Alai

Beispiel für einen studentischen Autopsiebericht

ZUSAMMENFASSUNG DER KLINISCHEN GESCHICHTE:

Der Patient war ein 66 Jahre alter weißer Hypertoniker mit einer orthotopen Herztransplantation wegen einer schweren ischämischen Herzerkrankung. Seine immunsuppressive Therapie bestand aus FK-506, Imuran und Prednison. Endomyokardbiopsien einen, zwei und sechs Monate nach der Transplantation ergaben keine Abstoßung. Sein Verlauf nach der Transplantation wurde durch eine rezidivierende Cytomegalovirus (CMV)-Enteritis kompliziert, die mit Gancyclovir behandelt wurde. Neun Monate nach der Transplantation stellte er sich im Krankenhaus mit Magersucht und Gewichtsverlust vor. Die CT-Untersuchung des Abdomens zeigte eine umlaufende Verdickung des terminalen Ileums und des Zwölffingerdarms. Die endoskopische Biopsie ergab ein polymorphes B-Zell-Lymphom; die Knochenmarksbiopsie war negativ für ein Lymphom. Er wurde mit Rituxan, einem polyklonalen Anti-CD20-Antikörper, behandelt, und die FK-506-Therapie wurde abgesetzt, woraufhin das Lymphom im CT-Scan scheinbar verschwand. Drei Monate später entwickelte er klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz, einschließlich eines Pleuraergusses (Zytologie und Kulturen negativ), und es wurde vermutet, dass die Transplantatfunktion nachließ. Endomyokardbiopsien elf und 14 Monate nach der Transplantation zeigten eine leichte bis mittelschwere akute zelluläre Abstoßung.

Fünfzehn Monate nach der Transplantation wurde der Patient mit Beschwerden über Unwohlsein, Anorexie und Bauchschmerzen seit 3-4 Tagen auf die Intensivstation des UTMB eingeliefert. Bei der körperlichen Untersuchung war er fieberhaft, der systolische Blutdruck lag in den 60er Jahren und die Herzfrequenz in den 40er Jahren. Bei Palpation traten Schmerzen im rechten oberen Quadranten auf. Die Ultraschalluntersuchung der Gallenblase zeigte eine Verdickung der Wand und pericholezystische Flüssigkeitsansammlungen. Der klinische Eindruck war eine Wassepsis aufgrund einer akuten Cholezystitis. Um 23:00 Uhr desselben Tages wurde der Patient pulslos und zyanotisch. Es wurde eine Herz-Lungen-Wiederbelebung eingeleitet und der Patient wurde intubiert. Nach 24-stündiger Reanimation und Antibiotikagabe wurde eine laparoskopische Cholezystektomie wegen des Verdachts auf akute Cholezystitis durchgeführt. Die Pathologie ergab eine chronische Cholezystitis, und die Blut- und Gallenblasenkulturen waren negativ. Während des anschließenden Krankenhausaufenthalts verschlechterte sich die Herzfunktion des Patienten, und das EKG zeigte einen Herzblock zweiten Grades (Mobitz I), einen QRS mit niedriger Spannung und T-Wellen-Inversionen auf der Vorderseite. Das Echokardiogramm ergab eine Auswurffraktion von 25-30 %. Er benötigte eine intermittierende intraaortale Ballonpumpenunterstützung und Druckmittel. Er entwickelte eine akute Niereninsuffizienz (BUN 60 mg/dl und Kreatinin 3,28 mg/dl), die vermutlich auf einen kardiogenen Schock zurückzuführen war. Er wurde erneut mitFK-506 behandelt. Ein Hickman-Katheter wurde in die rechte Vena subclavia für einen langfristigen IV-Zugang gelegt, und er wurde nach Stabilisierung seines kardiovaskulären Status in ein Hospiz entlassen. Er starb 3 Tage später. Eine begrenzte Autopsie wurde etwa 6 Stunden nach dem Tod durchgeführt.

AUSSONDERE UNTERSUCHUNG: Der Körper ist der eines 66 Jahre alten, gut entwickelten, gut ernährten Mannes. Es gibt keine peripheren Ödeme an den Extremitäten. Es gibt ausgedehnte Ekchymosen und Blutungen im Bereich der Schultern, der linken Leistengegend und beider Arme. Die Bindehaut des rechten Auges blutet. Eine gut verheilte, 21 cm lange mediane Sternotomie-Narbe ist zu sehen.

