Alai

Bevölkerungsgruppe	Inzidenz von HCC
Asiatische Männer >Alter 40	0.4-0,6%/Jahr
Asiatische Frauen >Alter 50	0,3-0.6%/Jahr
HBV-Träger mit familiärer Vorgeschichte von HCC	Inzidenz unbekannt, aber höher als ohne familiäre Vorgeschichte
Zirrhotische HBV-Träger	3-8%/Jahr
Schwarze Afrikaner/Nordamerikaner	Inzidenz unbekannt, aber HCC tritt in jüngerem Alter auf
Hepatitis-C-Zirrhose	3-8%/Jahr
Primäre biliäre Zirrhose im Stadium 4	3-8%/Jahr
Genetische Hämochromatose und Zirrhose	Unbekannt, aber wahrscheinlich >1.5%/Jahr
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und Zirrhose	Unbekannt, aber wahrscheinlich >1.5%/Jahr
Andere Zirrhose
	Unbekannt, aber wahrscheinlich 3-8%/Jahr

Was ist die wirksamste Ersttherapie?

Auswahl der geeigneten Therapie für Patienten mit HCC

Es gibt zwei Überlegungen: (1) die anatomische Ausdehnung des Tumors und (2) die Funktion der zugrunde liegenden Lebererkrankung.

Allgemein lässt sich sagen, dass Patienten mit Child’s B-Zirrhose für keine Therapieform in Frage kommen. Alle Therapieformen können bei diesen Patienten angewandt werden, aber die verfahrensbedingte Mortalität und Morbidität sind höher als bei der Child’s-A-Zirrhose. Bis heute gibt es keine Ergebnisdaten für irgendeine Form der Behandlung von HCC bei Child’s B-Zirrhose (außer Lebertransplantation), die eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu keiner Behandlung zeigen.

Auflistung der üblichen ersten therapeutischen Optionen, einschließlich Leitlinien für die Anwendung, zusammen mit dem erwarteten Ergebnis der Therapie.

Resektion bei HCC

Patienten mit Zirrhose des Typs Child A und unbedeutender portaler Hypertension vertragen die Resektion gut. Eine portale Hypertension, die eine Resektion ausschließt, liegt vor, wenn der gemessene Pfortaderdruckgradient mehr als 10 mmHg beträgt, Ösophagusvarizen vorhanden sind, die Thrombozytenzahl unter 100.000/ml liegt und die Milz in der Bildgebung groß ist. Eine Resektion bei diesen Patienten ist mit einer schlechten Prognose, häufigem Aszites nach der Resektion, Gelbsucht und einer langsamen Verschlechterung bis hin zum Tod verbunden.

Der ideale Tumor für eine Resektion ist eine einzelne Läsion in der Peripherie des linken oder rechten Lappens. Leider sind nur wenige Tumore ideal. Der Tumor muss mit einem tumorfreien Rand von mindestens 1 cm entfernt werden. Bei dieser Methode wird in der Regel eine rechte oder linke Teilhepatektomie durchgeführt. Gelegentlich kann bei schlecht gelegenen Tumoren eine Trisegmentektomie durchgeführt werden. Diese Methode setzt eine ausgezeichnete Leberfunktion voraus. Stattdessen kann manchmal auch eine Mesohepatektomie durchgeführt werden, bei der die mittleren Segmente des rechten und linken Leberlappens entfernt werden. Kleinere, gut lokalisierte Tumore können durch eine Segmentektomie entfernt werden: Entfernung von einem oder zwei Segmenten. Die laparoskopische Hepatektomie wird immer häufiger durchgeführt, da die postoperativen Komplikationen abnehmen.

In den besten Händen liegt die postoperative Sterblichkeit bei der Hepatektomie selbst bei Zirrhose unter 1 %, solange die Leberfunktion erhalten bleibt und keine portale Hypertension besteht. Die Langzeitüberlebensrate liegt bei etwa 50 % nach 5 Jahren. Die Rezidivrate liegt nach 5 Jahren bei 50 bis 70 %.

Lebertransplantation bei HCC

Die Lebertransplantation hat sich zu einer anerkannten Therapieform für HCC entwickelt. Die Überlebensrate nach der Transplantation liegt bei richtig ausgewählten Patienten, die tatsächlich eine Transplantation erhalten, nach 5 Jahren bei 75 bis 80 %. Zählt man jedoch alle Patienten, die auf der Warteliste für eine Transplantation stehen, so liegt die 5-Jahres-Überlebensrate eher bei 65 %, da viele Patienten die Warteliste verlassen.

