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Zusammenfassung

Hintergrund: Evaluierung der Inzidenz, der Konsequenzen und der Präventionsstrategie von Anti-D-Aloimmunisierungen von D-Varianten-Trägern in der geburtshilflichen Bevölkerung der Gespanschaft Split-Dalmatien, Kroatien. Methoden: RhD-Immunisierungsereignisse wurden retrospektiv für den Zeitraum zwischen 1993 und 2012 ausgewertet. Die Frauen wurden auf RhD-Antigen und irreguläre Antikörper getestet. Diejenigen mit Anti-D-Antikörpern, die serologisch nicht D waren, wurden auf RHD genotypisiert. Sie wurden auf ihre Geburtshilfe- und Transfusionsanamnese sowie auf ihren Anti-D-Titer untersucht. Bei den Neugeborenen wurden der RhD-Status, der direkte Antiglobulintest (DAT), die Hämoglobin- und Bilirubinwerte, die Transfusionstherapie sowie die Phototherapie und das Ergebnis untersucht. Ergebnisse: Von 104.884 Lebendgeburten wurden 102.982 Frauen auf das RhD-Antigen getestet. Eine Anti-D-Immunisierung erfolgte bei 184 Frauen, was 0,9 % der Personen mit Anti-D-Risiko entspricht. 181 Fälle traten bei Frauen auf, die serologisch als D- typisiert waren. Drei Frauen waren partielle D-Trägerinnen (DVa n = 2, DNB n = 1), die ursprünglich als RhD+ typisiert waren und nach der Impfung als Trägerinnen der D-Variante erkannt wurden. Die Anti-D-Titer variierten von 1:1 bis 1:16. Sechs Kinder waren RhD+, vier hatten einen positiven DAT, und zwei unterzogen sich einer Phototherapie. Schlussfolgerung: Die Anti-D-Immunisierung erfolgte bei schwangeren partiellen D-Trägern (DVa, DNB). RhD+ Kinder wiesen serologische Marker für hämolytische Erkrankungen des Fötus und des Neugeborenen (HDFN) auf, wobei keine Fälle von schwerer HDFN auftraten.

© 2016 S. Karger GmbH, Freiburg

Einleitung

Das RhD-Antigen ist ein hoch immunogenes Antigen, das für die Geburtsmedizin von Bedeutung ist, da Anti-D hämolytische Erkrankungen des Fötus und des Neugeborenen (HDFN) verursachen kann. Neben dem normalen D+ kann das D-Antigen in mehr als 200 Varianten vorliegen, die derzeit als D-Varianten bezeichnet werden. Eine verminderte Expression des D-Antigens wird traditionell als „schwaches D“ bezeichnet, während „partielles D“ für Varianten steht, bei denen Mutationen und Genumlagerungen zu einer veränderten Proteinsequenz führen, bei der bestimmte Polypeptide auf der äußeren Oberfläche der Erythrozyten fehlen, obwohl nachgewiesen wurde, dass die Unterscheidung zwischen schwachem und partiellem D fließend ist und dass schwache D-Typen leicht bis erheblich veränderte D-Antigene besitzen. Zu den meisten schwachen D-Varianten bei Kaukasiern gehören schwacher D-Typ 1, Typ 2 und Typ 3, von denen nicht bekannt ist, dass sie Alloanti-D bilden. Umgekehrt sind partielle D-Träger anfällig für die Bildung von Anti-D. Die DVI-Kategorie ist die klinisch relevanteste partielle D-Variante bei Kaukasiern und die D-Variante, von der am häufigsten berichtet wird, dass sie sowohl an der Anti-D-Immunisierung als auch an HDFN beteiligt ist. HDFN bei Säuglingen von Müttern mit partiellem D und Anti-D wurde dokumentiert, war aber in den meisten Fällen mild, mit seltenen Ausnahmen.

