Abstrakt
Tato série případů dokumentuje místní zkušenosti s použitím zrychlené opakované transkraniální magnetické stimulace theta-burst (rTMS) jako doplňkové léčby deprese u velké depresivní poruchy (MDD) i bipolární poruchy (BD). Devět souhlasících pacientů (MDD = 7; BD = 2) absolvovalo 20 zrychlených theta-burst sezení během 8 dnů. Zlepšení bylo sledováno pomocí škály deprese CES-D (Centre for Epidemiological Studies Depression Scale) a škály CGI (Clinical Global Impression) na začátku, 5. den a 8. den léčby rTMS. Provedli jsme Wilcoxonův matched-pairs signed-rank test, abychom zjistili, zda existuje rozdíl ve skóre od výchozího stavu do stavu po léčbě. Skóre CES-D se od výchozího stavu do stavu po léčbě významně snížilo (Z = -2,547, p = 0,011), přičemž u pěti pacientů došlo k nejméně 50% snížení symptomů v testu CES-D. Skóre závažnosti CGI se mezi výchozím stavem a stavem po léčbě rovněž významně snížilo (Z = -2,547, p = 0,011). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byly mírné bolesti hlavy, které trvaly několik hodin během léčby rTMS i po ní. Výsledky naznačují, že zrychlený protokol rTMS s theta-burstem u deprese je dobře snášen, přičemž u většiny pacientů došlo do 8. dne také k symptomatickému zlepšení.
Klíčová slova: theta-burst stimulace; TBS; deprese; zrychlená repetitivní transkraniální magnetická stimulace; bipolární deprese; BP; deprese rezistentní na léčbu.
Úvod
Transkraniální magnetická stimulace (TMS) je neinvazivní technika stimulace mozku, která je založena na principu magnetické indukce.1,2,3 Jako výzkumný nástroj je TMS široce využívána ke zkoumání doby vedení motoriky, motorických funkcí a patologie u různých mozkových poruch.2,4 Transkraniální magnetická stimulace vytváří elektromagnetické pole dostatečné velikosti, které v konečném důsledku vede ke změně neuronální aktivity v cílené fokální korové tkáni.5 Při opakované aplikaci pulzů, což je modalita označovaná jako repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS), může TMS modulovat korovou aktivitu i mimo dobu stimulace, a má tak potenciál pro terapeutické využití. V posledních letech se od té doby rozšiřuje výzkum a klinické využití rTMS při léčbě neuropsychiatrických poruch.1,2,4,5
Další terapeutické využití TMS zahrnuje vývoj theta-burst stimulace (TBS), kdy jsou impulzy dodávány ve vzorci simulujícím mozkový korový theta rytmus.6,7 Během TBS se dodávají tři magnetické pulzy s odstupem 20 ms a opakují se každých 200 ms, čímž se vytváří rytmus theta o frekvenci 5 Hz s robustnějšími a dlouhodobějšími změnami kortikální excitability.6 Podobně jako u jiných terapeutických aplikací je třeba přesný mechanismus účinku TBS teprve objasnit. Studie naznačují, že účinky TBS mohou souviset s modulací inhibičního přenosu interneuronů kyseliny γ-aminomáselné (GABA) ovlivňující synaptickou plasticitu prostřednictvím procesů, jako je dlouhodobá deprese (LTD) a dlouhodobá potenciace (LTP).8 Zdá se, že TBS má ve srovnání s tradičními modalitami rTMS určité výhody, včetně kratšího trvání léčby a nižší intenzity stimulace. Studie naznačují, že terapeutické účinky jsou obecně trvalé.6,7,8,9 Výzkumy navíc potvrzují bezpečnost aplikace TBS a nepřítomnost klinicky významných nežádoucích účinků.7,9
Studie o aplikaci zrychlené intermitentní TBS (iTBS) u těžké deprese přinesly slibné výsledky.10,11 Při aplikaci rTMS v léčbě deprese (unipolární i bipolární) se nejčastěji provádí do dorsolaterální prefrontální kůry (DLPFC).10,11,12,13 DLPFC se podílí na komplexních kognitivních a behaviorálních funkcích a z hlediska deprese hraje zásadní roli při přehodnocování nebo potlačování negativních afektů.12 Funkční neurozobrazovací studie ukazují, že DLPFC se podílí na regulaci negativních emocí u deprese.12 Vzhledem k funkční asymetrii pozorované u pacientů s depresí zahrnují rTMS protokoly podávané u deprese obvykle excitační protokoly do levého DLPFC a inhibiční protokoly do pravého DLPFC.12,13
Zrychlené protokoly zahrnují více sezení TBS denně ve srovnání se standardním jedním sezením denně. Nedávná randomizovaná dvojitě zaslepená falešná kontrolovaná zkřížená studie zaměřená na zvýšení účinnosti a zároveň zkrácení doby trvání TBS u pacientů s depresí rezistentní na léčbu prokázala, že 4 dny léčby TBS nad DLPFC vedly k významnému klinickému zlepšení trvajícímu až 2 týdny po léčbě TBS.11 Vzhledem k praktickým výhodám, pokud jde o zkrácení doby trvání léčby a případně rychlejší účinky léčby, mohou zrychlené protokoly potenciálně zlepšit klinickou využitelnost rTMS.
