Alai

Skupina populace	Výskyt HCC
Asijští muži >ve věku 40 let	0.4-0,6 %/rok
Asiatky >ve věku 50 let	0,3-0.6 %/rok
Nositelky HBV s rodinnou anamnézou HCC	Výskyt neznámý, ale vyšší než bez rodinné anamnézy
Cirhotické nositelky HBV	3-.8%/rok
Afričtí/severoameričtí černoši	Výskyt neznámý, ale HCC se vyskytuje v mladším věku
Ciróza při hepatitidě C	3-8 %/rok
Primární biliární cirhóza 4. stupně	3-8 %/rok
Genetická hemochromatóza a cirhóza	Neznámá, ale pravděpodobně >1.5 %/rok
Deficit alfa 1-antitrypsinu a cirhóza	Neznámý, ale pravděpodobně >1.5 %/rok
Jiná cirhóza
	Neznámé, ale pravděpodobně 3-8 %/rok

Jaká je nejúčinnější počáteční léčba?

Výběr vhodné terapie pro pacienty s HCC

Existují dvě úvahy: (1) anatomický rozsah nádoru a (2) funkce základního jaterního onemocnění.

Obecně lze říci, že pacienti s Childovou cirhózou typu B nejsou vhodnými kandidáty pro žádnou formu léčby. Těmto pacientům mohou být podávány všechny formy terapie, ale mortalita a morbidita spojená se zákrokem je vyšší než u cirhózy Childova typu A. Těmto pacientům je možné podávat všechny formy terapie. Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o výsledcích jakékoli formy léčby HCC u cirhózy Child’s B (kromě transplantace jater), které by ukazovaly zlepšení přežití ve srovnání s žádnou léčbou.

Výčet obvyklých počátečních terapeutických možností, včetně pokynů pro jejich použití, spolu s očekávaným výsledkem léčby.

Resekce pro HCC

Pacienti s cirhózou Child A a nevýznamnou portální hypertenzí dobře tolerují resekci. Portální hypertenze vylučující resekci zahrnuje naměřený gradient portálního tlaku vyšší než 10 mmHg, jícnové varixy, počet krevních destiček nižší než 100 000/ml a velkou slezinu na zobrazovacích metodách. Resekce u těchto pacientů je spojena se špatnou prognózou, častým výskytem ascitu po resekci, žloutenkou a pomalým zhoršováním stavu až smrtí.

Ideálním nádorem pro resekci je jediná léze v periferii levého nebo pravého laloku. Bohužel jen málo nádorů je ideálních. Nádor musí být odstraněn s minimálně 1cm okrajem bez nádoru. Tato metoda obvykle zahrnuje pravostrannou nebo levostrannou parciální hepatektomii. Příležitostně lze u špatně lokalizovaných nádorů provést trisegmentektomii. Tato metoda vyžaduje výbornou funkci jater. Místo toho je někdy možné provést mezohepatektomii: odstranění mediálních segmentů pravého i levého laloku. Menší, dobře situované nádory lze odstranit pomocí segmentektomie: odstranění jednoho nebo dvou segmentů. Laparoskopická hepatektomie je stále častější a s ní spojený pokles pooperačních komplikací.

V nejlepších rukou je pooperační mortalita při hepatektomii i u cirhózy menší než 1 %, pokud je zachována funkce jater a není přítomna portální hypertenze. Dlouhodobé přežití se pohybuje kolem 50 % po 5 letech. Míra recidivy je 50-70 % po 5 letech.

Transplantace jater pro HCC

Transplantace jater se stala uznávanou formou léčby HCC. Přežití po transplantaci u správně vybraných pacientů, kteří transplantaci skutečně podstoupí, se pohybuje kolem 75 % až 80 % po 5 letech. Pokud se však započítají všichni pacienti zařazení do seznamu pro transplantaci, blíží se pětileté přežití 65 % z důvodu odpadnutí pacientů na čekací listině.

Ne všechny HCC jsou vhodné k transplantaci. Zbývá vyřešit dva zásadní problémy. Jsou to 1) kritéria pro zařazení do seznamu pro transplantaci a 2) downstaging (tj. léčba nádoru, který překračuje kritéria pro zařazení, aby se dostal do kritérií).

Kritéria pro zařazení do seznamu pro transplantaci jater pro HCC

Klasická kritéria jsou takzvaná „milánská kritéria“. Milánská kritéria uvádějí, že pacienti, jejichž nádory jsou menší než 5 cm, pokud jsou jednotlivé, nebo menší než 3 cm a ne více než 3 v počtu, mohou být transplantováni s mírou přežití odpovídající jiným indikacím (tj. přibližně 80 % po 5 letech).