Das geringe Risiko einer RhD-Immunisierung bei Frauen mit schwachen D-Typen 1, 2 und 3 ist der Grund, warum die meisten Autoren der Ansicht sind, dass Frauen mit vorherrschenden schwachen D-Typen keine RhD-Immunprophylaxe benötigen und Patienten mit schwachen D-Typen sicher D+ Erythrozyteneinheiten erhalten können. Umgekehrt sollten Frauen mit partiellem D unter Berücksichtigung ihres pränatalen Managements und der RhD-Immunprophylaxe als D- eingestuft werden. In Europa werden Anti-D-Reagenzien so ausgewählt, dass schwangere DVI-Trägerinnen absichtlich als D eingestuft werden, um sicherzustellen, dass diese Mütter im zweiten Trimester und/oder nach der Geburt eine RhD-Immunprophylaxe erhalten. Die Verteilung der D-Varianten variiert zwischen verschiedenen Populationen, und ihre Erkennung hängt von der Wahl der verwendeten D-Typisierungsreagenzien ab.

Wir haben retrospektiv die Fälle von RhD-Aloimmunisierung und RhD-Antigen bei schwangeren Frauen über einen Zeitraum von 20 Jahren ausgewertet. Bei Frauen, die serologisch nicht D waren, analysierten wir die Ursache der Immunisierung (Transfusion oder Schwangerschaft), ihre serologische Reaktivität und den RHD-Genotyp. Außerdem wurde untersucht, ob bei den Kindern von RhD-alloimmunisierten D-Varianten-Müttern Fälle von HDFN aufgetreten waren. Ziel der Studie war es, die Häufigkeit und die Folgen von Anti-D-Aloimmunisierungen von D-Varianten-Trägern in der geburtshilflichen Bevölkerung der Gespanschaft Split-Dalmatien zu bewerten.

Material und Methoden

Die vorliegende Studie wurde in der Abteilung für Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Split in der Gespanschaft Split-Dalmatien, Kroatien, durchgeführt. In der Gespanschaft Split-Dalmatien gibt es etwa 5.000 Geburten pro Jahr. Das Krankenhaus ist eine regionale Einrichtung, die für die allgemeine Schwangerschaftsbetreuung, die Überwachung von RBC-alloimmunisierten Frauen und die Abwicklung von Entbindungen zuständig ist. Alle schwangeren Frauen in dieser Region wurden bei ihrem ersten Besuch auf ABO- und RhD-Antigene typisiert und auf irreguläre Antikörper getestet. Bei jedem weiteren Besuch wurde nur der indirekte Antiglobulintest (IAT) kontrolliert. Die RhD-Immunprophylaxe wird RhD-Frauen nach der Geburt eines RhD+-Kindes routinemäßig verabreicht. Frauen mit der Variante D wurden als RhD- behandelt, wenn eine Transfusionstherapie erforderlich war, erhielten aber keine RhD-Immunprophylaxe. Wenn die RHD-Genotypisierung ein partielles D-Antigen ergab, wurde die Immunprophylaxe nach der Geburt des RhD+-Kindes verabreicht.

Schwangerschaften mit D-Variante und Anti-D

Wir haben retrospektiv RhD-Immunisierungsereignisse in der geburtshilflichen Bevölkerung für den Zeitraum vom 1. Januar 1993 bis zum 31. Dezember 2012 ausgewertet. In der Gespanschaft Split-Dalmatien wurden zwischen dem 1. Januar 1993 und dem 31. Dezember 2012 104.884 Lebendgeburten registriert. In diesem Zeitraum wurden in unserer Abteilung 102.982 Schwangerschaften auf ABO- und RhD-Antigene sowie auf irreguläre Antikörper getestet (98 % Screening-Abdeckung, was mit einer früheren Studie über unsere geburtshilfliche Bevölkerung übereinstimmt). Die Anzahl der RhD-Typisierungstests und die Anzahl der serologisch erkannten D-Varianten wurden aus dem manuell geschriebenen Protokoll für Tests von Geburtshilfepatienten für den Zeitraum zwischen 1993 und 2001 und aus der Computerdatenbank für den Zeitraum zwischen 2002 und 2012 erfasst.