V zahraničí se výzkum klinických aplikací rTMS rozšiřuje; donedávna však byla léčba rTMS v Jihoafrické republice z velké části nedostupná. Katedra psychiatrie na Stellenboschově univerzitě nyní provozuje klinickou a výzkumnou službu rTMS dostupnou pacientům ze soukromého i veřejného sektoru (viz rámeček 1). Následující ilustrativní série případů si klade za cíl zdokumentovat účinnost protokolu rTMS se zrychleným theta-burstem u pacientů s unipolární nebo bipolární depresí v Jihoafrické republice. Série případů poukazuje na krátkodobou účinnost, praktičnost a bezpečnost zrychleného protokolu TBS. Poskytuje informace o prezentaci pacientů, výběru protokolu a výsledcích léčby a doplňuje omezený soubor výzkumů o rTMS v Jižní Africe.
BOX 1: Přehled poskytovaných služeb léčby repetitivní transkraniální magnetickou stimulací.
Metody
Subjekty
Do této série případů bylo zařazeno devět pacientů s diagnostikovanou a dokumentovanou depresí rezistentní na léčbu, a to jak unipolární, tak bipolární poruchou (BD), kteří byli odesláni do služby rTMS (viz tabulka 1). Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas a etický souhlas byl získán od etické komise pro zdravotnický výzkum na Fakultě lékařství a zdravotnických věd Stellenboschovy univerzity (C18/05/01). Žádný z pacientů neměl dokumentované komorbidní poruchy a žádný z nich neměl kontraindikace k léčbě rTMS. Všichni pacienti pokračovali v dosavadním léčebném režimu, přičemž rTMS byla přidána jako doplňková léčba.
TABULKA 1: Subjekty a klinické údaje.
Léčba
Všichni pacienti obdrželi zrychlený protokol iTBS pro depresi, který se skládá ze tří magnetických pulzů dodávaných s odstupem 20 ms a opakovaně dodávaných každých 200 ms, což vede k 5 Hz theta rytmu nad levou oblastí DLPFC. Intenzita byla nastavena na 80 % motorického prahu (MT) a na jedno sezení bylo dodáno 1782 pulzů, z nichž každý trval zhruba 13 min. Léčba byla prováděna pomocí rTMS stimulátoru MAG & More PowerMAG 100 a dvoucívkové cívky PMD70-pCool figure-8 . Cívka byla umístěna pod úhlem 45° se zaměřením na levý DLPFC, 5,5 cm parasagitálně před motorickým hotspotem.
Léčebná sezení byla uspořádána podle dostupnosti správce TMS i pacienta, a návštěvy tak probíhaly v různou denní dobu během celkem 8 dnů (rozložených do 2 týdnů). První návštěva, trvající přibližně hodinu, zahrnovala identifikaci anatomických orientačních bodů podle standardního postupu rTMS, stanovení MT pomocí elektromyografického (EMG) přístroje a podání jednoho sezení rTMS theta-burst. Druhý a třetí den pacienti absolvovali dvě rTMS theta-burst sezení s 20minutovou bezpečnostní přestávkou mezi sezeními, což znamenalo zhruba hodinovou návštěvu. Dny 4 až 8 byly charakterizovány třemi rTMS theta-burst sezeními denně, opět s 20minutovou bezpečnostní přestávkou mezi sezeními, což vedlo k návštěvám trvajícím zhruba 90 minut. Dvacetiminutová přestávka mezi sezeními rTMS ve dnech 2 až 8 byla začleněna v souladu s bezpečnostními postupy protokolu rTMS.10
Navrhli jsme protokol, který postupně zvyšoval počet sezení za den, aby bylo možné posoudit individuální bezpečnost a zvýšit snášenlivost. Každý pacient absolvoval dohromady 20 rTMS sezení s theta-burstem. Zlepšení bylo sledováno na začátku a 5. a 8. den léčby pomocí škály deprese CES-D (Centre for Epidemiological Studies Depression Scale) a škály CGI-S (Clinical Global Impression). Pacienti byli denně dotazováni na nežádoucí příhody.