Nicht alle HCCs sind für eine Transplantation geeignet. Zwei wichtige Fragen müssen noch geklärt werden. Dies sind 1) die Kriterien für die Aufnahme in die Transplantationsliste und 2) das Downstaging (d. h. die Behandlung eines Tumors, der die Kriterien für die Aufnahme in die Liste überschreitet, um ihn in den Bereich der Kriterien zu bringen).

Listenkriterien für die Lebertransplantation bei HCC

Die klassischen Kriterien sind die sogenannten „Mailänder Kriterien“. Die Mailänder Kriterien besagen, dass Patienten, deren Tumoren kleiner als 5 cm sind, wenn es sich um einen einzelnen Tumor handelt, oder kleiner als 3 cm und nicht mehr als 3 an der Zahl sind, mit einer Überlebensrate transplantiert werden können, die der anderer Indikationen entspricht (d. h. etwa 80 % nach 5 Jahren).

Die Mailänder Kriterien basierten auf der radiologischen Beurteilung der Tumorausdehnung vor der Transplantation. Es ist jedoch klar, dass einige Patienten, deren Tumoren die Mailänder Kriterien überschreiten, mit gutem Überleben transplantiert werden können. Dies hat zur Entwicklung mehrerer zusätzlicher Kriterien geführt. Keines davon hat sich bisher durchgesetzt. Dazu gehören die San-Francisco-Kriterien, das „Metroticket-Konzept“ und Kriterien, die auf dem Tumorvolumen und nicht auf dem Querschnittsdurchmesser basieren. Die meisten Programme verwenden nach wie vor die Mailänder Kriterien.

Downstaging

Downstaging ist der Prozess der Behandlung eines HCC, das die Listungskriterien überschreitet, um es innerhalb der Kriterien zu bringen. Die Literatur zu diesem Thema ist sehr verwirrend. Es gibt keine Einheitlichkeit in Bezug auf die maximale Tumorausdehnung, die behandelt werden kann, noch in Bezug auf die Zielgröße, die nach dem Downstaging akzeptabel ist, so dass eine Transplantation eine angemessene Überlebensrate hat.

Die Beurteilung des Downstagings stützt sich weitgehend auf die anatomische Ausdehnung des Tumors und nicht auf seine Biologie. Da größere Tumore in der Regel eine schlechtere Prognose haben, ist nicht klar, ob eine bloße Verkleinerung des Tumors das Risiko eines erneuten Auftretens auf das gleiche Niveau wie bei Tumoren, die den Milan-Kriterien entsprechen, reduziert.

Einige Kliniker haben das Ansprechen auf die Chemoembolisation als Kriterium zur Beurteilung der Eignung für eine Transplantation verwendet. Tumore, die auf die Chemoembolisation schrumpfen und 3 Monate lang kein weiteres Wachstum zeigen, haben eine wesentlich bessere Prognose als Tumore, die nicht auf die Behandlung ansprechen.

Kontraindikationen für eine Lebertransplantation bei HCC

Eine Gefäßinvasion in der radiologischen Untersuchung vor der Transplantation birgt ein sehr hohes Risiko für ein Wiederauftreten nach der Transplantation und ist in der Regel eine Kontraindikation für eine Transplantation. Eine schlecht differenzierte Tumormorphologie ist ebenfalls ein ungünstiges prognostisches Zeichen. Allerdings ist die Bedeutung dieses Kriteriums bei Patienten, deren Tumoren den Mailänder Kriterien entsprechen, nicht klar. Ein hoher AFP-Wert (>400 ng/ml) birgt ebenfalls ein hohes Risiko für ein Rezidiv nach der Transplantation. Es ist jedoch nicht klar, ob dies eine absolute Kontraindikation für eine Transplantation darstellen sollte.

Zusätzlich zu den tumorspezifischen Kontraindikationen gibt es auch allgemeine medizinische Kontraindikationen für größere Operationen, wie z. B. eine schwere Herz- oder Lungenerkrankung. Außerdem gibt es soziale Kontraindikationen. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Nachsorge und die medizinischen Maßnahmen nach der Transplantation einzuhalten. Bei Patienten, die ein Leberversagen aufgrund einer alkoholischen Zirrhose entwickelt haben, verlangen die meisten Programme eine sechsmonatige Abstinenz, bevor eine Transplantation in Betracht gezogen wird.