In diesem Zeitraum haben wir für die Nachverfolgung von Schwangerschaften mit Anti-D-Aloantikörpern Immunisierungsverfolgungsformulare verwendet, die ausgefüllt wurden, nachdem klinisch relevante Alloantikörper festgestellt worden waren. Anhand dieser Formulare analysierten wir die Gesamtzahl der schwangeren Frauen mit RhD-Impfung, mit detaillierter Analyse der RhD-immunisierten Frauen, die serologisch nicht RhD- waren. Für diese Frauen haben wir Impfereignisse, die zu einer RhD-Immunisierung führen könnten, frühere Schwangerschaften, frühere Transfusionen und die Verabreichung einer RhD-Immunprophylaxe nach der Geburt analysiert; außerdem haben wir den RHD-Genotyp der Frauen mit D-Variante analysiert. Während der Schwangerschaft wurde der Titer der Anti-D-Antikörper in Abständen von 2 bis 4 Wochen gemessen, und die Ergebnisse jeder Messung wurden in Immunisierungsbögen festgehalten. Die Formulare enthielten auch Daten über den RhD-Status und den direkten Antiglobulintest (DAT) der Säuglinge.

Daten über RhD+-Kinder von D-Varianten-Frauen mit Anti-D-Antikörpern wurden in der Anamnese der Abteilung für Pädiatrie und Neonatologie erfasst. Zu den gesammelten Informationen gehörten Daten über HDFN, neonatale Hämoglobin- und Bilirubinwerte, neonatale Transfusionstherapie und Phototherapie sowie andere neonatale Ergebnisse.

Serologische Typisierung des RhD-Antigens

Im Zeitraum vom 1. Januar 1993 bis zum 10. April 2008 wurde eine routinemäßige RhD-Typisierung mittels direkter Agglutination im Röhrchentest mit zwei der folgenden monoklonalen Reagenzien durchgeführt: Anti-D M MonoGnost® (MS-201; BioGnost, Zagreb, Kroatien); NovaClone® Anti-D IgM+IgG Monoclonal Blend (CI 175-2, D415, 1E4, Immucor Gamma, Dartmouth, NS, Kanada); Anti-D MG MonoGnost® (RUM-1 IgM, MS-26 IgG, BioGnost).

Wenn das RhD-Antigen in der direkten Agglutination negativ typisiert wurde, wurde es im IAT typisiert. RhD-Antigen, das in der direkten Agglutination negativ, im IAT aber positiv typisiert wurde, wurde als „D-Variante“ eingestuft. Das Testen des RhD-Antigens im IAT mit der Säulenmethode wurde mit der monoklonal-polyklonalen Anti-D-Mischung BioClone® (Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ, USA) durchgeführt.

Vom 10. April 2008 bis zum 31. Dezember 2012 wurde die RhD-Typisierung durch direkte Agglutination mittels automatisierter Mikrosäulentechnik unter Verwendung der ABO-DD-Gruppierungskassette (Ortho Clinical Diagnostics) durchgeführt, die zwei monoklonale IgM-Anti-D-Reagenzien (Klon D7B8 und Klon RUM-1) enthält. Die Untersuchung des RhD-Antigens im IAT wurde nach der Einführung der Mikrosäulentechnologie weggelassen. Die Fälle mit abweichenden serologischen Ergebnissen wurden einer molekularen RHD-Analyse unterzogen, und bei Frauen, die sich als partielle D-Trägerinnen erwiesen, wurde eine Immunprophylaxe durchgeführt.

RHD-Genotypisierung

Die DNA-Extraktion aus EDTA-Blutproben erfolgte manuell mit dem QIAamp DNA Blood Mini kit® (Qiaqen, Hilden, Deutschland) oder mit dem Qiacube analyser® (Qiaqen). Die molekulare Typisierung der D-Varianten wurde mit PCR-SSP-Kits (Ready GeneWeak D® und Ready GeneCDE®; Inno-Train, Kronberg im Taunus, Deutschland) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt.

