Popisujeme případ CCSK u staršího pacienta s generalizovaným pruritem. CCSK byl poprvé popsán v roce 1970 Kiddem a má sklon metastazovat do kostí, mozku a měkkých tkání. Příznaky CCSK jsou břišní nebo boční masa, bolest břicha, krev v moči a vysoký krevní tlak . Podle našich nejlepších znalostí je náš současný případ prvním zdokumentovaným případem CCSK, který se projevuje generalizovaným pruritem. Existují dva druhy pruritu souvisejícího s malignitou: svědění vyvolané lokální reakcí na malignitu a paraneoplastické svědění (PI) . PI je definován jako svědění, které se může objevit na počátku vzniku nádoru nebo dokonce předcházet klinickým známkám malignity. Není způsobeno invazí nebo útlakem neoplastické masy a ustupuje po odstranění nádoru . PI je také definována jako systémová (nikoli místní) reakce na přítomnost nádoru nebo hematologické malignity, přičemž ani jedna z těchto reakcí není vyvolána místní přítomností nádorových buněk nebo léčbou nádoru. Obvykle mizí s remisí nádoru a může se vrátit při jeho relapsu . Domnívali jsme se, že pruritus u našeho pacienta byl PI. Epidemiologické údaje o PI jsou omezené. Kilic uvádí, že generalizovaný pruritus byl přítomen u 13 % ze 700 pacientů se solidními nádory a hematologickými nádory . Jiné studie zkoumaly základní etiologii idiopatického generalizovaného pruritu a zjistily, že malignita je příčinou u méně než 10 % pacientů . Nejčastějšími malignitami byly lymfom a leukémie . Může být také součástí vzácného paraneoplastického syndromu v důsledku solidních nádorů, včetně nádorů plic, tlustého střeva, prsu, žaludku a prostaty . Mechanismus vzniku pruritu způsobeného nádorovým onemocněním je nejasný . U pacienta, který se projevuje generalizovaným svěděním, by se mělo zvážit další vyšetření na základní malignitu. Jeho rozpoznání může vést k včasné diagnóze a lepšímu výsledku.
CCSK je po Wilmsově nádoru druhým nejčastějším nádorem ledvin u dětí a tvoří přibližně 5 % dětských nádorů ledvin. Průměrný věk v době diagnózy CCSK je 3 roky . U dospělých je CCSK extrémně vzácný. Prošli jsme literaturu v databázi PubMed a zjistili, že od roku 1989 do roku 2018 bylo hlášeno pouze 25 případů . V těchto 25 případech u dospělých, vyjma našeho případu, byl průměrný věk 34,5 roku (od 16 do 70 let). Byly zaznamenány pouze dva případy CCSK u pacientů starších 60 let . Zde uvádíme třetí starší případ CCSK. CCSK se obvykle vyskytuje u dětí, přičemž převažují muži (poměr mužů a žen 2/1) . U 25 dospělých případů byl poměr mezi muži a ženami 17:8, což bylo podobné jako u dětí.
V našem případě se jednalo o nádorový trombus v pravé renální žíle bez infiltrace do cévní stěny. Ve 25 případech dospělých, vyjma našeho případu, byly tři případy s nádorovým trombem v IVC a dva případy s nádorovým trombem zasahujícím do pravé síně . Průměrný věk byl 38,6 let (od 22 do 55 let). Poměr mezi muži a ženami byl 4:1 a míra výskytu nádorového trombu byla 20 % (5/25). Referujeme o nejstarším pacientovi s CCSK s nádorovým trombem.
Patologická diagnóza CCSK je velmi obtížná. Kidd poprvé uvedl, že CCSK je samostatná klinicko-patologická jednotka v roce 1970 . Poté byly v roce 1978 popsány charakteristické histopatologické rysy CCSK . Bylo zdůrazněno, že CCSK vykazovala obrovskou morfologickou rozmanitost, od epiteloidního až po vřetenobuněčný vzor . CCSK má několik variant histologického vzoru, včetně myxoidního, sklerotizujícího, buněčného, epiteloidního (trabekulárního nebo acinárního typu), palisádového, vřetenobuněčného, storiformního a anaplastického. Typickými hrubými znaky CCSK jsou velká velikost, hlenovitá struktura, ložiska nekrózy a výrazná tvorba cyst. Nádory jsou na řezu nejčastěji popisovány jako hnědošedé, měkké a hlenovité. V nádorech se často vyskytují diskrétní ložiska nekrózy a krvácení. Klasické světelné mikroskopické znaky CCSK jsou definovány jako hnízda nebo provazce buněk oddělené pravidelně rozmístěnými, arborizujícími fibrovaskulárními septy. Klasický CCSK je tvořen hnízdy a provazci buněk s malým množstvím cytoplazmy a vysokým poměrem jader a cytoplazmy. Jádra se vyznačují jemnou chromatinovou kresbou a mitotické struktury jsou obecně zřídka identifikovány. Nádor má výraznou cévní síť a hojný materiál kolagenní extracelulární matrix a izolované nefrony jsou zachyceny nádorem . Nádory ledvin vykazující typické makroskopické a mikroskopické patologické nálezy CCSK by měly být dále identifikovány pomocí imunohistochemie (viz níže). Patologické rysy CCSK u starších pacientů jsou nejasné, ale v našem případě jsme zjistili, že jsou podobné jako u dětských pacientů. Navrhli jsme, že.
