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I. Anämie: Was jeder Arzt wissen muss.

Das Vorhandensein einer Anämie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) ist mit kognitiven Beeinträchtigungen, einer höheren Klasse der New York Heart Association (NYHA), einer geringeren körperlichen Leistungsfähigkeit, einer schlechteren Lebensqualität, einer höheren Zahl von Krankenhausaufenthalten und einer höheren Sterblichkeit verbunden.

Obwohl die Prävalenz und die prognostische Rolle der Anämie gut definiert sind, wird ihre Pathophysiologie weiterhin untersucht. Es wird intensiv danach gesucht, ob Anämie bei HF ein Marker oder ein Mediator für eine ungünstige Prognose ist.

II. Diagnostische Bestätigung: Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine Anämie hat?

Anämie wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Hämoglobinkonzentration <13,0 g/dl bei Männern und <12,0 g/dl bei prämenopausalen Frauen definiert. Diese Definition hat jedoch mehrere Einschränkungen und sollte nicht als Goldstandard für die Definition von Anämie dienen.

Andere Definitionen umfassen die Kriterien der National Kidney Foundation für Hämoglobin <12,0 g/dl bei Männern und <11,0 g/dl bei prämenopausalen Frauen sowie die neu abgeleiteten Definitionen auf der Grundlage großer Stichproben aus dem dritten U.S. National Health and Nutrition Examination Survey und der Scripps-Kaiser-Datenbank für Hämoglobin mit <13,7 und <12.9 g/dl bei weißen bzw. schwarzen Männern und <12,2 bzw. <11,5 g/dl bei weißen bzw. schwarzen Frauen.

Bei der Definition von Anämie ist Folgendes zu beachten.

• Die niedrigeren Werte bei Frauen im Vergleich zu Männern sind in den verschiedenen Definitionen bemerkenswert konsistent.

• Die niedrigeren Werte bei Afroamerikanern sind nicht allgemein anerkannt.

• Der Volumenstatus kann die Diagnose einer Anämie beeinflussen. Hämoglobin- und Hämatokritwerte sind bei erhöhtem Plasmavolumen reduziert und steigen umgekehrt mit der Diurese an.

• Es wurden keine HF-spezifischen Kriterien für Anämie entwickelt. (Ähnlich den überarbeiteten WHO/National Cancer Institute-Kriterien für Männer und Frauen mit malignen Erkrankungen <14,5 g/dl bzw. 12 g/dl)

A. Geschichte Teil I: Mustererkennung:

Anämie tritt häufiger bei Frauen, älteren Menschen, Afroamerikanern, Patienten mit Diabetes, chronischen Nierenerkrankungen und Patienten mit einem niedrigeren Body-Mass-Index auf. Sie tritt auch häufiger bei HF-Patienten mit einer höheren NYHA-Klassifikation und einer höheren linksventrikulären Ejektionsfraktion auf (Tabelle 1).

Tabelle 1.n

Die Symptome der Anämie ähneln denen der HF, einschließlich Atemnot, Müdigkeit, Schwäche, kognitiver Beeinträchtigung und schlechter körperlicher Leistungsfähigkeit, und die Überlagerung der Anämie bei Patienten mit HF kann diese Symptome verschlimmern (Tabelle 2).

Tabelle 2.n

Daher kann die Entwicklung einer Anämie dazu führen, dass das Vorliegen einer HF früher erkannt wird.

Bei Patienten mit ischämischer HF kann es zu einer Ausfällung oder Potenzierung der Ischämie kommen, wenn die Anämie schwerwiegend ist.

B. Geschichte Teil 2: Prävalenz:

Die Prävalenz der Anämie bei HF variiert (9 % bis 70 %) je nach verwendeter Definition und Patientenpopulation (stationär vs. ambulant, erhaltene vs. eingeschränkte linksventrikuläre systolische Funktion, jung vs. alt, Männer vs. Frauen). Die Gesamtprävalenz bei kommunalen Patienten mit Herzinsuffizienz liegt bei etwa 50 %.

Die Prävalenz der Anämie bei HF scheint zu steigen, wie eine Studie in Olmsted County in zwei Zeiträumen (1979-2002, 40 %) und (2003-2006, 53 %) zeigt. Der Grund für die steigende Prävalenz der Anämie wird auf die zunehmende Prävalenz der diastolischen HF zurückgeführt.