Ergebnisse

Im Beobachtungszeitraum waren von 102.982 Schwangerschaften, die auf ABO- und RhD-Antigene und irreguläre Antikörper getestet wurden, 184 Schwangere von einer RhD-Aloimmunisierung betroffen, bei 20.050 Frauen, die RhD- oder D-Variante waren. Das entspricht 0,9 % der schwangeren Frauen mit einem Risiko für eine RhD-Alloimmunisierung. Davon wurden 181 Frauen serologisch als RhD- typisiert, und 3 Impfungen (1,63 % der Anti-D-Impfungen) erfolgten bei Frauen, die Trägerinnen von RhD-Varianten waren. Die RHD-Genotypisierung ergab, dass 2 von 3 Frauen Träger des partiellen D-Typs Va waren, während 1 Frau Trägerin des partiellen D-Typs DNB war (Abb. 1). Alle 3 Frauen wurden bei ihrer ersten serologischen Typisierung des RhD-Antigens als RhD+ eingestuft, was auf die Wahl der damals verwendeten Reagenzien zurückzuführen war (Anti-D M MonoGnost, NovaClone Anti-D IgM+IgG Monoclonal Blend. Daher erhielten 2 von 3 Frauen RhD+ Erythrozyten, und keine von ihnen erhielt eine vor- oder nachgeburtliche Anti-D-Immunprophylaxe. Die Merkmale der Frauen mit partiellem D und Anti-D-Immunisierung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Eine von ihnen (DVa) wurde ausschließlich aufgrund der Schwangerschaft immunisiert, während bei den anderen beiden Frauen (DVa und DNB) die Immunisierung höchstwahrscheinlich die Folge der Transfusion von RhD+ Erythrozyten war (Tabelle 1).

Im Studienzeitraum wurden 484 Frauen ausschließlich mit serologischen Typisierungsmethoden als D-Variante (Du) typisiert. Diese Frauen erhielten keine Immunprophylaxe, aber sie erhielten D-RBC-Einheiten bei Transfusionen (Abb. 1). Es gab bei ihnen keine Fälle von Anti-D-Bildung.

Tabelle 2 zeigt Daten zum Anti-D-Titer der geimpften Mütter sowie Daten zu ihren betroffenen Kindern, einschließlich neonataler DAT, Hämoglobin, Bilirubin, Phototherapie und Transfusionsbehandlung.

Bei der Untersuchung des positiven DAT des Neugeborenen wurde festgestellt, dass die Frau mit der DNB-Variante geimpft war. Da die Frau aus Bosnien und Herzegowina stammte und erst kurz vor der Geburt nach Kroatien eingereist war, lagen keine Daten über frühere immunhämatologische Untersuchungen vor. Anhand ihrer Krankengeschichte fanden wir jedoch heraus, dass sie nach der Entbindung ihres vorherigen Kindes Erythrozyten der Kategorie A+ erhalten hatte. Das Neugeborene benötigte lediglich eine Phototherapie. Die nachfolgende Schwangerschaft führte zur Geburt eines Kindes, dessen DAT stark positiv war, und das Baby benötigte an seinem achten Lebenstag eine zusätzliche Transfusion. Die Transfusion wurde jedoch nicht auf die Hämolyse zurückgeführt, sondern auf die Operation wegen des eingeklemmten Leistenbruchs.

Bei der zweiten Frau (partieller D-Typ Va) wurde bei ihrem wiederholten Routine-Screening auf unregelmäßige Antikörper in der 34. Ihre Transfusionsanamnese war negativ. Obwohl sie ein RhD+ Kind trug, blieb ihr Anti-D-Titer während der gesamten Schwangerschaft sehr niedrig. Der DAT des Neugeborenen nach der Geburt war negativ, und die Bilirubin- und Hämoglobinwerte lagen innerhalb der Referenzbereiche. Ihr zweites RhD+-Kind wies jedoch pathologisch hohe Bilirubinwerte auf und erforderte eine Phototherapie.