Lokale Ablation

Es gibt zwei häufig verwendete Formen der lokalen Ablation: 1) die perkutane Ethanolinjektion (PEI) und 2) die Radiofrequenzablation (RFA). Die Radiofrequenzablation ist die bevorzugte Option, da der Tumor vollständiger zerstört wird und weniger Sitzungen erforderlich sind, um dies zu erreichen. In randomisierten kontrollierten Studien wurde die RFA mit einer besseren Überlebensrate als die PEI in Verbindung gebracht. Beide können als perkutane, ambulante Verfahren durchgeführt werden.

Die üblicherweise verwendeten Hochfrequenzsonden können eine Läsion mit einem Durchmesser von bis zu 4 cm erfolgreich abtragen. Bei Läsionen, die kleiner als 2 cm sind, kann eine vollständige Eradikation mit Rezidivraten von weniger als 1 % nach 5 Jahren erreicht werden. Mit zunehmender Tumorgröße nimmt die Fähigkeit zur vollständigen Eradikation ab, so dass bei Läsionen von 3 cm und mehr die „Heilungsrate“ bei etwa 58 % liegt.

Größere Läsionen können mit mehreren Sonden abgetragen werden, aber die Erfolgsrate für diese Sonden ist unbekannt, und es gibt auch keine Daten zum Überleben. Es ist nicht sicher, dass das Erreichen einer großen Ablationszone bei einem großen Tumor das Überleben verbessert, denn je größer der Tumor ist, desto wahrscheinlicher ist zumindest eine mikrovaskuläre Invasion, die das Risiko von Metastasen birgt.

Die RFA zerstört nicht nur den Tumor selbst, sondern auch einen Rand der normalen Leber, der den Tumor umgibt. Je größer der Tumor ist, desto größer ist die zerstörte Lebermenge. Die Menge der geschädigten Leber nimmt exponentiell zu, so dass bei einem 2-cm-Tumor etwa 10 cm³ normaler Leber zerstört werden; bei einem 5-cm-Tumor werden etwa 65 cm³ normaler Leber zerstört.

Daher birgt die Ablation größerer Tumore bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion das Risiko einer Verschlechterung der Leberfunktion. Obwohl die RFA bei Patienten mit Child’s B-Zirrhose eingesetzt werden kann, ist sie daher in der Regel Patienten mit kleinen Tumoren (<3 cm) und solchen mit einem Child-Pugh-Score von 7 bis 8 statt 9 bis 10 vorbehalten.

Chemoembolisation

Bei der Chemoembolisation wird ein Katheter in einen Zweig der Leberarterie eingeführt, der das HCC über die Oberschenkelarterie versorgt, und ein Chemotherapeutikum gemischt mit Lipiodol, einem öligen Röntgenkontrastmittel, injiziert. Im Anschluss an dieses Verfahren wird in der Regel die den Tumor versorgende Arterie embolisiert. Bei der Chemotherapie handelt es sich in der Regel um Doxorubicin, Cisplatin oder Mitomycin C.

Die Chemoembolisation wurde bisher nur in den fortgeschrittensten Krankheitsstadien eingesetzt. Daten zum Überleben aus randomisierten, kontrollierten Studien liegen jedoch nur bei Patienten mit guter Leberfunktion (Zirrhose der Child’schen Klasse A) und keinem radiologischen Nachweis einer Invasion der Lebervenen, Pfortader oder Gallengänge vor. Die Chemoembolisation verbessert das Überleben, allerdings erst nach etwa 12 bis 24 Monaten.

Komplikationen der Chemoembolisation

Die häufigste Komplikation ist das Postembolisationssyndrom mit Fieber, Schmerzen und Übelkeit. Dieses hält etwa 24 bis 28 Stunden an. Das Chemotherapeutikum verursacht eine Depression des Knochenmarks und birgt das Risiko einer Infektion während der neutropenischen Phase.

Patienten mit biliären-enterischen Anastomosen sind einem besonders hohen Infektionsrisiko ausgesetzt und sollten nicht mit Chemoembolie behandelt werden. Die Patienten entwickeln in der Regel Alopezie. Periphere biliäre Strikturen sind möglich, was durch das Vorhandensein erweiterter Gallengänge bei der bildgebenden Nachuntersuchung belegt wird.

