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Kombinationstherapie mit SGLT2i und einer wirksamen Omega-3-Formel scheint den Leberfettgehalt zu verringern; und Dapagliflozin allein kann bei NAFLD krankheitsmodifizierend wirken.

Mit Jan Eriksson, MD, PhD, und Arun Sanyal, MD

Angesichts des raschen Anstiegs der Prävalenz der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und der damit verbundenen Zunahme von Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, und mit einem signifikanten Risiko des Fortschreitens zu einer fortgeschrittenen Steatohepatitis (NASH) und Fibrose1 , besteht ein dringender Bedarf an einer wirksamen Behandlung.

Die Kombination des SGLT2-Hemmers Dapagliflozin (Farxiga) mit Omega-3-Carbonsäure (Epanova, ein verschreibungspflichtiges Produkt für Hypertriglyceridämie) reduzierte den Leberfettgehalt bei fettleibigen Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) und NAFLD signifikant, so die Ergebnisse der EFFECT-II-Studie.2

Die Messung des Leberfettgehalts mittels Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) hat sich als wirksames nicht-invasives Instrument zur Bestätigung der NAFLD erwiesen, nicht aber zur Unterscheidung zwischen fortgeschrittenen Stadien der Krankheit.3,4

Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung

Dapagliflozin allein reduzierte alle gemessenen Biomarker für Hepatozytenschäden sowie den Fibroblastenwachstumsfaktor-21, was auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung bei NAFLD hindeutet,2 so die Forscher.

Beide Befunde sind wichtig, erklärte Jan W. Eriksson, MD, PhD, ein Mitautor der Studie und Professor für Diabetesforschung an der Universität Uppsala in Schweden, gegenüber EndocrineWeb.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine zugelassenen Medikamente zur Behandlung von NASH. Die Behandlungsempfehlungen für NAFLD beschränken sich darauf, den Patienten Änderungen des Lebensstils zu empfehlen, die mit der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit übereinstimmen, d. h. Verbesserung der Ernährung, Gewichtsabnahme und mehr Bewegung sowie Medikamente, die für die Behandlung von Begleiterkrankungen geeignet sind.

Dapagliflozin ist beispielsweise für T2D indiziert und senkt nachweislich den Hämoglobin-A1c-Wert (HbA1c), das Körpergewicht, das Körperfett und den Blutdruck.5 Es kann auch das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und des Todes verringern, wenn es zur Standardbehandlung hinzugefügt wird.6

„Der Anreiz für diese Studie bestand darin, die Wirksamkeit dieser Kombination bei der Fettlebererkrankung zu untersuchen“, sagte er, zumal es keine abgeschlossenen placebokontrollierten Studien zu den Auswirkungen von SGLT2is auf Leberfett und Biomarker für Hepatozytenschäden bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und NAFLD gibt.

Der Bedarf an einer wirksamen Therapie liegt auf der Hand, da die Prävalenz von NAFLD bei Typ-2-Diabetikern bei etwa 75 % liegt und Patienten mit Typ-2-Diabetes ein höheres Risiko haben, NASH, eine aggressivere Form der Krankheit, zu entwickeln.

Trial Outcomes Favorite Combination Therapy for NAFLD

Omega-3-Carbonsäuren (OMCA) enthalten eine nicht veresterte freie Fettsäuremischung, eine neue chemische Einheit mit besserer Bioverfügbarkeit als die frei verkäuflichen Ethylester- oder Triacylglycerol-Formen, was sie zu einer attraktiven Möglichkeit macht, die therapeutische Behandlung von NAFLD und NASH zu verbessern.