Die dritte Frau (partieller D-Typ Va) wurde bei der routinemäßigen Blutgruppenbestimmung und dem Screening in der zweiten Schwangerschaft als alloimmunisiert eingestuft; ihre erste Schwangerschaft verlief ereignislos, doch wurden ihr anschließend zwei Einheiten A+ RhD+-RBC transfundiert. Obwohl von ihren vier nachfolgenden Schwangerschaften zwei zur Geburt von RhD+-Kindern führten, deren DAT 1+ positiv war, und sie den höchsten Anti-D-Titer aller drei Frauen hatte, wurden bei keinem ihrer Kinder pathologisch hohe Bilirubinwerte, sichtbare Gelbsucht oder Anämie festgestellt, die Zeit nach der Geburt war ereignislos, und sie wurden ohne Komplikationen aus dem Krankenhaus entlassen. Insgesamt hatten die Frauen mit partiellen D-Varianten und Anti-D-Immunisierung sechs Schwangerschaften mit RhD+ Kindern. Zwei Säuglinge benötigten eine Phototherapie, aber es gab keine Fälle von schwerer HDFN.

Diskussion

In dieser Studie wurden RhD-Impfungen bei schwangeren Frauen, die Trägerinnen von D-Varianten waren, in der Gespanschaft Split-Dalmatien analysiert. Wir fanden 184 schwangere Frauen mit Anti-D-Antikörpern, was 0,9 % der Personen mit Anti-D-Risiko ausmacht. Dies stimmt mit einer neueren Arbeit über unsere geburtshilfliche Population mit Anti-D überein. Dieser hohe Prozentsatz ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass in unserem Land keine pränatale Prophylaxe durchgeführt wird, und es wurde bereits auf die Notwendigkeit hingewiesen, dies zur Standardpraxis zu machen. 181 alloimmunisierte Frauen wurden serologisch als RhD- typisiert. Drei alloimmunisierte Personen, die ursprünglich als RhD+ typisiert wurden, waren teilweise D-Träger. Es gab keine Fälle von Anti-D-Bildung bei Schwangeren, die zunächst als D-Variante erkannt und dem „Du“-Status zugeordnet wurden.

In den Leitlinien einiger Länder zur Vorbeugung von Anti-D-Aloimmunisierung heißt es, dass schwache D oder Du Frauen keine Prophylaxe benötigen, während neuere Empfehlungen die Bedeutung der Klärung unklarer RhD-Typisierungsergebnisse betonen und alle D-Varianten außer den schwachen D-Typen 1, 2 und 3 als D- behandeln.

Bis 2008 basierte der RhD-Antigentest in unserem Zentrum ausschließlich auf Serologie. Frauen, bei denen mit der Röhrchenmethode durch direkte Agglutination RhD-, aber durch indirekte Agglutination RhD+ festgestellt wurde, wurden als D-Variante oder Du eingestuft und erhielten keine RhD-Immunprophylaxe; sie wurden jedoch im Hinblick auf die Transfusionstherapie als RhD- betrachtet. Mit diesem Ansatz wurden schwangere Frauen mit partiellem D-Antigen als D-Variante oder Du. eingestuft und erhielten keine Immunprophylaxe; folglich wurden die schwangerschaftsbedingten Immunisierungsereignisse nicht verhindert. In unserem Zentrum werden seit 2008 Fälle mit unklaren Ergebnissen der serologischen RhD-Typisierung einer molekularen RHD-Analyse unterzogen, und die Immunprophylaxe wurde für Frauen durchgeführt, die als partielle D-Trägerinnen genotypisiert wurden. Auch andere Studien weisen auf die Bedeutung der RHD-Genotypisierung bei schwangeren Frauen mit D-Variante-Antigen hin, um partielle D-Trägerinnen korrekt zu identifizieren, die eine Immunprophylaxe erhalten müssen.

Alle 3 alloimmunisierten partiellen D-Frauen in unserer Untersuchung erhielten keine Immunprophylaxe, und 2 von ihnen erhielten RhD+ Einheiten von Erythrozyten, weil sie zunächst nicht als Träger von D-Varianten erkannt und als RhD+ typisiert wurden. Nur 1 Immunisierungsereignis bei einer Frau mit partieller D-Variante war vollständig mit der Schwangerschaft verbunden. Bei den übrigen 2 RhD-Immunisierungen war es nicht möglich festzustellen, ob die Transfusion oder die Schwangerschaft die Immunisierung verursacht hat. Dies deutet darauf hin, dass die Erkennung von D-Varianten bei der serologischen Typisierung unerlässlich ist, um sicherzustellen, dass schwangere Partial-D-Trägerinnen unter Berücksichtigung der Transfusionstherapie und Immunprophylaxe als RhD- behandelt werden.