Milánská kritéria byla založena na předtransplantačním radiologickém posouzení rozsahu nádoru. Je však zřejmé, že někteří pacienti, jejichž nádory přesahují milánská kritéria, mohou být transplantováni s dobrým přežitím. To vedlo k vypracování několika dalších kritérií. Žádné z nich zatím nezískalo široké uznání. Patří mezi ně sanfranciská kritéria, „koncept Metroticket“ a kritéria založená spíše na objemu nádoru než na jeho příčném průměru. Většina programů stále používá Milánská kritéria.

Downstaging

Downstaging je proces léčby HCC, který přesahuje kritéria pro zařazení do seznamu, aby se dostal do kritérií. Literatura na toto téma je velmi nepřehledná. Neexistuje jednotnost v maximálním rozsahu nádoru, který lze léčit, ani v cílové velikosti, která je po downstagingu přijatelná, aby transplantace měla rozumnou dobu přežití.

Posouzení downstagingu se z velké části opírá spíše o anatomický rozsah nádoru než o jeho biologii. Vzhledem k tomu, že větší nádory mají obecně horší prognózu, není jasné, zda pouhé zmenšení nádoru sníží riziko recidivy na stejnou úroveň jako u nádorů v rámci milánských kritérií na začátku.

Někteří lékaři používají odpověď na chemoembolizaci jako kritérium pro posouzení vhodnosti pro transplantaci. Nádory, které reagují zmenšením a nevykazují další růst po dobu 3 měsíců po chemoembolizaci, mají mnohem lepší prognózu než nádory, které na léčbu nereagují.

Kontraindikace transplantace jater pro HCC

Cévní invaze na předtransplantačním radiologickém vyšetření představuje velmi vysoké riziko potransplantační recidivy a je obvykle kontraindikací transplantace. Nepříznivým prognostickým znakem je také špatně diferencovaná morfologie nádoru. Význam tohoto kritéria u pacientů, jejichž nádory splňují milánská kritéria, však není jasný. Vysoký AFP (>400 ng/ml) s sebou rovněž nese vysoké riziko potransplantační recidivy. Není však jasné, zda by to měla být absolutní kontraindikace transplantace.

Kromě kontraindikací specifických pro nádor existují také obecné zdravotní kontraindikace velkého chirurgického zákroku, například závažné onemocnění srdce nebo plic. Existují také sociální kontraindikace. Pacienti musí být schopni dodržovat potransplantační sledování a léčebný režim. U pacientů, u nichž došlo k selhání jater na podkladě alkoholické cirhózy, vyžaduje většina programů před zvažováním transplantace šestiměsíční období abstinence.

Lokální ablace

Existují dvě běžně používané formy lokální ablace: 1) perkutánní injekce etanolu (PEI) a 2) radiofrekvenční ablace (RFA). Radiofrekvenční ablace je upřednostňovanou možností, protože destrukce nádoru je úplnější a je k ní zapotřebí méně sezení. V randomizovaných kontrolovaných studiích je RFA spojena s lepším přežitím než PEI. Obě metody lze provádět jako perkutánní ambulantní zákroky.

Běžně používané radiofrekvenční sondy mohou úspěšně ablovat lézi o průměru až 4 cm. U lézí menších než 2 cm lze dosáhnout úplné eradikace s mírou recidivy menší než 1 % po 5 letech. S rostoucí velikostí nádoru se schopnost dosáhnout úplné eradikace snižuje, takže při velikosti přibližně 3 cm a větší je míra „vyléčení“ přibližně 58 %.

Větší léze lze ablovat pomocí více sond, ale úspěšnost těchto sond není známa a rovněž nejsou k dispozici údaje o přežití. Není jisté, zda dosažení velké ablační zóny u velkého nádoru zlepšuje přežití, protože čím větší je nádor, tím pravděpodobnější je alespoň mikrovaskulární invaze s rizikem vzniku metastáz.

RFA ničí okraj normálních jater v okolí nádoru, stejně jako samotný nádor. Čím větší je nádor, tím větší je množství zničených jater. Množství poškozených jater se zvyšuje exponenciálně, takže u nádoru o velikosti 2 cm je zničeno asi 10 cm3 normálních jater; u nádoru o velikosti 5 cm3 je zničeno asi 65 cm3 normálních jater.

U pacientů s hraniční funkcí jater proto ablace větších nádorů přináší riziko zhoršení funkce jater. Ačkoli tedy RFA může být použita u pacientů s cirhózou Childova typu B, je obvykle vyhrazena pro pacienty s malými nádory (<3 cm) a pro ty, kteří mají Childovo-Pughovo skóre 7 až 8, nikoli 9 až 10 bodů.