CCSK je u starších pacientů vzácná. Abychom vyloučili karcinom z renálních buněk (RCC), zkoumali jsme histologickou variabilitu v rámci velkého nádoru. Z nádoru bylo náhodně získáno dvanáct vzorků, které byly pečlivě vyšetřeny. Mikroskopická vyšetření prokázala u dvanácti vzorků stejné patologické rysy. V nádoru nebyly nalezeny žádné další neoplastické komponenty. K dalšímu vyšetření dvanácti vzorků jsme použili barvení stříbrem. Jak ukazuje obr. 3d, impregnace stříbrem jasně prokázala retikulární vlákna často obkreslující jednotlivé nádorové buňky, což ukázalo, že by se mohlo jednat o sarkom, ale ne o karcinom. RCC někdy vykazují sarkomatoidní vzhled známý jako sarkomatoidní karcinom ledviny . Některé studie prokázaly epiteliální rysy i v sarkomatoidní složce tohoto nádoru . Správná diagnóza nediferencovaných RCC je obtížná. Nediferencované RCC mohou být chybně diagnostikovány jako renální sarkomy. Přesná patologická diagnóza nádoru ledviny je velmi důležitá, protože nediferencované RCC v současné době neprospívají žádné adjuvantní terapii, zatímco sarkom ledviny může být kandidátem na specifickou adjuvantní terapii. RCC často reagují s protilátkami proti kartáčovým antigenům a nízkomolekulárním cytokeratinům, jako jsou CK8, CK18, CK19, AE1 a CAM 5.2 . RCC-Ma je monoklonální protilátka proti normálnímu antigenu proximálního tubulu ledviny, jehož exprese je relativně specifická pro velké RCC . Většina RCC reaguje pozitivně na EMA . Tyto markery jsou však u CCSK negativní . V našem případě výsledky imunobarvení ukázaly, že CAM5.2, CK7, EMA a RCC-Ma byly v nádoru negativní, což naznačuje, že tento nádor nebyl RCC .
CCSK je často zaměňován s jinými nediferencovanými nádory ledvin, včetně Wilmsova nádoru s převahou blastému, primitivního neuroektodermálního nádoru (PNET), buněčného kongenitálního mezoblastického nefromu (CMN) a maligního rabdoidního nádoru ledvin (MRTK). Navrhujeme, aby se imunohistochemie u CCSK používala k odlišení CCSK od nediferencovaných nádorů ledvin. Pro diagnózu CCSK je nutný kompletní imunohistochemický panel zahrnující vimentin, cytokeratin, WT-1, desmin a markery nervové diferenciace a myogenního původu. Téměř všechny ostatní imunohistochemické markery, jako jsou CD34, S100, desmin, CD99, cytokeratin a EMA, jsou u CCSK shodně negativní, zatímco vimentin a Bcl-2 jsou obvykle reaktivní . Satoh et al. uvádí, že pro CCSK je charakteristická difúzní a silná pozitivita CD56. Dále uvádějí fokální pozitivitu CD10 a negativitu CD57, NK1, CD15, EMA, CA15-3 a WT-1 . Jak ukazuje tabulka 1, domníváme se, že negativita všech těchto markerů je důležitější než pozitivita vimentinu, CD56 a CD10. Vimentin je v buňkách MRTK difuzně pozitivní, zatímco cytokeratiny a EMA jsou variabilně pozitivní. MRTK je méně často fokálně pozitivní pro další markery, jako je S100, NSE, synaptofyzin a CD57 . PNET je pozitivní především pro CD99, NSE, vimentin, S100 a synaptofyzin, a to až v 60 % případů. CD57 je u PNET variabilně pozitivní . Tyto proteiny, s výjimkou vimentinu, jsou však u CCSK negativní. WT1, desmin, NSE a koktejl cytokeratinu CK22 jsou negativní u CCSK, ale pozitivní u Wilmsova nádoru s převahou blastému . Buněčná CMN vykazuje cytoplazmatickou imunoreaktivitu pro vimentin, desmin, svalový aktin (HHF-35) a alfa-hladký svalový aktin . V naší studii byly nádorové buňky pozitivní na vimentin, CD56 a Ki-67 a fokálně pozitivní na p53, CD10 a Bcl-2 . Ostatní markery však byly negativní. Na základě těchto informací jsme stanovili diagnózu CCSK.