Patienten mit chronischer Hepatitis B können eine erneute Virusreplikation und in der Folge eine akute oder chronische Hepatitis entwickeln. Solche Patienten müssen für die Dauer der Behandlung und bis zu 3 Monate danach mit einem Virostatikum behandelt werden.

Chemoembolisation bei Patienten mit Child-B-Zirrhose

In einer randomisierten kontrollierten Studie, die Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung einschloss, zeigte die Chemoembolisation keinen Überlebensvorteil. Die Sterblichkeit nach dem Eingriff war in dieser Studie hoch, was darauf hindeutet, dass Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung das Verfahren nicht gut vertragen. Daher wird die Chemoembolisation für Patienten mit Child-B-Zirrhose nicht empfohlen. Diese Patienten sind möglicherweise mit anderen Therapieformen, wie z. B. einer Lebertransplantation, besser versorgt.

Chemoembolisation bei Patienten mit Gefäßinvasion

Die randomisierten kontrollierten Studien, die einen Überlebensvorteil der Chemoembolisation zeigen, schlossen Patienten mit Gefäßinvasion aus. Kohortenstudien haben gezeigt, dass Patienten mit vaskulärer Invasion im Vergleich zu Patienten ohne vaskuläre Invasion ein deutlich verkürztes Überleben haben. Daher ist nicht bekannt, ob die Chemoembolisation bei diesen Patienten einen Überlebensvorteil bringt. Dennoch wurde die Chemoembolisation unter diesen Umständen durchgeführt.

Die meisten Kliniker würden eine Chemoembolisation bei Patienten mit Pfortaderobstruktion vermeiden, da sie befürchten, dass die Leber durch die Embolisation der Leberarterie infiziert wird. Viele Ärzte führen jedoch weiterhin Chemoembolisationen bei Patienten mit einer Pfortaderinvasion zweiter Ordnung durch. Dies wird in den Leitlinien nicht empfohlen.

Systemische Therapie des HCC

Es gibt nur einen einzigen systemischen Wirkstoff, der nachweislich das Überleben von Patienten mit HCC verbessert, und das ist Sorafenib. Die Verbesserung der Überlebenszeit beträgt etwa 3 Monate im Vergleich zu unbehandelten Patienten. In die randomisierten kontrollierten Studien, die dieses Ergebnis zeigten, wurden nur Patienten mit guter Leberfunktion (Childs A) und gutem Leistungsstatus (WHO-Stadium 1-2) aufgenommen. Sorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor, von dem man annimmt, dass er die Angiogenese hemmt und die Signaltransduktion in einer Reihe wichtiger intrazellulärer Signalwege blockiert.

Konventionelle Chemotherapeutika haben das Überleben nachweislich nicht signifikant verlängert und sind mit erheblicher Toxizität verbunden. Einige Studien haben sogar einen Rückgang der Überlebensrate in der behandelten Gruppe gezeigt. Diese Therapie wird nicht empfohlen.

Infusionschemotherapie, bei der das Medikament über eine subkutane Injektionsstelle in die Leberarterie infundiert wird, ist in Japan weit verbreitet. Die Ergebnisse sind jedoch nicht gut. Es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien mit ausreichender Aussagekraft, um einen Nutzen nachzuweisen. In einigen Studien unterscheidet sich die Überlebensrate der behandelten Gruppe nicht von der, die für dieses Krankheitsstadium zu erwarten ist. Diese Therapie wird nicht empfohlen.

Eine Auflistung einer Untergruppe von Zweitlinientherapien, einschließlich Leitlinien für die Auswahl und den Einsatz dieser Rettungstherapien

Andere Therapieformen für HCC

Es gibt mehrere zusätzliche Behandlungsformen, die für HCC entwickelt wurden. Keine davon ist jedoch ausreichend erprobt worden.

Bei der Radioembolisation werden radioaktiv markierte Partikel (Glasperlen oder Harzpartikel) in den Zweig der Leberarterie injiziert, der den Tumor versorgt. Diese Behandlung wurde mit einem deutlichen Ansprechen des Tumors in Verbindung gebracht, aber es muss noch nachgewiesen werden, dass die Radioembolisation der Chemoembolisation oder anderen Behandlungsformen überlegen ist.

