Abstract
La neurotoxicidad del valaciclovir se observa con frecuencia en los ancianos y en las personas con función renal alterada. El diagnóstico diferencial puede ser un reto ya que una miríada de condiciones médicas, incluyendo la encefalitis asociada al virus del herpes zoster, pueden presentarse de manera similar. Presentamos el caso de un varón de 71 años que presentó una alteración del estado mental en el contexto de una reciente erupción de herpes zóster. Su estado se atribuyó a la neurotoxicidad del valaciclovir, y el inicio de la terapia de apoyo adecuada se encontró con la resolución completa de los síntomas y la normalización de la función cognitiva.
1. Introducción
Aunque valaciclovir es generalmente bien tolerado, los prescriptores deben ser conscientes de su potencial neurotoxicidad, especialmente en el contexto de un deterioro agudo o crónico de la función renal. Desde el primer informe de caso de Linssen-Schuurmans et al. en 1998, se han publicado varios informes de casos, series de casos y revisiones; sin embargo, la neurotoxicidad del valaciclovir sigue siendo un problema que se pasa por alto con frecuencia y que puede conducir a una morbilidad significativa y a resultados adversos para el paciente.
2. Presentación de un caso
Un varón afroamericano de 71 años de edad con antecedentes médicos significativos de cirrosis hepática secundaria al estado de infección por hepatitis C crónica tras un trasplante ortotópico de hígado, enfermedad renal terminal secundaria a nefropatía hipertensiva, estado de enfermedad vascular periférica tras amputación de la rodilla derecha por encima de la rodilla y trastorno convulsivo acudió al servicio de urgencias con alteración del estado mental. Antes de la alteración del estado mental, el paciente estaba totalmente alerta y orientado. La alteración del estado mental se describió como retraso psicomotor y ausencia de respuesta verbal a las preguntas. Los registros de la residencia de ancianos mostraban que el paciente tenía un inicio reciente de herpes zóster y que su médico de cabecera le había dado valaciclovir tres días antes de la presentación. El día de la presentación faltó a su sesión habitual de hemodiálisis debido a un cambio en el estado mental. No se reportó fiebre, dolor de cabeza o convulsiones. No había antecedentes de consumo de drogas ilícitas o alcohol. A excepción del valaciclovir, no ha estado recibiendo ninguna medicación nueva con o sin receta.
El paciente estaba afebril al ingreso con las constantes vitales normales, excepto por una presión arterial elevada de 176/85 mmHg. En la exploración neurológica, el paciente parecía alerta y desorientado. No había signos meníngeos ni déficits neurológicos focales. En la exploración cutánea se observaron vesículas costrosas sobre una base eritematosa en la parte baja de la espalda, con una distribución dermatológica S1, que coincidía con el antecedente de herpes zóster (Figura 1). Las exploraciones cardiovascular, respiratoria y abdominal estaban dentro de los límites normales.
El recuento sanguíneo completo reveló una concentración de hemoglobina de 10,0 g/dl, un recuento de glóbulos blancos de 2.770/µl y un recuento de plaquetas de 201.000/µl. Las pruebas de la función hepática estaban dentro de los límites normales, mientras que el nitrógeno ureico y la creatinina séricos eran de 37 mg/dL y 6,3 mg/dL, respectivamente. El amoníaco sérico era de 30,8 µmol/L (rango normal: 18,0-72,0 µmol/L). No había alteraciones electrolíticas significativas ni acidosis metabólica (Tabla 1). El TAC craneal con y sin contraste y la RMN cerebral no mostraron anomalías intracraneales agudas.
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La revisión posterior de los registros de la residencia de ancianos mostró que al paciente se le prescribió valaciclovir a razón de 1 g tres veces al día, lo que es significativamente superior a la dosis recomendada de 500 mg diarios en presencia de una enfermedad renal en fase terminal. En ese momento, se suspendió el valaciclovir. Se realizó un electroencefalograma (EEG), que mostró una ralentización generalizada consistente con un insulto tóxico-metabólico (Figura 2). Se aplazó la punción lumbar por la baja sospecha de infección del sistema nervioso central, teniendo en cuenta la ausencia de rasgos clínicos sugestivos o de hallazgos de imagen. El paciente recibió dos sesiones consecutivas de hemodiálisis, y su estado mental volvió a la línea de base a los tres días del ingreso hospitalario. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la neurotoxicidad por valaciclovir es la etiología subyacente de la presentación actual.
