Gliazellen erfüllen eine Vielzahl von Stütz- und Erhaltungsfunktionen, und insbesondere eine Art – die astrozytäre Gliazelle – hat die einzigartige Fähigkeit, Narbengewebe um geschädigte Neuronen zu bilden. Das Vorhandensein von Narbengewebe wird mit hemmenden Wirkungen auf das Nachwachsen von reifen Neuronen in Verbindung gebracht, die durch eine Rückenmarksverletzung geschädigt wurden. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass diese hemmenden Effekte reversibel sind, und in einer neuen Arbeit zeigen Wissenschaftler der Lewis Katz School of Medicine an der Temple University (LKSOM) und der University of Pennsylvania, dass astrozytäre Gliazellen tatsächlich eine wichtige Rolle bei der Erleichterung der Neuronenreparatur spielen können.
„Wir haben herausgefunden, dass Glia über einen metabolischen Schalter verfügt, der mit dem Glukosestoffwechsel verbunden ist und der, wenn er ausgelöst wird, wachstumshemmende Effekte umkehrt und die Regeneration von Axonen fördert“, erklärte Shuxin Li, MD, PhD, Professor für Anatomie und Zellbiologie am Shriners Hospital’s Pediatric Research Center am LKSOM und leitender Forscher der neuen Studie.
Die am 16. September in der Zeitschrift Cell Metabolism veröffentlichte Studie ist die erste, die einen Zusammenhang zwischen dem Glukosestoffwechsel in Gliazellen und der funktionellen Regeneration geschädigter Neuronen im zentralen Nervensystem herstellt.
In Zusammenarbeit mit dem leitenden Forscher Yuanquan Song, PhD, Assistenzprofessor für Pathologie und Laboratoriumsmedizin an der University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, untersuchten Dr. Li und seine Kollegen, wie sich die Bildung von Narbengewebe durch Gliazellen auf die Regeneration von Axonen auswirkt, wobei sie sowohl Fliegen- als auch Mausmodelle mit Axonverletzungen verwendeten. In ersten Experimenten bestätigten sie, was frühere Studien bereits angedeutet hatten, nämlich dass die negativen Auswirkungen der Gliazellenaktivität auf die Axonregeneration tatsächlich reversibel sind. In Folgeexperimenten an Fliegen konzentrierten sich die Forscher speziell auf die Glykolyse – den Stoffwechselweg, der für den Abbau von Glukose verantwortlich ist – und entdeckten, dass die Hochregulierung dieses Weges in den Gliazellen allein ausreicht, um die Axonregeneration zu fördern. Dieses Ergebnis wurde auch bei Mäusen beobachtet. Weitere Untersuchungen in Fliegen- und Mausmodellen führten zur Identifizierung von zwei Glukosemetaboliten, Laktat und Hydroxyglutarat, die als Schlüsselvermittler für die Umstellung der Glia von einer hemmenden auf eine stimulierende Reaktion fungieren.
„Im Fliegenmodell beobachteten wir die Regeneration von Axonen und eine dramatische Verbesserung der funktionellen Erholung, wenn wir geschädigtes neuronales Gewebe mit Laktat versorgten“, so Dr. Li. „Wir fanden auch heraus, dass die Behandlung mit Laktat bei verletzten Mäusen die Bewegungsfähigkeit signifikant verbesserte und die Gehfähigkeit im Vergleich zu unbehandelten Tieren wiederherstellte.“
Dr. Li und Kollegen untersuchten den spezifischen Weg, über den Laktat und Hydroxyglutarat die Axonregeneration fördern. Die Experimente ergaben, dass Gliazellen, wenn sie aktiviert werden, Glukosemetaboliten freisetzen, die sich anschließend an Moleküle, die als GABAB-Rezeptoren bekannt sind, auf der Neuronenoberfläche anlagern und dadurch Wege in den Neuronen aktivieren, die das Axonwachstum stimulieren.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die durch Laktat induzierte GABAB-Rezeptoraktivierung eine entscheidende Rolle bei der neuronalen Erholung nach einer Rückenmarksverletzung spielen kann“, so Dr. Li. „Außerdem wird dieser Prozess durch eine Umstellung des Stoffwechsels auf aerobe Glykolyse angetrieben, die speziell zur Produktion von Laktat und anderen Glukosemetaboliten führt.“
Die Forscher planen als nächstes, die regenerativen Fähigkeiten von Laktat und verwandten Molekülen in größeren Tieren zu testen und zu bestimmen, welche Moleküle die Regeneration am effektivsten fördern. „Die nächsten Phasen unserer Arbeit könnten die Grundlage für künftige translationale Studien an menschlichen Patienten mit Rückenmarksverletzungen bilden“, fügte Dr. Li hinzu.
Zu den weiteren Forschern, die an der Arbeit beteiligt waren, gehören Feng Li und Jingyun Qiu, Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, The Children’s Hospital of Philadelphia; Armin Sami, Harun N. Noristani, Kieran Slattery, Thomas Groves und Shuo Wang, Shriners Hospitals Pediatric Research Center (Center for Neurorehabilitation and Neural Repair) und die Abteilung für Anatomie und Zellbiologie, LKSOM; Kelly Veerasammy, Yuki X. Chen, Jorge Morales und Ye He, City College of New York; und Paula Haynes und Amita Sehgal, HHMI, Institut für Chronobiologie und Schlaf, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.