INNERE UNTERSUCHUNG (KÖRPERHÖHLEN)

Die rechte Pleurahöhle enthält 700 ml klare gelbe Flüssigkeit. Die linke Pleurahöhle ist durch dichte fibröse Adhäsionen verschlossen. Der Perikardsack weist chirurgische Veränderungen und Fibrose auf. In der Peritonealhöhle befinden sich 600 cm³ klarer, strohfarbener Flüssigkeit.

Herz: Der Patient befindet sich im Status nach orthotoper Herztransplantation, mit intakten und unauffälligen chirurgischen Anastomosen am linken und rechten Vorhof, am Truncus pulmonalis und an der Aorta. Das allogene Herz ist vergrößert und kugelförmig und wiegt 600 g (normales männliches Herz 270-360 g). Das Perikard ist fibrotisch und haftet am Herzen. Das epikardiale Fett ist fest und diffus. Ein Abschnitt des Myokards wird mit TTC angefärbt, um eine akute Nekrose zu erkennen, aber es sind keine eindeutigen Läsionen zu sehen. Das übrige Myokard ist rotbraun und hat ein etwas fleckiges Aussehen. Das Endokard ist weiß und weist mehrere Petechien auf. Im rechten Ventrikel ist ein verdickter, weißer Bereich des Endokards zu sehen, der auf mögliche frühere Biopsiestellen hinweist. Der linke Ventrikel ist 1,8 cm dick (normal 1-1,8 cm) und der rechte Ventrikel ist 0,3 cm dick (normal 0,25-0,3 cm). Die Klappen sind normal, mit zarten Höckern und Flügeln. Das Foramen ovale ist verschlossen. Die Koronardurchblutung ist linksdominant. Die Koronararterien weisen nur eine leichte Atherosklerose auf, mit einer Stenose von maximal 30% durch Plaque. In der rechten Koronararterie befindet sich 2,5 cm distal des Ostiums ein verschlossener roter Thrombus; es gibt keine zugrundeliegende atherosklerotische Plaque.

AORTA: In der abdominalen Aorta finden sich schwere atherosklerotische Veränderungen mit ulzerierten, verkalkten Plaques.

LUNGEN: Das Gesamtgewicht der Lunge beträgt 1950 g (normaler Mann 820 g). Das Lungenparenchym ist dunkelrot, und aus der Schnittfläche tritt schaumige Flüssigkeit aus. Die Bronchien sind normal. Mehrere kleine periphere Thromboembolien finden sich in den Ästen der Lungenarterie.

GASTROINTESTINALES SYSTEM: Die Speiseröhre weist mehrere diskrete, „ausgestanzt“ erscheinende ovale Geschwüre auf, die bis zu 1,5 cm groß sind. Der Magen ist grobnormal, ohne Anzeichen eines Tumors oder Geschwürs. Im Zwölffingerdarm, in der Nähe der Vaterampulle, finden sich zwei große Geschwüre mit verdickten Rändern. Diese messen 2,0-2,5 cm in der maximalen Dimension. Die Bauchspeicheldrüse weist eine normale lobuläre Schnittfläche auf. In der Wand des Jejunums ist ein fester Knoten von 2,6 cm Durchmesser zu sehen. Im terminalen Ileum ist ein unregelmäßiges Geschwür von 1,2 cm Durchmesser zu sehen. Der Dickdarm weist zahlreiche Divertikel auf. Der Blinddarm ist vorhanden und unauffällig. Die Leber wiegt 1930 g (normale männliche Leber 1400-1900 g) und hat eine Schnittfläche mit abwechselnd dunklen und hellen Bereichen, die einem Muskatnussmuster einer chronischen passiven Stauung ähneln. Grob gesehen gibt es keine signifikante Fibrose. Die Gallenblase ist chirurgisch nicht vorhanden. Ein schlecht definierter Bereich von 2,5 cm Durchmesser mit zentralem eitrigem Material ist im Weichteilgewebe an der Operationsstelle in der Nähe der Porta hepatis zu sehen.