3. Discusión
Valaciclovir es un profármaco que se metaboliza a aciclovir en el hígado, el 90 por ciento del cual se excreta posteriormente en la orina . En consecuencia, la farmacocinética del aciclovir puede verse afectada significativamente por la insuficiencia renal, lo que conduce a niveles más altos de medicación y a una posible toxicidad. De hecho, más del 85% de los casos de neurotoxicidad por valaciclovir o aciclovir se asocian a diversos grados de insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal terminal dependiente de diálisis. La edad se ha descrito como un factor de riesgo adicional, ya que más del 80% de los casos se han registrado en pacientes de 60 años o más. Aunque también se ha descrito neurotoxicidad en pacientes con función renal preservada, el aciclovir tiene la propensión a agravar o desencadenar neurotoxicidad por el deterioro de novo de la función renal a través de la precipitación tubular y la nefritis tubulointersticial aguda.
Los síntomas de neurotoxicidad suelen comenzar entre uno y tres días después de iniciar la medicación. Las alteraciones del nivel de conciencia y la confusión son los síntomas más frecuentes, seguidos de las alteraciones de la percepción, incluidas las alucinaciones. Con menor frecuencia, la neurotoxicidad puede manifestarse como ataxia, disartria, mioclonía o rabdomiólisis y, en los casos más graves, como convulsiones, coma y muerte. Dependiendo del grado de deterioro renal y de la frecuencia de la hemodiálisis, los síntomas suelen resolverse en el plazo de una semana tras la interrupción de la medicación .
Un mecanismo propuesto de neurotoxicidad de valaciclovir y aciclovir es a través de la inhibición de la ADN polimerasa, afectando secundariamente a la síntesis de ADN mitocondrial y conduciendo a la disfunción celular y a la posterior neurotoxicidad .
La neurotoxicidad por aciclovir es un diagnóstico clínico con un alto índice de sospecha basado en una historia clínica y una exploración física precisas, así como en una cuidadosa revisión de los factores de riesgo asociados. Los niveles de aciclovir pueden obtenerse de la sangre, el suero, el líquido cefalorraquídeo o la orina, según la disponibilidad; sin embargo, no se ha demostrado que los niveles se correlacionen con la presentación clínica . Es importante descartar otras causas importantes de alteración del estado mental, como las convulsiones no convulsivas y las infecciones del sistema nervioso central. En particular, debe distinguirse entre la neurotoxicidad del valaciclovir y la encefalitis asociada al virus del herpes zóster, ya que el no hacerlo puede tener efectos devastadores, especialmente en huéspedes inmunocomprometidos, como se presentó en nuestro caso. La encefalitis asociada al virus del herpes zóster se presenta de forma similar en un plazo de una a dos semanas desde el inicio de la erupción cutánea vesicular con síntomas de somnolencia y confusión, aunque son más frecuentes la cefalea y la fiebre. La afectación del nervio trigémino u oftálmico o la infección de zoster diseminada también pueden indicar la posibilidad de una encefalitis asociada al virus del herpes zóster. Los hallazgos de imagen, los títulos virales específicos y el electroencefalograma pueden ser útiles para el diagnóstico, sin embargo, ninguna de las pruebas es sistemáticamente positiva y los resultados deben interpretarse en el contexto de la presentación clínica . Teniendo en cuenta estos hechos, nuestro caso presenta un dilema diagnóstico, ya que tratar empíricamente la encefalitis asociada al virus del herpes zóster puede empeorar potencialmente la neurotoxicidad del valaciclovir. Por otro lado, dejar sin tratar la encefalitis asociada al virus del herpes zóster en un huésped inmunocomprometido es probable que tenga consecuencias nefastas.
El tratamiento de la neurotoxicidad por valaciclovir es de apoyo, incluyendo la interrupción del medicamento culpable. Además, la hemodiálisis puede acortar la duración de los síntomas, ya que aproximadamente del 40 al 50 por ciento del fármaco se elimina en una sesión de hemodiálisis de 4 horas . Existen pocos datos que apoyen la intensificación del régimen de diálisis peritoneal para mitigar los síntomas neurológicos . Cabe destacar que la falta de mejoría tras unas pocas sesiones de hemodiálisis debería impulsar la búsqueda de otras posibles etiologías, como la encefalitis vírica, que suele tardar más en resolverse.
4. Conclusión
Este caso demuestra una vez más la necesidad continua de aumentar la concienciación sobre la neurotoxicidad del valaciclovir, especialmente en el subgrupo de pacientes con mayor riesgo, incluidos los ancianos y los que presentan un deterioro agudo o crónico de la función renal. Deben tenerse en cuenta los diagnósticos diferenciales, como las convulsiones, otros medicamentos depresores del sistema nervioso central y la encefalitis vírica. También es necesario introducir mejores puntos de control de la seguridad del paciente en las prácticas actuales de prescripción ambulatoria.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses en relación con la publicación de este trabajo.