C. Anamnese Teil 3: Konkurrierende Diagnosen, die eine Anämie vortäuschen können.

Eine Reihe von Symptomen haben HF und Anämie gemeinsam, und daher ist die Feststellung des Vorliegens oder Nichtvorliegens einer Anämie bei Patienten mit HF durch Labortests obligatorisch.

Es ist zu beachten, dass eine schwere Anämie eine HF mit hohem Output verursachen kann.

D. Befunde der körperlichen Untersuchung.

Bei schwerer Anämie sind Tachykardie und ein schwankender Puls vorhanden, die Haut und die Schleimhäute sind blass, und es ist häufig ein pulmonales midsystolisches Geräusch vorhanden.

E. Welche diagnostischen Tests sollten durchgeführt werden?

• Ein komplettes Blutbild (CBC) wird routinemäßig erstellt und umfasst Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozyten-Indizes einschließlich der Breite der Erythrozytenverteilung und der Retikulozytenzahl.

• Ein Standardverfahren bei der Abklärung einer Anämie ist die Untersuchung des peripheren Blutausstrichs.

Welche Laboruntersuchungen sollten gegebenenfalls angeordnet werden, um die Diagnose zu stellen? Wie sollten die Ergebnisse interpretiert werden?

Das mögliche Vorliegen mehrerer Ursachen für eine Anämie bei HF erfordert die Beurteilung des Eisenprofils, die Messung von Vitamin B12 und Folsäure sowie die Beurteilung von Schilddrüsenfunktionstests.

1. Das Eisenprofil umfasst Transferrinsättigung, Transferrin (Gesamteisenbindungskapazität), Serumeisen und Ferritin. Niedriges Serumeisen (<60 mg/dl), erhöhtes Transferrin (>410 mg/dl) und eine verringerte Transferrinsättigung (<15%) definieren eine Eisenmangelanämie.

Ferritinwerte von 30 bis 40 ng/ml werden zur Definition von Eisenmangel bei Personen verwendet, die keine entzündliche Erkrankung haben. Bei Vorliegen einer Entzündung sind die Ferritinwerte jedoch erhöht, da es sich um einen Akute-Phase-Reaktanten handelt.

Das Verhältnis von Serum-Transferrezeptoren (die die Eisenverfügbarkeit im Gewebe widerspiegeln) zu Ferritin wurde vorgeschlagen, um zwischen einer Anämie aufgrund von Eisenmangel und einer Entzündung (Anämie bei chronischer Erkrankung) zu unterscheiden. Ein Verhältnis von <1 spricht für das Vorhandensein einer Entzündung und >2 für das Vorhandensein eines Eisenmangels mit oder ohne Entzündung.

2. Serumkreatinin und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

3. Serumspiegel von Vitamin B12 und Folsäure

4. Schilddrüsenfunktionstests

Funktioneller Eisenmangel ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit, verfügbare Eisenspeicher zu nutzen. Ein Ferritinwert von 100 bis 300 mg/dl in Kombination mit einer Transferrinsättigung von <20 % wurde als Kriterium für die Definition dieses Zustands vorgeschlagen.

Welche bildgebenden Untersuchungen (falls vorhanden) sollten zur Diagnosestellung angeordnet werden? Wie sollten die Ergebnisse interpretiert werden?

Um das Vorhandensein einer Hämodilution zu verifizieren, könnte eine Blutvolumenanalyse mit der 51-Chrom-Markierungstechnik oder mit I131-markiertem Albumin in Betracht gezogen werden; ihre Verwendung ist jedoch auf die Forschung beschränkt.

III. Management

Für ein angemessenes Management der Anämie muss die Ätiologie der Anämie ermittelt werden. Zu den Ursachen der Anämie bei HF gehören die folgenden (Tabelle 3): Hämodilution, Entzündung (Tabelle 4), Niereninsuffizienz, Eisenmangel, Medikamente (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten und Carvedilol), Vitamin-B12- und Folsäure-Mangel und Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Tabelle 3.n

Tabelle 4.n

Tabelle 5.n

Tabelle 6.n

Der einzige Konsens bei der Behandlung von Anämie bei HF besteht in der Korrektur von Hämatinmängeln, die Eisen, Vitamin B12 und Folsäure umfassen.