Die Autoren wiesen auf die Ergebnisse einer Metaanalyse hin, in der die Behandlung von NAFLD mit Omega-3-Fettsäuren eine Verringerung des Leberfetts auch ohne Gewichtsverlust zeigte.7

In dieser Phase-2a-Studie2 wurden 84 Personen, bei denen sowohl Typ-2-Diabetes als auch NAFLD diagnostiziert worden war, nach dem Zufallsprinzip einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt:

• 10 Milligramm Dapagliflozin
• 4 Gramm OM-3CA
• Beide, Dapagliflozin und OM-3CA
• Placebo

Die Patienten waren im Durchschnitt 65.5 Jahre alt, hatten einen BMI von 32,2 und eine Leber-PDFF von 18 %.2

Alle vier Behandlungsprotokolle erzielten eine Verringerung der Leber-PDFF. Die relativen Veränderungen waren: -13 % für Dapagliflozin, -15 % für Om-3CA und -21 % für die Kombination. Allerdings erreichte nur die Kombinationstherapie – Dapa plus OM-2CA – eine signifikante Verringerung der Leber-PDFF (P = 0,046) und des Gesamtleberfettvolumens (relative Veränderung, -24 %, P = 0,037) im Vergleich zu Placebo.2

Die Behandlung mit Dapagliflozin allein, aber nicht in der Kombinationstherapie, zeigte eine Verringerung der Biomarker für Hepatozytenschäden. Sowohl die Einzeltherapie als auch die Kombination von SGLT2i plus OM-3CA erzielten Verbesserungen bei der Blutzuckerkontrolle, eine Verringerung des Körpergewichts und eine Verringerung des Bauchfettvolumens.

Die Behandlungen wirkten sich jedoch nicht auf die Biomarker für oxidativen Stress durch Fettsäuren aus, und es traten keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse auf, die sich von früheren Untersuchungen unterschieden.

Diese Proof-of-Concept-Studie muss weitergeführt werden

Auf die Frage, wie es mit dieser EFFECT-ll-Studie weitergeht, stimmte Dr. Eriksson zu, dass weitere Forschungsarbeiten erforderlich sind. Schließlich seien gezieltere Behandlungen dringend erforderlich, so Eriksson gegenüber EndocrineWeb, und zwar aufgrund der großen Zahl von Patienten, die an NAFLD und NASH erkrankt sind oder erkranken werden. Schon jetzt liege die Prävalenz von NAFLD bei Typ-2-Diabetikern bei etwa 75 %, sagte Dr. Eriksson.

Die Ergebnisse der EFFECT-ll-Studie deuten zwar auf einen Nutzen hin,2 er räumte jedoch ein, dass weitere solide Forschungsarbeiten erforderlich seien, um die Wirksamkeit der dualen Therapie mit Dapagliflozin und OMCA zu bestätigen.

Auf die Frage, ob die Kombinationstherapie das Leberfett so weit reduziere, dass dies als klinisch bedeutsam angesehen werden könne, sagte Dr. Eriksson: „Wahrscheinlich sind wir noch nicht so weit, dass wir beweisen können, dass Dapagliflozin allein oder mit Omega-3 das Risiko einer schweren Lebererkrankung bei diesen Patienten verringern kann.“

Die Studie liefert wichtige Informationen für diese Patientengruppe, sagte Arun Sanyal, MD, ein Hepatologe und Professor für Medizin, Psychologie und Molekularpathologie an der Virginia Commonwealth University in Richmond, der nicht an der Studie beteiligt war, sich aber bereit erklärte, die Ergebnisse zu prüfen.

„Wir wissen, dass SGLT2-Hemmer nachweislich die MACE- und Gesamtmortalität verbessern“, sagte er gegenüber EndocrineWeb. „In dieser Proof-of-Concept-Studie wurde die Kombination untersucht, und es zeigte sich, dass die Kombination eine stärkere Wirkung auf die hepatischen Triglyceride hatte, aber es handelte sich um einen bescheidenen additiven Effekt.“

Eine neue Erkenntnis war die nachgewiesene Wirkung, eine Reduzierung des Leberfetts auch ohne Biopsie zu erreichen. „

Die Kombination von Behandlungen verspricht auch, die Belastung durch Tabletten für Menschen mit Typ-2-Diabetes und Leberproblemen zu verringern“, so Dr. Sanyal. Wie es ist, „die durchschnittliche Person mit NASH ist in der Regel 10 Medikamente pro Tag“, sagte er, einschließlich der Medikamente für ihre Diabetes, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Angst und Depression.

Die Studie erhielt Finanzierung von AstraZeneca, die Produkte Farxiga. Dr. Eriksson erhielt Beratungshonorare von Astra Zeneca. Dr. Sanyal hat keine Konflikte im Zusammenhang mit dieser Forschung.

Quellen