodynamiku ženských pohlavních orgánů.

Předchozí studie na králičích samicích naznačily, že dráha NO-cGMP je modulátorem vaginální vazokonstrikce a může hrát roli v genitálním sexuálním vzrušení (80). Také bylo prokázáno, že distální pochva exprimuje aktivitu arginázy, která je inhibována ABH a BEC. Intravenózní podání inhibitoru arginázy ABH zvýšilo vaginální prokrvení, což bylo hodnoceno zvýšeným obsahem oxyhemoglobinu pomocí blízké infračervené spektroskopie (obr. 3) (72,80). Exprese arginázy v klitorisu a pochvě a zvýšení průtoku krve pozorované po podání inhibitoru arginázy ABH naznačují, že tento enzym může hrát roli v modulaci dráhy NO v ženské pohlavní tkáni a může regulovat genitální hemodynamiku.

Shrnutí a závěry

Dráha oxidu dusnatého/cGMP je považována za kritickou pro mužskou erektilní funkci (11-15,18). My i jiní jsme nedávno prokázali, že dráha NO/cGMP hraje roli také při modulaci vaginální a klitorální hemodynamiky (77,78,80,85). Změny v dráze NO/cGMP spojené se stárnutím, aterosklerózou, diabetem, hypercholesterolemií nebo poraněním či traumatem genitálií pravděpodobně vedou k sexuálním dysfunkcím u mužů i žen. Patofyziologické mechanismy sexuální dysfunkce v mužských a ženských genitáliích mohou zahrnovat: a) sníženou expresi a aktivitu NOS, b) zvýšené vyplavování NO, c) zvýšenou syntézu endogenních inhibitorů NOS nebo d) sníženou dostupnost l-argininu jako substrátu pro nervovou a endoteliální syntázu oxidu dusnatého.

Dosud jsou k dispozici jen velmi omezené studie o úloze aktivity arginázy při modulaci mužské a ženské genitální reakce na vzrušení (26,27,65,66,71,72). V tomto přehledu jsme shrnuli údaje získané v naší laboratoři a údaje uvedené v literatuře s ohledem na potenciální regulační úlohu arginázy na erektilní funkci a vaginální vzrušení in vitro a in vivo. Dostupnost l-argininu jako substrátu pro syntázu oxidu dusnatého v nervech NANC a endotelu v genitálních tkáních může být snížena zvýšenou aktivitou arginázy v reakci na onemocnění nebo poranění. Konkurence o substrát l-arginin může být výrazná, pokud je l-arginin přítomen v kompartmentalizovaném fondu sdíleném těmito konkurujícími si enzymy. Dostupnost intracelulárního argininu může být dále snížena při stárnutí, diabetu nebo ateroskleróze. Pokud by tomu tak bylo, dalo by se předpokládat, že změny v argináze u různých chorobných stavů způsobí sníženou produkci NO v reakci na sexuální stimulaci. Tyto patologické změny by vedly k nedostatečné perfuzi nebo prokrvení genitálních tkání a dysfunkčním reakcím na sexuální vzrušení u mužů i žen. Jak dokládá zvýšená regulace arginázy u specifických chorobných stavů, její rozdílná distribuce ve vagině a modulace pohlavními steroidními hormony, může se tento enzym podílet i na mnoha dalších fyziologických a patofyziologických procesech, jako je růst tkání, fibróza a imunitní funkce.

CITOVANÁ LITERATURA