RETIKULOENDOTHELIALSYSTEM: Die Milz ist leicht vergrößert und wiegt 250 g (normal 125-195 g). Die Milz ist fest und die Schnittfläche zeigt einen 0,5 x 0,4 x 0,3 cm großen, keilförmigen, blassen Infarktherd. Die Lymphknoten im ganzen Körper sind grob unauffällig.

GENITOURINÄRES SYSTEM:

Die rechte Niere wiegt 150 g und die linke 140 g (normal 125-170 g). In der linken Nierenrinde befindet sich ein weißer, fester Knoten von 1 cm Durchmesser. Die Harnblase und die Harnleiter sind normal. Die Prostata ist nicht vergrößert.

ENDOKRINSYSTEM:

Die Nebennieren haben eine normale Form und Lage. Die Schilddrüse wird aufgrund der Einschränkungen der Autopsie nicht untersucht.

MIKROSKOPISCHE BESCHREIBUNG

Herz und Koronararterien: Innerhalb des Herzmuskels gibt es viele Bereiche, in denen Myozyten zerstört und durch Granulationsgewebe ersetzt worden sind. Einige wenige Bereiche mit gewellten Fasern sind zu sehen, was auf eine akute ischämische Nekrose hinweist. Im Interstitium des Myokards sind keine Lymphozyten zu sehen, und es liegt keine akute zelluläre Abstoßung vor. Es sind keine viralen Einschlüsse zu sehen. Die Arteriolen sind normal. Große epikardiale Koronararterien zeigen jedoch eine deutliche konzentrische Verdickung der Intima durch blassblau gefärbtes Bindegewebe. Das Endothel ist mit einer Fibrinschicht ausgekleidet. Die rechte Koronararterie enthält einen anokklusiven Thrombus ohne Anzeichen für das Einwachsen von Fibroblasten. In der Media und Intima der Gefäße sind einige Lymphozyten zu sehen. Diese Veränderungen deuten auf eine schwere vaskuläre Abstoßung hin.

LUNGEN: In den Alveolen befindet sich eine mäßige Menge an eiweißhaltiger Flüssigkeit (Ödem). Die Alveolarkapillaren sind deutlich verstopft. Verstreute Typ-II-Pneumozyten sind vergrößert mit auffälligen basophilen Kerneinschlüssen, was auf einen zytopathischen Effekt des Cytomegalovirus (CMV) hinweist.

LEBER: Es besteht eine ausgeprägte zentrilobuläre Stauung mit sinusoidaler Dilatation und Hepatozytenatrophie.

SPLEEN: Ein Bereich mit Koagulationsnekrose ist zu sehen, der von Blutungen umgeben ist. Die Menge an weißer Pulpa ist vermindert.

Weiches Gewebe an der PORTA HEPATIS: Schnitte zeigen fibroadipöses Gewebe mit verflüssigender Nekrose mit zahlreichen Neutrophilen und umgebender Fibrose (Abszess). Auf silbergefärbten Schnitten sind zahlreiche Pseudohyphen zu sehen, die mit Candida-Spezies übereinstimmen.

ESOPHAGUS: Es gibt zahlreiche Geschwüre mit Infiltration von Lymphozyten und Neutrophilen an der Basis. In der Submukosa finden sich zahlreiche Zellen mit CMV-Einschlüssen.

Knötchen im JEJUNUM: Das Knötchen besteht aus ektopischem Pankreasgewebe, das eine chronische Entzündung und Fibrose aufweist. Zahlreiche CMV-Einschlüsse tragende Zellen sind innerhalb des ektopen Pankreas zu sehen.

DUODENUM: Es sind mehrere tiefe Geschwüre zu sehen, mit chronischer Entzündung (Lymphozyten) und zahlreichen CMV-Einschlüssen in Fibroblasten an den Ulkusbasen. Es ist kein Lymphom zu sehen.

ULKER IM ILEUM: Die Schnitte zeigen eine Entzündung und eine CMV-Infektion.

NIEREN: Der Knoten in der linken Niere besteht aus amorphen nekrotischen Trümmern mit umgebender Fibrose und zahlreichen hämosiderinbeladenen Makrophagen. Spezielle Färbungen sind negativ für Bakterien, säurefeste Bazillen und Pilze.