Chemoembolizace

Chemoembolizace spočívá v zavedení katétru do větve jaterní tepny vyživující HCC přes femorální tepnu a vstříknutí chemoterapeutika smíchaného s lipiodolem, olejovou radiografickou kontrastní látkou. Po tomto zákroku obvykle následuje embolizace tepny vyživující nádor. Jako chemoterapie se nejčastěji používá doxorubicin, cisplatina nebo mitomycin C.

Chemoembolizace se používá u všech stadií onemocnění kromě nejpokročilejších. Údaje o přežití z randomizovaných kontrolovaných studií však pocházejí pouze od pacientů s dobrou funkcí jater (Childova třída cirhózy A) a bez radiografického průkazu invaze do některé z jaterních žil, portálních žil nebo žlučových cest. Chemoembolizace zlepšuje přežití, ale přibližně na 12 až 24 měsíců.

Komplikace chemoembolizace

Nejčastější komplikací je postembolizační syndrom v podobě horečky, bolesti a nevolnosti. Ten trvá přibližně 24 až 28 hodin. Chemoterapeutikum způsobuje útlum kostní dřeně s rizikem infekce během neutropenické fáze.

Pacienti s biliárně-enterickými anastomózami mají obzvláště vysoké riziko infekce a neměli by být léčeni chemoembolizací. U pacientů se obvykle objevuje alopecie. Jsou možné periferní biliární striktury, o čemž svědčí přítomnost dilatovaných žlučových cest při zobrazovacím sledování.

U pacientů s chronickou hepatitidou B může dojít k rekurenci virové replikace a následně k akutní nebo chronické hepatitidě. Takoví pacienti musí být po dobu léčby a následně až po dobu 3 měsíců kryti antivirotikem.

Chemobolizace u pacientů s cirhózou Child B

V randomizované kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s pokročilejším jaterním onemocněním, chemoembolizace neprokázala žádnou výhodu v přežití. Mortalita po zákroku byla v této studii vysoká, což naznačuje, že pacienti s pokročilejším onemocněním jater zákrok špatně snášejí. Proto se chemoembolizace u pacientů s cirhózou Child B nedoporučuje. Tito pacienti mohou lépe zvládnout jiné formy léčby, například transplantaci jater.

Chemoembolizace u pacientů s vaskulární invazí

Randomizované kontrolované studie, které prokázaly výhodu chemoembolizace v přežití, vyloučily pacienty s vaskulární invazí. Kohortové studie ukázaly, že pacienti s vaskulární invazí mají mnohem kratší přežití než pacienti bez vaskulární invaze. Proto není známo, zda chemoembolizace u těchto pacientů přináší výhodu v přežití. Přesto byla chemoembolizace za těchto okolností podávána.

Většina lékařů by se chemoembolizaci u pacientů s obstrukcí hlavní portální žíly vyhnula z obavy před infarktem jater embolizací jaterní tepny. Mnozí však nadále podávají chemoembolizaci pacientům s invazí větve portální žíly druhého řádu. V doporučeních se to nedoporučuje.

Systémová léčba HCC

Jediný systémový přípravek, u kterého bylo prokázáno, že zlepšuje přežití pacientů s HCC, je sorafenib. Zlepšení přežití je přibližně 3 měsíce ve srovnání s neléčenými pacienty. Randomizované kontrolované studie, které tento výsledek prokázaly, zahrnovaly pouze pacienty s dobrou funkcí jater (Childs‘ A) a dobrým výkonnostním stavem (stadium 1-2 dle WHO). Sorafenib je multikinázový inhibitor, o němž se předpokládá, že působí inhibicí angiogeneze a blokováním přenosu signálu v řadě důležitých nitrobuněčných drah.

Nebylo prokázáno, že by konvenční chemoterapeutika významně zlepšovala přežití, a navíc jsou spojena s významnou toxicitou. Některé studie dokonce prokázaly snížení přežití v léčené skupině. Tato léčba se nedoporučuje.

V Japonsku je populární infuzní chemoterapie, při níž se lék podává do jaterní tepny přes podkožní injekční port. Její výsledky však nejsou dobré. Neexistují žádné randomizované kontrolované studie s dostatečnou silou, které by prokázaly přínos. V některých studiích se přežití léčené skupiny neliší od přežití očekávaného pro dané stadium onemocnění. Tato léčba se nedoporučuje.

