Alai

Klinické zprávy

Pacient 1

Pacient 1 byl 53letý muž, otec případů 2 a 3. Pacient se narodil jako donošený. Dosáhl středoškolského vzdělání s maturitou a poté vyzkoušel různá zaměstnání (zahradník, zedník, jeřábník), přičemž byl často po krátké době propuštěn. Jeho matka (79 let) byla postižena hypertenzí a otec (80 let) inzulin dependentním diabetes mellitus a cévní mozkovou příhodou. Pacient měl 55letého bratra, který byl rovněž postižen cukrovkou. Poprvé byl vyšetřen ve věku 53 let poté, co byla u jeho dětí zjištěna delece chromozomu 21.

Klinické vyšetření dokumentovalo mírné obličejové dysmorfismy, jako jsou hluboko posazené oči, velké uši a prominující nos (obr. 1a). Neurologické vyšetření odhalilo mírný třes hlavy a posturální třes rukou. Nukleární magnetická rezonance (NMR) dokumentovala periventrikulární hyperintenzitu bílé hmoty a zvětšenou cisternu magnu. Elektromyografie (EMG) prokázala oboustrannou entrapmentaci středového nervu na zápěstí. Pacient sotva spolupracoval a byl značně neklidný. Často měl tendenci podávat o sobě velmi pozitivní obraz. Mluvil spíše jednoduše. Hodnocení podle DSM-IV (Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, čtvrté vydání) dokumentovalo psychotickou poruchu s perzekučním bludem. Dobře byla zdokumentována vysoká míra agresivity a poruchy kontroly chování, stejně jako zneužívání alkoholu. Celkové IQ bylo 87, bez významných rozdílů mezi verbálními subtesty (verbální IQ = 88,) a výkonovými subtesty (výkonové IQ = 88). Verbální subtesty dokumentovaly slabou pozornost, krátkodobou paměť a omezený fond znalostí získaných školní a kulturní zkušeností. Abstraktní myšlení a chápání bylo velmi jednoduché, s omezenou schopností syntézy slovních vztahů a sociálních znalostí. Výpočetní schopnosti byly rovněž velmi omezené, stejně jako logicko-deduktivní a abstraktní uvažování.

Pacient 2

Pacient 2 byl nejstarším dítětem pacienta 1. U pacienta 2 se jednalo o nejstarší dítě. Narodil se v termínu císařským řezem (hmotnost 2 900 g). Chodit začal v 18 měsících a první srozumitelná slova vyslovil ve 14 měsících. Navštěvoval 3 roky mateřskou školu a v 7 letech nastoupil do základní školy. Poté navštěvoval odbornou školskou péči pro mentálně postižené. Poprvé byl vyšetřen ve věku 20 let kvůli lehkému mentálnímu postižení, které vyžadovalo ve škole specializovaného učitele, a rysům podobným autismu.

Klinické vyšetření odhalilo hrubou tvář s nuchálně nízko posazenými vlasy, frontální alopecii, prominující čelo, malé palpebrální štěrbiny, prominující nos, prognatismus a velké uši (obr. 1a). Neurologické vyšetření odhalilo mírný posturální třes rukou a změněné sakadické pohyby očí. Magnetická rezonance (MRI), provedená ve věku 18 let, prokázala mírnou periventrikulární hyperintenzitu bílé hmoty a zvětšenou cisternu magnu. EMG vyšetření odhalilo mírnou senzomotorickou axonální neuropatii a autonomní dysfunkci. Při vyšetření pacient vykazoval přiměřenou úroveň pozornosti a soustředění. Hodnocení podle kritérií DSM-IV pro diagnózu ID dokumentovalo přítomnost kompulzivně-obsedantní poruchy. Pacientka uváděla epizody záchvatovitého přejídání, k nimž docházelo během noci, a nutkavé kouření (60 cigaret/den). Byl dostatečně samostatný a schopný pracovat. Jeho celkové IQ bylo 79 (hraniční úroveň), bez diskrepance mezi verbálními subtesty (verbální IQ = 79) a výkonovými (výkonové IQ = 82). Vykazoval dobré schopnosti porozumění, ale nízké postoje v numerickém uvažování a chudou slovní zásobu. Selektivní a soustředěná pozornost, mentální kontrola a flexibilita reakcí, hodnocené Stroopovým testem, dopadly nedostatečně.

Pacientka 3

Pacientka 3 byla 22letá žena, mladší dítě pacientky 1. Pacientka 2 se narodila v roce 2005. Narodila se v termínu císařským řezem (hmotnost 2 600 g). První slova vyslovila v 18 měsících věku. Poprvé byla vyšetřena ve věku 18 let kvůli lehkému mentálnímu postižení, které vyžadovalo ve škole specializovaného učitele.

Klinické hodnocení odhalilo hrubou tvář s nuchálními nízko posazenými vlasy, malými palpebrálními štěrbinami, prominujícím nosem, velkýma ušima a velkými plochými ústy (obr. 1a), jak bylo zdokumentováno u případů 1 a 2. Při klinickém hodnocení bylo zjištěno, že se jedná o dítě, které má vrozenou vadu. Neurologické vyšetření odhalilo mírný posturální třes rukou a normální sakadické pohyby očí. Zrakové a BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) evokované potenciály byly normální. Audiometrické vyšetření dokumentovalo mírnou neurosenzorickou hypoakuzii. EMG vyšetření neprokázalo žádné známky periferní neuropatie a mírnou autonomní dysfunkci. Magnetická rezonance prokázala mega cisterna magna. Při hodnocení kognitivních funkcí a chování pacientka celkově spolupracovala a byla kooperativní. Během rozhovorů často projevovala sklon k rychlým a impulzivním odpovědím. Hodnocení podle kritérií DSM-IV odhalilo – stejně jako u pacientů 1 a 2 – přítomnost impulzivity (kompulzivní porucha nakupování). Kognitivní hodnocení dokumentovalo hraniční IQ 78 s lehkou diskrepancí mezi verbálními a výkonovými subtesty (verbální IQ = 81; výkonové IQ = 76). Jak dokumentoval bratr, měla dobré schopnosti porozumění, ale nízké postoje v numerickém uvažování a chudou slovní zásobu. Kromě toho se jako omezené jevily sociální vhled, prostorové vnímání, řešení problémů, logické a sekvenční uvažování.