CLINICOPATHOLOGISCHE KORRELATION:

Dieser Patient starb 18 Monate nach einer Herztransplantation wegen einer schweren ischämischen Herzerkrankung.

Die Autopsie zeigte eine schwere vaskuläre Abstoßung des Allotransplantats. Diese Form der Abstoßung ist gekennzeichnet durch Vaskulitis, Endotheliitis und fibrinoide Nekrosen von Arterien und Arteriolen mit überlagerter Thrombose. Aufgrund dieser Gefäßveränderungen traten in beiden Herzkammern unzählige Herde von Ischämie-Nekrosen unterschiedlichen Alters auf. Dies führte zu einer schweren Herzfunktionsstörung mit chronischer passiver Stauung von Lunge und Leber. Die vorliegenden Symptome und Anzeichen von Hypotonie und Schmerzen im rechten Oberbauch sind wahrscheinlich auf Herzversagen mit chronischer passiver Stauung der Leber zurückzuführen und nicht auf eine Sepsis oder akute Cholezystitis. Die Todesursache ist Herzversagen aufgrund einer akuten vaskulären Abstoßung.

Diese Form der Abstoßung unterscheidet sich von der akuten zellulären Abstoßung, bei der die Myozyten von Lymphozyten angegriffen werden. Die Endomyokardbiopsie kann eine akute zelluläre Abstoßung nachweisen, nicht aber eine akute vaskuläre Abstoßung, da die Blutgefäße nicht beprobt werden. Dies könnte die Diskrepanz zwischen der sich verschlechternden Transplantatfunktion des Patienten und dem Auftreten einer nur leichten Abstoßung durch die Biopsie erklären.

Infektiöse Komplikationen können bei Patienten mit Immunsuppression nach der Transplantation auftreten. CMV war für diesen Patienten in seinem Posttransplantationsverlauf ein Problem. Bei der Autopsie wurde eine disseminierte CMV-Infektion festgestellt, die die Lunge, die Speiseröhre, den Zwölffingerdarm, das Jejunum, das Ileum und ein ektopes Pankreas im Jejunum befallen hatte. Bei der Autopsie gab es keine Anzeichen für ein Lymphom im Magen-Darm-Traktor an anderer Stelle. Eine zusätzliche Infektion, die bei der Autopsie festgestellt wurde, war eine Candida-Infektion der Cholezystektomieseite. Diese Infektion begann wahrscheinlich nach der Cholezystektomie; diese Meinung basiert auf den negativen Ergebnissen der chirurgischen Pathologie und der Kultur von der Cholezystektomie. Auch das histologische Erscheinungsbild der Läsion steht im Einklang mit dem fast 3-wöchigen Intervall zwischen Operation und Tod. In der Niere wurde ein nekrotisches Knötchen gefunden, dessen Ursache jedoch nicht festgestellt werden konnte. In den Lungengefäßen fanden sich mehrere kleine periphere Thromboembolien, die aber wahrscheinlich keine wesentliche Rolle bei seinem Ableben spielten. Die Divertikulose des Dickdarms war ein Zufallsbefund.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieser Patient an Herzversagen infolge einer schweren akuten vaskulären Abstoßung seines kardialen Allotransplantats starb. Zu den beitragenden Faktoren gehörte eine disseminierte CMV-Infektion. Die Todesart ist natürlich.

Grundlagenfrage:

Was sind die immunologischen Mechanismen der vaskulären Abstoßung?

