Sus numerosos créditos como cantante y actriz incluyeron apariciones en televisión, donde tuvo papeles de invitada en La ley de Dick Wolf & Orden, La ley & Orden: Criminal Intent, las telenovelas All My Children como Eva Stroupe y Loving, entre otras. Actuó en teatros de Broadway, off-Broadway y en numerosos teatros regionales.
En el año 2000, fue copresentadora de un programa de entrevistas diarias en directo para mujeres en la cadena Lifetime con Deborah Roberts, llamado Lifetime Live, y también escribió una breve columna para la desaparecida AccessLife.com Estos artículos pueden encontrarse en la página web de Christopher Reeve. Cantó la canción principal de la banda sonora del drama de HBO In the Gloaming, dirigido por su marido. Reeve también tuvo otro cameo en la película de su marido The Brooke Ellison Story como profesora.
Es autora del libro Care Packages: Cartas a Christopher Reeve de extraños y otros amigos. En 2004, estaba actuando en la obra de teatro Brooklyn Boy, con destino a Broadway, en el South Coast Repertory de Costa Mesa (California), cuando tuvo que correr a casa para llegar a la cabecera de su marido después de que éste entrara en parada cardíaca y en coma. En abril de 2005 también se anunció que había firmado un contrato de siete cifras con Penguin Books para escribir sobre su relación con su famoso marido. No se sabe hasta dónde llegó Reeve con la escritura del libro antes de morir; el libro nunca se publicó.
El libro infantil Dewey Doo-it Helps Owlie Fly Again: A Musical Storybook Inspired by Christopher Reeve se publicó en 2005 e incluía un audio que acompañaba al libro con Mandy Patinkin leyendo la historia, así como Reeve y Bernadette Peters cantando.
El 2 de febrero de 2005, ocho días antes de la muerte de su madre Helen, Reeve asistió al discurso del presidente George W. El 2 de febrero de 2005, ocho días antes de la muerte de su madre Helen, Reeve asistió al discurso sobre el estado de la Unión del presidente George W. Bush, sentada en la galería del Capitolio en Washington, D.C., como invitada del congresista Jim Langevin (D-RI).
Varios meses antes de su muerte, Reeve grabó el documental de la PBS The New Medicine (La nueva medicina), que se centraba en la creciente tendencia de la atención médica a combinar tratamientos holísticos y tradicionales. El programa se estrenó después de su muerte, el 29 de marzo de 2006. También trabajó en la película de animación por ordenador Everyone’s Hero, un proyecto cuyo título provisional era Yankee Irving cuando su marido era el director en el momento de su muerte. La película se estrenó el 15 de septiembre de 2006 y está dedicada tanto a ella como a Christopher Reeve.