Pacientka 4

Pacientka 4 byla 16letá dívka, dcera dvou zdravých rodičů, kteří nejsou příbuzní. Narodila se v termínu po bezproblémovém těhotenství (porodní hmotnost: 3 400 g, porodní délka: 50 cm). Matka během předchozího těhotenství spontánně potratila.

Klinické hodnocení dokumentovalo některé dysmorfické rysy, jako je nízká vlasová linie a široce roztažené bradavky. Na základní škole byly zaznamenány potíže s učením spojené s dyslexií a dyskalkulií. Byly u ní diagnostikovány zrakově-praxeologické obtíže a IQ v plném rozsahu na dolní hranici normálního rozmezí (77), s výraznými rozdíly mezi verbálním (IQ = 100) a výkonovým (IQ = 59) skóre. Při neuropsychologickém vyšetření pacientka odhalila nízké sebevědomí, silnou nejistotu a špatné schopnosti sociální adaptace. Byly také dobře dokumentovány velké depresivní epizody spolu s úzkostí a distresem a dezorganizací chování. Písemné komunikační dovednosti byly hluboce narušeny v důsledku nedostatečné vizuoprostorové organizace a globální pohybové poruchy. Od 6 let začala postupně přibývat na váze a v 15 letech se u ní rozvinula primární amenorea. Ve 13 letech se u ní objevila thelarche a pubarche a v otcově rodokmenu byla zaznamenána familiární anamnéza opožděné puberty. Ačkoli GnRH stimulační test prokázal pubertální odpověď LH a FSH (vrchol LH 12,7 mU/ml, vrchol FSH 11 mU/ml), s koncentrací estradiolu (E2) 40 pg/ml (normální pubertální hodnoty >15 pg/ml), vrcholy FSH a LH byly nižší než očekávané pro daný věk, podle funkční nezralosti osy hypotalamus-hypofýza-gonády. Magnetická rezonance mozku ukázala normální signál přední i zadní hypofýzy s normální stopkou hypofýzy. MRI s kontrastem zvýraznila přítomnost mikroadenomu (35 mm) v centru hypofýzy.

Pacient 5

Pacient 5 byl šestiletý chlapec, syn dvou nepříbuzných zdravých rodičů. Jeho otec trpěl idiopatickou fokální epilepsií kojeneckého a dětského věku, matka byla zdravá. Narodil se v termínu po bezproblémovém těhotenství (porodní hmotnost: 3 070 g, porodní délka: 50 cm). Proband měl také heterozygotní dvojče s normálním neurologickým hodnocením, normálním skóre IQ (88) a obezitou.

Mírné psychomotorické opoždění bylo zaznamenáno již od 5 měsíců věku probanda. Ve 2 letech života bylo zjištěno opoždění expresivní řeči, řeč byla velmi chudá a jednoduchá. Hluboce narušeny byly také schopnosti osobní autonomie (např. nácvik toalety, běžné oblékání a používání příboru). V současném věku měl pacient oboustranný kolobom duhovky a cévnatky, Duaneův syndrom typu 3 levého oka (obr. 1a), hypotonii obou rukou a nohou a vývojovou koordinační poruchu (DCD), jak potvrdil test Movement Assessment Battery for Children (MABC), se skóre pod 5. percentilem. Pacient vykazoval hraniční IQ a vyžadoval podporu specializovaného učitele. Chyběla mu také proaktivita ve vztahové hře a v přístupu k jazykovému projevu, který se vyznačoval jednoduchou řečí se sníženou slovní zásobou. Instrumentální vyšetření pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) odhalilo hypoplazii corpus callosum, dolní vermis a ponsu, jakož i oboustranné anomálie průběhu šestého lebečního nervu.

Konvenční a molekulární karyotypizace

U tří postižených členů rodiny (pacienti 1-3) odhalila karyotypizace a analýza array-CGH intersticiální deleci chromozomu 21q o velikosti přibližně 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38) a vyloučila přítomnost jiné genomové nerovnováhy (tab. 1, obr. 1b a c). U pacienta č. 4 karyotyp i array-CGH detekovaly větší deleci o velikosti přibližně 14,5 Mb (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; tab. 1, obr. 1b a c). U probanda nebyly zjištěny žádné další významné chromozomální přestavby a rodičovské karyotypy s GTG páskami vykazovaly normální chromozomální aktivitu. V případě 5 prokázala array-CGH dvě genomové přestavby: arr 21q11.2q21.3 (14 000 146-27 785 985)x1 (tab. 1, obr. 1b a c) a typickou deleci 220 kb na chromozomu 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28 813 473-29 030 738)x1. Rodičovské karyotypy s GTG pásy byly normální a analýza array-CGH potvrdila, že velká delece 21q se u jejich dítěte objevila de novo. Naopak přestavba na chromozomu 16 byla zjištěna i u matky a heterozygotního dvojčete probanda. Molekulární a klinické údaje o našich případech byly uvedeny v databázi ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Pacienti 1-3 (#SCV000239859), pacient 4 (#SCV000239860), pacient 5 (#SCV000239861).

.