Nachdem die RhD-Typisierung im IAT für schwangere Frauen 2008 abgeschafft wurde, wurden diejenigen mit DVI-Variante, sofern sie in unserer geburtshilflichen Population vorhanden waren, als RhD- typisiert, während sie zuvor als D-Variante oder Du eingestuft wurden, da DVI bei der indirekten Agglutination mit dem für die IAT-Typisierung verwendeten Anti-D-Reagenz positive Reaktionen hervorruft. Dennoch fanden wir keine Fälle von Anti-D bei DVI-Müttern. Obwohl die DVI-Variante als die klinisch relevanteste partielle D-Variante bei Kaukasiern gilt, gehörten die betroffenen Frauen in unserer Studie zu den Kategorien DVa und DNB. Außerdem wurden bei der Untersuchung von Blutspendern aus der gleichen geografischen Region keine Träger der partiellen DVI-Kategorie gefunden. Es ist bekannt, dass DNB die häufigste partielle D-Variante in den benachbarten Regionen Mitteleuropas ist. In unserem Fall stammte der einzige DNB-Träger aus einer benachbarten geografischen Region von Bosnien und Herzegowina, während beide DVa-Träger aus dem Untersuchungsgebiet der Gespanschaft Split-Dalmatien stammten. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, die geografische Variabilität der Prävalenz von D-Varianten bei der Umsetzung von RhD-Typisierungs- und Immunprophylaxestandards zu berücksichtigen.

Keine Fälle von Anti-D-Bildung bei Frauen, denen ursprünglich der RhD+- oder Du-Status zugewiesen wurde, wurden auf schwache D-Typen zurückgeführt, als die Genotypisierung der erfassten alloimmunisierten Fälle durchgeführt wurde. Dies war zu erwarten, da die häufigsten schwachen D-Varianten in Kroatien der schwache D-Typ 3, Typ 1 und Typ 2 sind, während im mediterranen Teil Kroatiens, in dem die Studie durchgeführt wurde, der schwache D-Typ 1 am häufigsten vorkommt, gefolgt von Typ 3 und 2. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Autoren in nicht-kaukasischen Populationen, in denen schwache D-Typen, die zur Anti-D-Bildung neigen, häufig sind, kann man davon ausgehen, dass schwache D-Träger in unserer geburtshilflichen Population keine Immunprophylaxe benötigen. Da jedoch in einer zuvor veröffentlichten Studie über die kroatische Bevölkerung der schwache D-Typ 4.2, der bekanntermaßen Anti-D bildet, im mediterranen Teil Kroatiens festgestellt wurde, ist Vorsicht geboten. Außerdem wurden in einer Studie von Hyland et al. über schwangere Frauen mit RhD-Antikörpern unter den alloimmunisierten Frauen auch Trägerinnen der D-Variante gefunden. Einige partielle D-Erythrozyten reagieren selbst mit IAT nicht mit Anti-D. In unserer Studie wurde die Genotypisierung bei alloimmunisierten RhD-Frauen nicht durchgeführt; daher könnten einige D-Varianten-Träger mit Anti-D von unseren damals verwendeten serologischen Techniken übersehen worden sein.

Ähnlich wie bei den meisten anderen Autoren führte die Anti-D-Immunisierung von Frauen mit partieller D-Variante meist zu serologischen Markern für HDFN, jedoch ohne ernsthafte klinische Folgen. Interessant ist, dass in unserer Studie die Frau mit dem höchsten Anti-D-Titer von allen drei Frauen Kinder zur Welt brachte, deren DAT nur 1+ war, während die Kinder der Frau mit dem niedrigeren Titer mit einem DAT von 4+ serologisch stärker betroffen waren. Die Faktoren, die mit dem Schweregrad von HDFN zusammenhängen, sind noch Gegenstand möglicher Forschungsarbeiten. Obwohl die meisten Fälle von HDFN bei Müttern mit partiellem D-Titer mild verlaufen, wurde auch über einen tödlichen Ausgang berichtet.