Eisenmangel ist bei HF-Patienten relativ häufig (mindestens ein Drittel) und kann durch eine Störung der Eisenabsorption durch Hepcidin, eine unzureichende Nahrungsaufnahme, einen ödematösen Gastrointestinaltrakt oder einen medikamentenbedingten Blutverlust (Acetylsalicylsäure und Warfarin) verursacht werden. Ein Eisenmangel sollte festgestellt werden und wird in der Regel mit einer oralen Supplementierung behandelt (Tabelle 7).

Tabelle 7.n

Das Hämoglobin steigt innerhalb von 2 Wochen an, das Defizit ist nach 4 Wochen zur Hälfte und nach 8 Wochen vollständig korrigiert. Wenn eine orale Supplementierung nicht anspricht, kann Eisen gelegentlich intravenös verabreicht werden. Es stehen mehrere Präparate zur Verfügung, wie Eisengluconatkomplex, Eisensaccharose und Eisencarboxymaltose (Tabelle 8).

Tabelle 8.n

Trotz der symptomatischen Verbesserung, die mit intravenösem Eisen bei HF-Patienten berichtet wurde, kann seine Rolle als therapeutische Intervention erst nach einer weiteren Klassifizierung seiner Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität sowie seiner langfristigen Sicherheit spielen.

Die verfügbare Evidenz unterstützt nicht die Verwendung von Erythropoietin-stimulierenden Mitteln (ESA) bei der Korrektur von Anämie bei Patienten mit Anämie und HF, da das Risiko-Nutzen-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist.

A. Sofortige Behandlung.

Die einzige Indikation für eine Bluttransfusion ist das Vorliegen einer schweren Anämie. Es wurde kein HF-spezifischer Grenzwert vorgeschlagen, und es gilt die allgemeine Empfehlung, eine Transfusion einzuleiten, wenn das Hämoglobin <7 gm/dl beträgt. Es sollte ein Erythrozytenpräparat und nicht Vollblut gewählt werden, um eine Volumenüberladung zu minimieren, und bei der großen Mehrheit der Patienten mit HF müssen gleichzeitig Diuretika verabreicht werden, um eine Volumenüberladung zu vermeiden.

C. Labortests zur Überwachung des Ansprechens und der Anpassung der Behandlung.

Die Verwendung von Eisensupplementierung zur Korrektur von Eisenmangelanämie könnte durch Wiederholung des Hämoglobinwertes in 4 Wochen (Halbzeitkorrektur) und 8 Wochen überwacht werden (Tabelle 9). Die Wiederherstellung der Eisenspeicher erfordert eine Behandlung von mindestens 6 Monaten. Bei gelegentlichen Patienten, die auf eine orale Supplementierung nicht ansprechen, kann ein intravenöses Präparat in Betracht gezogen werden.

Tabelle 9.n

D. Langfristiges Management.

Erythropoietin ist ein pleiotropes Zytokin renalen Ursprungs, das als Reaktion auf Hypoxie produziert wird, um das Überleben der roten Blutkörperchen durch Hemmung der Apoptose der Erythroblasten zu fördern. Eine Erhöhung des Hämoglobins und damit der Sauerstoffversorgung könnte durch die Verabreichung von Erythropoese-stimulierenden Mitteln erreicht werden.

Ihre Anwendung bei Patienten, die nicht an Herzinsuffizienz leiden, wurde jedoch mit unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht, darunter erhöhter Blutdruck, thrombotische Ereignisse einschließlich Schlaganfall und erhöhtes Sterberisiko. Hämodynamisch bewirken sie einen Anstieg des peripheren Gefäßwiderstands, eine Verringerung des Herzzeitvolumens und eine Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion.

Der Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Mitteln zur Behandlung der Anämie bei HF wird von den Ergebnissen der RED-HF-Studie (Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure) abhängen, in der Patienten mit systolischer HF und Anämie randomisiert Darbepoetin Alfa oder einem Placebo zugeteilt wurden.

E. Häufige Fallstricke und Nebenwirkungen der Behandlung

Orale Eisensupplementierung kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein, einschließlich Verstopfung oder Durchfall, abdominalem Unbehagen oder Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen von intravenösem Eisen hängen mit dem spezifischen Präparat zusammen. In der Fair-HF-Studie waren die Nebenwirkungen in der Gruppe, die Eisencarboxymaltose erhielt, ähnlich wie in der Placebogruppe.

IV. Management bei Komorbiditäten

Es gibt keine Daten, die für das Management der Anämie bei Patienten mit HF und gleichzeitigen Komorbiditäten wie Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus von Bedeutung sind.