Die Ligatur der Leberarterie wird heute nur noch selten eingesetzt. Die Bland-Embolisation wird weiterhin eingesetzt, aber es gibt keine zufriedenstellenden Beweise für die Wirksamkeit bei der Verbesserung des Überlebens. Die Chemoembolisation kann mit medikamentenfreisetzenden Kügelchen durchgeführt werden. Diese haben in einer einzigen Studie gezeigt, dass sie der Standard-Chemoembolisation annähernd gleichwertig sind, aber weniger Nebenwirkungen haben.

Auflistung dieser Verfahren, einschließlich etwaiger Leitlinien für die Überwachung von Nebenwirkungen.

N/A

Wie sollte ich den Patienten mit hepatozellulärem Karzinom überwachen?

Nachbehandlung von Patienten mit HCC

Die Nachbehandlung von Patienten mit HCC zielt darauf ab, das Ansprechen auf die Behandlung, das Vorhandensein oder Fehlen eines Rezidivs und das Fortschreiten der Lebererkrankung zu beurteilen. Die Überwachung des Ansprechens und des Wiederauftretens erfolgt in der Regel durch bildgebende Verfahren, in der Regel mit demselben bildgebenden Verfahren, das auch bei der Erstdiagnose verwendet wurde. Es werden dieselben diagnostischen Kriterien angewandt: arterielle Hypervaskularität und Auswaschung der venösen Phase. Ein Rezidiv zeigt sich durch einen Herd, der diese Merkmale aufweist. Bei Patienten, die AFP-sezernierende Tumoren hatten, kann das AFP auch zur Überwachung eines Rezidivs verwendet werden. Da die Bewertung des Rezidivs jedoch eine Bildgebung erfordert, selbst wenn das AFP ansteigt, kann nichts unternommen werden, wenn die Läsion auf der Bildgebung nicht sichtbar ist. Es ist daher nicht klar, ob die Überwachung des AFP etwas bringt.

Leberkrankheiten sollten durch regelmäßige Blutuntersuchungen überwacht werden. Außerdem sollte bei Patienten mit Zirrhose eine Magenspiegelung durchgeführt werden, um nach Ösophagusvarizen zu suchen, und falls vorhanden, sollten diese durch Bandligatur behandelt werden.

Wenn die zugrunde liegende Lebererkrankung behandelt werden kann, lässt sich das Risiko einer erneuten Erkrankung verringern. Dies gilt vor allem für Hepatitis B und Hepatitis C.

Was ist die Evidenz?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. “ Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria“. Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Review of downstaging HCC before transplant, long-term outcomes.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. „Liver masses: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective“. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. „American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of focal liver lesions“. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 1328-1347. (ACG-Leitlinien zum Management von fokalen Leberläsionen.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. „The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis“. Gut. vol. 59. 2010. pp. 638-44. (Dieser Artikel befasst sich mit der radiologischen Diagnose von HCC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. „Die Anwendung von Markern (HSP70 GPC3 und GS) in Leberbiopsien ist nützlich für die Erkennung von hepatozellulärem Karzinom“. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 746-54. (Über histologische Marker von HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. „Randomisierte kontrollierte Studie zum Screening auf hepatozelluläres Karzinom“. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Belege für den Nutzen des HCC-Screenings)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. „Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects“. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. pp. 61-74. (Beschreibung des BCLC-Staging-Systems, das den Ansatz für die Behandlung von Patienten mit HCC formalisiert.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. „Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis“. N Engl J Med. Vol. 334. 1996. pp. 693-9. (Zu den Mailänder Kriterien.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. „A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma“. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 122-30. (Nachweis, dass die RFA der PEI überlegen ist. Dies war eine randomisierte kontrollierte Studie.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. „Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with inresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial“. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1734-9. (Beweise dafür, dass die Chemoembolisierung das Überleben verbessert. Dies war eine randomisierte Studie.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. „Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma“. N Engl J Med. Vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Nachweis, dass Sorafenib das Überleben verbessert. Dies war eine randomisierte kontrollierte Studie.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. „Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma“. HPB (Oxford). vol. 13. 2011. pp. 198-205. (Überleben bei chirurgisch behandelten Cholangiokarzinomen.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. „Lebertransplantation mit neoadjuvanter Chemostrahlung ist effektiver als die Resektion bei hilärem Cholangiokarzinom“. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (Zur Lebertransplantation bei Cholangiokarzinom.)