Výčet podskupiny terapií druhé linie včetně pokynů pro výběr a použití těchto záchranných terapií

Další formy léčby HCC

Existuje několik dalších forem léčby, které byly pro HCC vyvinuty. Žádná z nich však nebyla dostatečně testována.

Radioembolizace spočívá v injekci radioaktivně značených částic (skleněných kuliček nebo částic pryskyřice) do větve jaterní tepny, která vyživuje nádor. Tato léčba byla spojena se značnou odpovědí nádoru, ale stále není prokázáno, že radioembolizace je lepší než chemoembolizace nebo jiné formy léčby.

Podvaz jaterní tepny se nyní používá zřídka. Blandní embolizace se nadále používá, ale neexistují uspokojivé důkazy o účinnosti na zlepšení přežití. Chemoembolizaci lze provést pomocí kuliček uvolňujících léčivo. Ty se v jedné studii ukázaly jako přibližně rovnocenné standardní chemoembolizaci, ale s menším počtem nežádoucích účinků.

Jejich výčet, včetně případných pokynů pro sledování nežádoucích účinků.

N/A

Jak mám sledovat pacienta s hepatocelulárním karcinomem?

Monitorování pacientů s HCC po léčbě

Monitorování pacientů s HCC po léčbě je zaměřeno na hodnocení odpovědi na léčbu, přítomnost nebo nepřítomnost recidivy a progrese jaterního onemocnění. Sledování odpovědi na léčbu a recidivy se obvykle provádí pomocí zobrazovacích metod, obvykle stejnou zobrazovací metodou, která byla použita při počáteční diagnostice. Používají se stejná diagnostická kritéria, a to arteriální hypervaskularita a vymývání žilní fáze. Recidivu prokáže ložisko vykazující tyto charakteristiky. U pacientů, kteří měli nádory vylučující AFP, lze AFP použít také ke sledování recidivy. Protože však hodnocení recidivy vyžaduje zobrazovací vyšetření, i když AFP stoupá, pokud není léze na zobrazovacím vyšetření viditelná, nelze nic dělat. Není tedy jasné, zda sledování AFP něco přináší.

Jaterní onemocnění by mělo být sledováno pravidelnými krevními testy. Kromě toho by pacienti s cirhózou měli podstoupit gastroskopii, aby se zjistily jícnové varixy, a pokud jsou přítomny, měly by být ošetřeny podvázáním pásky.

Pokud se podaří léčit základní jaterní onemocnění, může se snížit riziko opakování onemocnění. To se týká především hepatitidy B a hepatitidy C.

Jaké jsou důkazy?“

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. “ Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria“. Hepatologie. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Přehled downstagingu HCC před transplantací, dlouhodobé výsledky.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. „Jaterní masy: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective“. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. s. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. „American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Diagnostika a léčba ložiskových jaterních lézí“. Am J Gastroenterol. roč. 109. 2014. s. 1328-1347. (ACG guidelines regarding management of focal liver lesions.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. „The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis“. Gut. vol. 59. 2010. s. 638-44. (Tento článek se zabývá radiologickou diagnostikou HCC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. „Použití markerů (HSP70 GPC3 a GS) v jaterních biopsiích je užitečné pro detekci hepatocelulárního karcinomu“. J Hepatol. vol. 50. 2009. s. 746-54. (O histologických markerech HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. „Randomizovaná kontrolovaná studie screeningu hepatocelulárního karcinomu“. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. str. 417-22. (Důkaz prospěšnosti screeningu HCC.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. „Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects“. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. s. 61-74. (Popis stagingového systému BCLC, který formalizuje přístup k léčbě pacientů s HCC.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. „Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis“. N Engl J Med. vol. 334. 1996. s. 693-9. (O milánských kritériích.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. „A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma“. Gastroenterology. vol. 129. 2005. s. 122-30. (Důkaz, že RFA je lepší než PEI. Jednalo se o randomizovanou kontrolovanou studii.“

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. „Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial“. Lancet. vol. 359. 2002. s. 1734-9. (Důkaz, že chemoembolizace zlepšuje přežití. Jednalo se o randomizovanou studii.“

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. „Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma“. N Engl J Med. vol. 359. 2008. str. 378-90. (Důkaz, že sorafenib zlepšuje přežití. Jednalo se o randomizovanou kontrolovanou studii.“

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. „Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma“. HPB (Oxford). svazek 13. 2011. s. 198-205. (Přežití u cholangiokarcinomu léčeného chirurgicky.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. „Transplantace jater s neoadjuvantní chemoradioterapií je účinnější než resekce u hilového cholangiokarcinomu“. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (O transplantaci jater pro cholangiokarcinom.)

.