Es wäre jedoch sinnvoll, die verfügbaren Erfahrungen in der überwiegend nicht an HF erkrankten Bevölkerung zu überprüfen.

Chronische Nierenerkrankung mit Anämie

Zwei Studien legen nahe, dass das Erreichen eines höheren Hämatokrit- oder Hämoglobin-Zielwerts mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden ist. In der US-amerikanischen Normal-Hämatokrit-Studie wurden Hämodialysepatienten (n = 1.233) mit einem Ausgangs-Hämatokrit von 27 % bis 33 % nach dem Zufallsprinzip Epoetin bis zu einem Ziel-Hämatokrit von entweder 30 % oder 42 % zugeteilt.

Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da in der Gruppe mit dem höheren Hämatokrit eine höhere Sterblichkeit und ein höherer Myokardinfarkt zu beobachten waren. In der CHOIR-Studie (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) wurden Patienten (n = 1.432) mit chronischer Niereninsuffizienz (GFR 27,2 ml/min/1,77 m2) und Anämie (Hämoglobin 10,1 ± 0,9 g/dl) nach dem Zufallsprinzip Epoetin alfa zugewiesen, um ein Zielhämoglobin von 13.5 g/dl oder 11,3 g/dl zu erreichen.

In der Gruppe mit dem höheren Hämoglobin-Zielwert war die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts (Tod, Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt wegen HF und Schlaganfall) erhöht. Nur 23 % der Patienten in CHOIR hatten eine Vorgeschichte von HF.

Eine dritte Studie, die Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) in einer ähnlichen Patientenpopulation (n = 603), GFR 24,5 ml/min/1,73 m2 und Hämoglobin 11,06, korrigierte das Hämoglobin auf ein Zielniveau von 13,0 bis 15.0 g/dl im Vergleich zum subnormalen Bereich (10,5 bis 11,5 g/dl) nicht mit einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (plötzlicher Tod, Myokardinfarkt, akute HF, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA), Krankenhausaufenthalt wegen Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen und Komplikationen bei peripheren Gefäßerkrankungen) verbunden. Weniger als ein Drittel (32 %) der Patienten hatte eine Vorgeschichte mit HF.

Auf der Grundlage dieser Studien überarbeitete die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ihre Empfehlungen für die Einleitung von ESAs auf Hämoglobin <10 g/dl und strich den zuvor empfohlenen Zielbereich von 10 bis 12 g/dl. Stattdessen fügte sie eine Erklärung hinzu, die auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse hinweist, wenn ESAs auf ein Zielhämoglobin >11 g/dl dosiert werden.

Chronische Nierenerkrankung, Diabetes mellitus und Anämie

In der Studie zur Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse mit Aranesp-Therapie (TREAT), in der 4.044 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, chronischer Nierenerkrankung und Anämie (Hämoglobin ≤ 11.0 g/dl) randomisiert wurden und entweder Placebo oder Darbepoetin alfa mit einem Zielhämoglobin von 13,0 g/dl erhielten, wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko mit der Behandlung mit Darbepoetin alfa in Verbindung gebracht. Bei Patienten (n = 1.345) mit HF in der Vorgeschichte wurde jedoch kein übermäßiges Risiko festgestellt.

Eine spätere Analyse von TREAT zeigte, dass ein schlechtes anfängliches Ansprechen auf Darbepoetin alfa, das eine Dosiserhöhung erforderte, mit einem erhöhten Risiko für Tod oder kardiovaskuläre Ereignisse verbunden war, was Bedenken hinsichtlich der Angemessenheit und der Sicherheit eines höheren Hämoglobinspiegels sowie der Notwendigkeit einer Bewertung des Ansprechens auf ESAs aufkommen ließ.

Die verfügbaren Daten, die in erster Linie von Nicht-HF-Patienten stammen, sprechen daher nicht dafür, mit dem Einsatz von ESAs einen höheren Hämoglobinwert anzustreben.

A. Angemessene Prophylaxe und andere Maßnahmen zur Verhinderung von Rückübernahme.

Solange die Rolle der Anämie als Marker oder Vermittler von unerwünschten Ereignissen nicht geklärt ist, kann keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden. Eine relativ große randomisierte Studie dokumentierte eine Verbesserung der NYHA-Funktionsklasse, des selbstberichteten Patienten-Global-Assessments und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit intravenösem Eisen; die Auswirkungen auf die Morbidität und die langfristige Sicherheit wurden jedoch nicht bewertet.