Während die Anti-D-Bildung bei Nicht-RhD-Frauen extrem selten ist, bestätigen die nachgewiesenen Immunisierungsereignisse, dass es wichtig ist, partielle D-Träger korrekt zu identifizieren, die im Hinblick auf Transfusionstherapie und Immunprophylaxe als RhD- angesehen werden müssen. Jüngste Untersuchungen aus den USA haben ergeben, dass die Durchführung einer RHD-Genotypisierung bei schwangeren Frauen mit serologisch schwachem D-Phänotyp eine kostenneutrale Strategie darstellt, wobei die Kosteneinsparungen im Laufe der Zeit wahrscheinlich leicht zunehmen werden. Neben der unbestrittenen Bedeutung der RHD-Genotypisierung bei der Klärung von diskrepanten RhD-Testergebnissen und der Unterscheidung von D-Varianten muss die Relevanz der serologischen Typisierung hervorgehoben werden, da die Notwendigkeit einer Genotypisierung nicht erkannt wird, wenn D-Varianten bei der anfänglichen serologischen Typisierung nicht erkannt werden und Trägerinnen von D-Varianten als RhD+ eingestuft werden. In unserer Studie wurden alle 3 schwangeren Frauen mit Anti-D aufgrund der starken Reaktivität ihrer Erythrozyten mit den damals verwendeten monoklonalen Reagenzien zunächst nicht als D-Varianten erkannt. Wir können schlussfolgern, dass die Wahl der Reagenzien für die serologische RhD-Typisierung entscheidend für die Erkennung von D-Varianten und folglich für die Erkennung der Notwendigkeit einer molekularen RhD-Typisierung ist.

Schließlich haben wir in dieser Studie festgestellt, dass es bei schwangeren Frauen, die ursprünglich als D-Variante typisiert wurden, keine Fälle von RhD-Immunisierung gab, aber die Immunisierungen traten bei Frauen auf, die als RhD+ typisiert wurden. Dies bedeutet, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um eine geeignete Auswahl von Reagenzien für die serologische RhD-Typisierung zu treffen, die D-Varianten mit dem Risiko einer Anti-D-Alloimmunisierung in unserer Population erkennen.

Die Einschränkungen dieser retrospektiven Studie sind der lange Beobachtungszeitraum, Änderungen der Methoden und Reagenzien, die während des Studienzeitraums verwendet wurden, sowie der Testalgorithmus. Zu den Änderungen gehören der Wegfall der RhD-Typisierung im IAT nach 2008 und die Einführung der Immunprophylaxe für schwangere Frauen mit partiellem D-Antigen nach 2008, während vor 2008 keine Prophylaxe für Frauen mit irgendeiner D-Variante durchgeführt wurde. Eine weitere Einschränkung unserer Studie ist die Tatsache, dass die Genotypisierung bei alloimmunisierten RhD-Frauen nicht durchgeführt wurde.

Trotz dieser Einschränkungen halten wir es für sehr wichtig, die geburtshilfliche Bevölkerung über einen langen Zeitraum zu beobachten. Dies würde es uns ermöglichen, die Angemessenheit der serologischen RhD-Antigen-Typisierungsstrategie und der Verabreichung von Immunprophylaxe bei schwangeren Frauen mit D-Varianten zu beurteilen.

Danksagungen

Die Autoren danken Pera Erceg-Maglic, Hanija Dadic-Jadric, Branka Skelin, Dejana Bogdanic, Ivica Bradaric, Vedrana Burilovic und Nina Ipavec für das Sammeln von Daten während der Forschung.

Ethische Voraussetzungen

Die Studie wurde von der ethischen Kommission des Universitätsklinikums Split genehmigt.

Disclosure Statement

Die Autoren legen keinen Interessenkonflikt offen.

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