Statistická analýza
K určení, zda existuje významný rozdíl ve skóre mezi jednotlivými časovými body (čas 1 = výchozí hodnota, čas 2 = 5. den a čas 3 = 8. den), byl použit neparametrický Wilcoxonův matched-pairs signed-rank test. Respondenti byli definováni jako ti, u nichž došlo k alespoň 50% snížení skóre CES-D mezi výchozím stavem a časem 3.
Etické aspekty
Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas a etický souhlas byl získán od etické komise pro zdravotnický výzkum na Fakultě lékařství a zdravotnických věd Stellenbosch University (C18/05/01).
Výsledky
Do této série případů bylo zařazeno celkem devět pacientů (sedm žen a dva muži, průměrný věk = 40,67 let, směrodatná odchylka = 8,79 let). Sedm z devíti pacientů mělo velkou depresivní poruchu, zbývající byli referováni s BD (aktuální epizoda velké deprese). Došlo k poklesu skóre deprese měřeného pomocí CES-D od času 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) do času 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) a od času 2 do času 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). Snížení skóre CES-D od času 1 do času 2 (Z = -2,668, p = 0,008) a od času 1 do času 3 (Z = -2,547, p = 0,011), ale ne od času 2 do času 3 (Z = -1,342, p = 0,180), bylo významné. Pět z devíti účastníků bylo respondéry s průměrným snížením skóre CES-D o 50,1 %. Průměrné skóre závažnosti CGI bylo v čase 1 4,44 (s.d. = 0,88), v čase 2 2,11 (s.d. = 0,60) a v čase 3 3,11 (s.d. = 1,66). Opět došlo k významnému zlepšení skóre CGI-S od času 1 do času 2 (Z = -2,530, p = 0,011) a od času 1 do času 3 (Z = -2,547, p = 0,011), ale ne od času 2 do času 3 (Z = -1,342, p = 0,180). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byly mírné bolesti hlavy během léčby a po léčbě rTMS trvající několik hodin.
Diskuse
Jednalo se o malou sérii případů bez kontrolního ramene; podle našich znalostí se však jedná o první zdokumentovanou zprávu o použití rTMS v Jižní Africe. Výsledky jsou slibné, protože u všech pacientů, s výjimkou jednoho, došlo při ukončení léčby k symptomatickému zlepšení.
Podobně jako v jiných studiích pacienti zahrnutí do této série dostávali rTMS jako doplňkovou léčbu k jejich zavedenému režimu medikamentózní léčby.14,15,16 Naše výsledky navíc naznačují, že k největšímu klinickému rozdílu došlo mezi výchozím stavem a 5. dnem, což poskytuje podložený důvod pro doporučení minimálně 5denní léčby (11 zrychlených sezení rTMS) v našich podmínkách. Naše výsledky jsou v souladu s dalšími studiemi, pokud jde o účinnost léčby rTMS pomocí theta-burst u deprese rezistentní na léčbu.10,11,17
Zrychlený protokol také vede ke zkrácení celkové doby trvání léčby, což se projevilo snížením nákladů na léčbu a zkrácením doby nepřítomnosti pacientů v práci. Zrychlené protokoly TBS mohou přinášet výhody v podobě rychlejší odpovědi a kratšího trvání léčby, čímž se zvyšuje nákladová efektivita a praktičnost. A konečně, pacienti zapojení do této dokumentované série zaznamenali jen málo vedlejších účinků, přičemž nejčastěji uváděným účinkem byla mírná bolest hlavy. Zdá se tedy, že pacienti zrychlený protokol theta-burst dobře snášejí.10 Ačkoli se zdá, že TBS má podobnou bezpečnost a snášenlivost jako tradiční protokoly rTMS, teoreticky s sebou nese zvýšené riziko kvůli stimulaci vyšší frekvencí burstů. K objasnění mechanismů, které jsou základem mechanických účinků TBS, a ke stanovení ideálních parametrů protokolu je zapotřebí dalšího výzkumu.
Zde uváděné výsledky pocházejí ze série případů a k prokázání účinnosti jsou zapotřebí další dobře navržené randomizované kontrolované studie. Pacienti odeslaní do služby rTMS jsou však z velké části rezistentní nebo refrakterní na léčbu, a tak tato série případů ilustruje užitečnost zrychleného protokolu TBS v reálných klinických případech.