Nádorová geneze CCSK je nejasná. Karlsson se domníval, že CCSK může pocházet z embryonálních mezenchymálních progenitorových buněk . Bylo zjištěno, že gen BCL-6 corepressor (BCOR) reguluje funkci mezenchymálních kmenových buněk epigenetickými mechanismy . Ueno-Yokohata zjistil 100 % vnitřních tandemových duplikací (ITD) v exonu 15 genu BCOR ve 20 případech CCSK . Další studie rovněž zjistily ITD genu BCOR u CCSK . Argani považoval BCOR za citlivý a specifický marker pro dětskou CCSK . ITD BCOR bylo možné detekovat také v cirkulující nádorové DNA v předoperačních případech CCSK . BCOR by tedy mohl hrát významnou roli v tumorigenezi CCSK a být dobrým markerem pro diagnostiku CCSK . Fúze genů, včetně YWHAE-NUTM2B/E a IRX2-TERT, byly objeveny u menšinové podskupiny CCSK . Úloha fúze YWHAE-NUTM2B/E a IRX2-TERT však nebyla jasná. Je zajímavé, že přítomnost ITD BCOR se u CCSK vzájemně vylučuje s přítomností fúze YWHAE-NUTM2B/E . Gooskens analyzoval změny v počtu kopií chromozomů, mutace, přestavby, globální genovou expresi a globální metylaci DNA u CCSK. Neidentifikovali žádné opakující se segmentální změny počtu kopií chromozomů ani somatické varianty. Ve 13 případech CCSK nalezli jediný případ s fúzí YWHAE-NUTM2. Hypermetylaci promotoru a nízkou expresi tumor supresorového genu TCF21 identifikovali u všech CCSK s výjimkou případu s fúzí YWHAE-NUTM2. Hypermetylace TCF21, transkripčního faktoru, o němž je známo, že je aktivní v časné fázi vývoje ledvin, by mohla ležet v patogenní dráze většiny CCSK . Přesná molekulární patogeneze CCSK tedy zůstává nedostatečně objasněna, zejména u CCSK dospělých. Stav ITD BCOR, fúze YWHAE-NUTM2B/E a hypermetylace TCF21 u dospělých CCSK není jasný. Bohužel změny v BCOR ITDs, fúzi YWHAE-NUTM2B/E a hypermetylaci TCF21 nebyly v našem případě zkoumány. K odhalení tumorigeneze dospělých CCSK je třeba provést budoucí studie.
Přežití pacientů s CCSK se zvýšilo z pouhých 20 na 70 % . Kusumakumary a kol. uvádějí, že míra recidivy CCSK je přibližně 65 % a míra úmrtnosti 48 %. Polovina úmrtí nastala během prvních dvou let. Prognóza CCSK nízkého stupně nebo časného stadia se zlepšila přidáním DOX do chemoterapeutických režimů . Důležitými prediktory lepšího přežití jsou nízké stadium, mladý věk v době diagnózy, léčba DOX a nepřítomnost nekrózy nádoru .
Navrhuje se, aby se k léčbě CCSK používaly chirurgie, radioterapie a chemoterapie společně nebo odděleně. NWTS-3 ukázal, že přidání DOX ke kombinaci VCR, daktinomycinu a radioterapie vedlo ke zlepšení přežití bez onemocnění u pacientů s CCSK (tabulka 2) . Ve studii NWTS-4 se ve srovnání s pacienty léčenými po dobu 6 měsíců u pacientů léčených VCR, DOX a daktinomycinem po dobu 15 měsíců zlepšilo přežití bez relapsu (RFS) (tabulka 2 . Studie NWTS-5 odhalila, že děti s CCSK ve stadiu I až IV byly léčeny novým chemoterapeutickým režimem kombinujícím VCR, DOX, cyklofosfamid a etoposid ve snaze dále zlepšit přežití těchto vysoce rizikových skupin. Všichni pacienti podstoupili radioterapii lůžka nádoru. Při této léčbě bylo pětileté přežití bez příhod (EFS) přibližně 79 % (95% CI, 69 až 86 %) a celkové přežití (OS) přibližně 89 % (95% CI, 80 až 94 %) s mediánem sledování 4,6 roku od diagnózy. Pětileté EFS pro stadium I je 100 %, stadium II je 87 %, stadium III je 74 % a stadium IV je 36 % od stanovení diagnózy. Pětileté OS pro stadium I je 100 %, stadium II je 97 %, stadium III je 87 % a stadium IV je 45 % od diagnózy (tabulka 2) . Nejnovější výsledky pozorované na NWTS-5 ukázaly, že 5leté EFS a OS činí 79 % (95% CI: 71-88 %) a 90 % (95% CI: 84-96 %) s mediánem sledování 9,7 roku od diagnózy při zařazení cyklofosfamidu a etoposidu do léčby (tabulka 2) . Nejlepší volba léčby CCSK u dospělých stále není známa. Některé studie uvádějí, že operace s kombinovanou chemoterapií snižuje pravděpodobnost recidivy . My jsme pacienta léčili operací s následnou kombinovanou chemoterapií VCR, DOX, cyklofosfamidem a etoposidem. Pacientka nepodstoupila radioterapii. Po dobu přibližně 20 měsíců se neobjevily žádné známky lokální recidivy ani metastáz. Domnívali jsme se, že operace s kombinovanou chemoterapií a radioterapií by mohla být dobrou volbou léčby CCSK u starších pacientů.
.