B. Was ist die Evidenz für spezifische Management- und Behandlungsempfehlungen?

Keine der aktuellen HF-Leitlinien enthält Empfehlungen. In den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie von 2008 heißt es, dass die Korrektur der Anämie nicht als Routinetherapie etabliert ist.

Beutler, E, Waalen, J. „The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration?“. Blood. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (Ein lesenswerter Überblick über die Grenzen der WHO-Definition von Anämie und die vorgeschlagenen neueren Kriterien, die nach Geschlecht und Rasse/ethnischer Zugehörigkeit stratifiziert und aus zwei großen Datenbanken abgeleitet sind.)

Weiss, G, Goodnough, LT. „Anemia of chronic disease“. N Engl J Med. Vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (Eine umfassende Übersicht über Anämie bei chronischen Krankheiten).

Jelkmann, W. „Erythropoietin nach einem Jahrhundert Forschung: jünger denn je“. Eur J Haematol. vol. 78. 2007. pp. 183-205. (Eine ausgezeichnete Zusammenfassung der Biologie von Erythropoietin, einschließlich seines kardioprotektiven Potenzials.)

Lindenfeld, J. „Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure“. Am Heart J.. vol. 149. 2005. pp. 391-401 (Eine umfassende Übersicht über die Prävalenz von Anämie bei HF im stationären und ambulanten Bereich sowie über ihren Zusammenhang mit der Mortalität)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. „Anemia and heart failure: a community study“. Am J Med. Vol. 121. 2008. pp. 726-32. (Eine Studie an zwei Kohorten in der Bevölkerung, die einen Anstieg der Prävalenz von Anämie bei HF im Laufe der Zeit mit einer höheren Prävalenz bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion zeigt.)

Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K. „Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis“. J Am Coll Cardiol. Vol. 52. 2008. pp. 818-27. (Eine systematische Überprüfung der Literatur mit 153.180 Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen unabhängigen Zusammenhang zwischen Anämie und Sterblichkeit bei Patienten mit erhaltener und eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion zeigt.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. „Evaluation and long-term prognosis of new onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure“. J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. pp. 569-76. (Diese Studie zeigt den dynamischen Charakter der Anämie bei HF und die Bedeutung der persistierenden sowie der Entwicklung einer neuen Anämie für die Langzeitprognose.)

Handelman, GJ, Levin, NW. „Iron and anemia in human biology: a review of mechanisms“. Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (Ein hervorragender Überblick über die Biologie des Eisens bei Anämie.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. „The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance“. Transfusion. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (Ein ausgezeichneter Überblick über die intravenöse Eisensupplementierung.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. „Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure: an updated, post-TREAT meta-analysis“. Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. pp. 936-42. (Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von neun placebokontrollierten Studien, an denen 2 039 Patienten mit HF teilnahmen. Die Verwendung von ESAs war mit einem neutralen Effekt auf die Sterblichkeit und HF-Hospitalisierung verbunden.)

C. DRG-Codes und erwartete Verweildauer.

In mehreren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen Anämie und einer längeren Verweildauer bei Patienten mit HF im Krankenhaus festgestellt. Es ist jedoch nicht klar, ob Anämie ein Marker oder ein Mediator ist.

Nützliche Definitionen

Erythropoietin (EPO): Ein Peptidhormon, das hauptsächlich in der Niere gebildet wird und die Reifung von Erythrozytenvorstufen zu reifen Erythrozyten fördert, indem es die Apoptose in der Blastenzelllinie blockiert.

Ferritin: Das Protein im RES, das dazu dient, körpereigenes Eisen zu speichern.

Transferrin: Das wichtigste Plasmatransportprotein, das Eisen von seinem Speicherort im retikuloendothelialen System (RES) zum Knochenmark transportiert.

Transferrin-Rezeptor (TFR): Ein Rezeptor auf der Oberfläche von Erythroblasten im Knochenmark, der den Eisen-Transferrin-Komplex internalisiert, um der Zelle Eisen zuzuführen.

Ferroportin (Fp): Ein Transmembranprotein auf der Oberfläche der RES-Zelle, das Speichereisen an das Plasma abgibt.

Hepcidin: Ein Peptid im Plasma, das Fp internalisiert und dadurch die Freisetzung von Speichereisen aus dem RES blockiert und die Aufnahme von Eisen aus der Nahrung begrenzt.