Das typischste Muster der Abstoßung bei kardialen Allotransplantaten ist die akute zelluläre Abstoßung, die durch eine Infiltration des Myokards durch Lymphozyten gekennzeichnet ist; dieses Muster der zellulären Abstoßung wird in Endomyokardbiopsien untersucht (1). Es wird jedoch zunehmend erkannt, dass das Versagen von Allotransplantaten bei einigen Patienten auf eine vaskuläre Abstoßung zurückzuführen ist, die histologisch durch eine Entzündung des Endothels und der Gefäßwände gekennzeichnet ist und letztlich zu einer beschleunigten Gatherosklerose führt. Diese Form der Abstoßung kann auch ohne eine akute zelluläre Abstoßung auftreten (2). Während bei der akuten zellulären Abstoßung ein T-Zell-vermittelter Angriff gegen Alloantigene auf den Myozyten vermutet wird, wurde die vaskuläre Abstoßung mit der Ablagerung von Immunglobulin und Komplement in den Gefäßwänden in Verbindung gebracht, so dass man davon ausgeht, dass sie das Ergebnis eines humoralen Immunangriffs gegen die Gefäßwandstrukturen ist (2). Die Pathogenese der vaskulären Abstoßung ist nicht geklärt, aber es wurden Antikörper gegen den Spender, z. B. gegen HLA-Antigene, vermutet (3). Dies würde auf einen Überempfindlichkeitsmechanismus vom Typ II hindeuten. Die Bindung von Antikörpern an (endotheliale) Antigene der Spendergefäßwand würde zur Aktivierung des Komplementsystems über den klassischen Weg führen. Die Komplementaktivierung wiederum führt zur Lyse von Membranen durch die Bildung eines Membranangriffskomplexes und zur Rekrutierung von Entzündungszellen (Neutrophilen) durch die Anaphylotoxine C3a und C5a. Es ist interessant, dass ein Zusammenhang zwischen einer CMV-Infektion und der Entwicklung von Anti-Endothel-Antikörpern berichtet wurde (4). Obwohl diese Autoren keinen Zusammenhang zwischen Anti-Endothel-Antikörpern und Gefäßabstoßung nachweisen konnten, scheint es möglich, dass solche Antikörper durch die oben beschriebenen Mechanismen Gefäßschäden verursachen könnten. Dieses Szenario könnte im Verlauf dieses Patienten durchaus eine Rolle gespielt haben.

Zusätzlich zu den Beweisen, die auf die Beteiligung humaner Mechanismen an der Gefäßabstoßung hindeuten, ergab eine kürzlich durchgeführte Untersuchung von Herz-Allotransplantaten aus der Autopsie ein Muster der Gefäßabstoßung, das auf einen T-Zell-vermittelten Immunangriff hindeutet, der sich gegen glatte Muskelzellen der Medien der Herzbeutel- und Herzmuskelarterien richtet (5). Bei etwa der Hälfte der untersuchten Patienten mit vaskulärer Abstoßung wurden T-Zell-Infiltrate sowie Immunglobulin- und Komplementablagerungen in den Gefäßwänden identifiziert. Diese Ablagerungen befanden sich jedoch in der Media der Arterien und nicht in der Intima, wie von anderen berichtet. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die glatten Gefäßmuskelzellen ein Ziel für die humoralen und zellulären Immunmechanismen der Abstoßung sein könnten. In dieser Studie korrelierte das Vorhandensein einer Vaskulitis nicht mit der Intensität der zellulären Abstoßung im Myokard. Die Autoren weisen darauf hin, dass der Nachweis einer medialen lymphozytären Vaskulitis in Endomyokardbiopsien ein Hinweis auf eine diffuse Gefäßbeteiligung ist, die wahrscheinlich epikardiale Gefäße mit einbezieht und eine verstärkte Immunsuppression rechtfertigt, selbst wenn keine akute zelluläre Abstoßung vorliegt.

Zusammenfassend scheint es, dass sowohl humorale als auch zelluläre Mechanismen an dem ausgeprägten Muster der vaskulären Abstoßung bei Herz-Allotransplantaten beteiligt sein können.

1. Billingham, ME etal. Eine Arbeitsformulierung für die Standardisierung der Nomenklatur bei der Diagnose von Herz- und Lungenrejektionen. J Heart Transpl 9:587 (1990)

2. Hammond, EH etal. Vaskuläre Abstoßung und ihre Beziehung zur koronaren Allotransplantationskrankheit. Zeitschrift für Herz- und Lungentransplantation. 11:S111-9(1992).

3. McCarthy JF, et al. Vascular rejection and its relationship to allograft coronary arterydisease. Transplant Proc 31:160 (1999)

4. Toyoda M etal. Cytomegalovirus-Infektion induziert Anti-Endothelzellen-Antikörper bei Herz- und Nierentransplantat-Empfängern. Transplant Immunol 5:104-11 (1997)