Günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
Jedem medizinischen Forschungsprojekt, an dem Menschen beteiligt sind, sollte eine sorgfältige Bewertung der vorhersehbaren Risiken und Belastungen im Vergleich zum vorhersehbaren Nutzen für den Probanden oder die Zahnärzte vorausgehen.
Erklärung von Helsinki. Grundsatz 16
Forschung in Form von kontrollierten klinischen Versuchen umfasst Komponenten, die einen direkten gesundheitsbezogenen Nutzen in Aussicht stellen (therapeutische Komponenten), und Komponenten, die ausschließlich zur Beantwortung der Forschungsfrage einbezogen werden (nichttherapeutische Komponenten). Die Forschungsfrage wird in der Regel in Form einer Nullhypothese formuliert, die besagt, dass es keinen Unterschied zwischen den Studienarmen in Bezug auf die gemessenen Ergebnisse gibt. Die nicht-therapeutischen Komponenten können die Form von invasiven oder nicht-invasiven diagnostischen und prognostischen Testverfahren annehmen, die normalerweise im Rahmen der klinischen Versorgung nicht durchgeführt werden; die Erhebung zusätzlicher klinischer und biochemischer Parameter; die Durchführung von Gentests an Blut- oder Gewebeproben als begleitende Forschungsstudien; und eine intensivere oder längere Nachbeobachtung nach Abschluss der therapeutischen Interventionen.
Wie bei anderen Formen der Forschung sollte die Gestaltung des Forschungsprotokolls den Nutzen maximieren und die Risiken für die Forschungsteilnehmer minimieren. Forschungsethikkommissionen sollten eine systematische, nicht willkürliche Bewertung der mit dem klinischen Protokoll verbundenen Risiken und Vorteile vornehmen, soweit dies möglich ist (1). Zu diesem Zweck wird für diesen Abschnitt der von Weijer (2) vorgeschlagene systematische, komponentenbasierte Ansatz für die Risiko-Nutzen-Bewertung empfohlen. Dieser Ansatz unterscheidet klar zwischen den oben beschriebenen Forschungskomponenten und betont, dass die damit verbundenen Risiken und Vorteile getrennt betrachtet werden sollten – Risiken, die mit nicht-therapeutischen Komponenten verbunden sind, können nicht auf der Grundlage des aus den therapeutischen Komponenten abgeleiteten potenziellen Nutzens gerechtfertigt werden. Dieser Gedanke wird in den folgenden Abschnitten weiter erörtert.
Interventionen, die einen gesundheitsbezogenen Nutzen in Aussicht stellen
Die therapeutischen Komponenten sind auf den Teilnehmer als Patienten ausgerichtet. Die mit den therapeutischen Komponenten verbundenen Risiken werden durch die Aussicht auf einen gesundheitlichen Nutzen gerechtfertigt (Risiko-Nutzen-Kalkül). Solche Risiken werden von Patienten übernommen, die therapeutische Interventionen außerhalb des Studiensettings erhalten, und dieses Konzept wird von Ärzten und Patienten im Allgemeinen gut verstanden. Im Allgemeinen wird anerkannt, dass informierte Patienten größere Risiken (sowohl in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit als auch auf das Ausmaß) in Kauf nehmen, wenn sie im Gegenzug einen Nutzen erwarten können, den sie für lohnenswert halten. Im Rahmen einer Studie (unter der Annahme, dass klinisches Gleichgewicht herrscht, wie weiter unten erörtert) ist die Situation konzeptionell analog. Der Patient/Proband, der über die möglichen Risiken und Vorteile der therapeutischen Interventionen in beiden Armen vollständig informiert ist, kann dann eine persönliche Entscheidung über die Teilnahme an der Studie treffen.
Interventionen und Bewertungen, die ausschließlich zur Beantwortung der Forschungsfrage durchgeführt werden
Dann werden die nicht-therapeutischen Komponenten vom Teilnehmer als Forschungsproband erlebt. Risiken, die mit nicht-therapeutischen Komponenten verbunden sind (auch als „abgegrenztes Forschungsrisiko“ bezeichnet), werden durch die Aussicht auf den Erwerb wertvoller und relevanter Kenntnisse gerechtfertigt (Risiko-Wissens-Kalkül). Die gewonnenen Erkenntnisse sollen in erster Linie künftigen Patienten zugute kommen. Forschungsethikausschüsse, die sich aus Mitgliedern mit dem für die Bewertung der vorgeschlagenen Studie erforderlichen wissenschaftlichen und nicht-wissenschaftlichen Sachverstand zusammensetzen, sollten feststellen, dass die Einbeziehung solcher Eingriffe in Bezug auf die methodischen und statistischen Aspekte des Studiendesigns wissenschaftlich notwendig und in Bezug auf den Wert und die Relevanz der zu gewinnenden Erkenntnisse gerechtfertigt ist.
Wenn die Forschung schutzbedürftige Teilnehmer wie Kinder oder Personen mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit einbezieht, können Vorschriften oder Richtlinien vorschreiben, dass die mit der Teilnahme an der Forschung verbundenen Risiken auf ein minimales Risiko (3) oder eine geringfügige Erhöhung über das minimale Risiko hinaus begrenzt werden müssen. Ein Beispiel hierfür ist die behördliche Vorgabe zulässiger Kategorien von Forschung mit Kindern in den USA, wie sie in Unterabschnitt D der CommonRule (4) kodifiziert und auch von der F.D.A. formell angenommen wurde. Die Notwendigkeit, therapeutische und nicht-therapeutische Komponenten zu identifizieren und zu unterscheiden, ist daher offensichtlich und sollte als solche im Forschungsantrag angegeben werden.
Einrichtung eines klinischen Gleichgewichts
Die Vorteile, Risiken, Belastungen und die Wirksamkeit einer neuen Methode sollten im Vergleich zu den besten derzeitigen prophylaktischen, diagnostischen und therapeutischen Methoden geprüft werden.
Erklärung von Helsinki. Grundsatz 29
Zu diesem Zweck werden randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt, die auch dazu dienen können, die vergleichende Wirksamkeit der derzeit verfügbaren und angewandten Behandlungen zu bewerten. Anders ausgedrückt, eine randomisierte Studie wird durchgeführt, um Unsicherheiten über die Wirksamkeit einer Intervention zu beseitigen, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit anderen verfügbaren Behandlungen, falls vorhanden, betrachtet wird (5). Zu Beginn einer randomisierten Studie sollte eine echte Ungewissheit darüber bestehen, welche Variante der Studie überlegen sein könnte, wenn sowohl der Nutzen als auch die Risiken der Interventionen berücksichtigt werden. Dieser Gedanke wird als Ungewissheitsprinzip bezeichnet und kann auf drei Ebenen auftreten, wie von Rolleston (6) und Sackett (7) beschrieben. Die Ausarbeitung von Sackett wird in der folgenden Tabelle angepasst und zusammengefasst.
Community uncertainty — reflecting the collective judgementof the community of expert practitioners in the pertinent field,und abgeleitet von einer systematischen Bewertung der vorhandenen Evidenz in der medizinischen Literatur
Individuelle klinische Unsicherheit – spiegelt sich in der Meinung eines einzelnen Arztes wider, der entscheiden muss, ob er einem bestimmten Patienten die Teilnahme an einer Studie empfiehlt
Patientenunsicherheit – wird durch die Beziehung zwischen Patient und Arzt ausgedrückt,
Der Begriff der Unsicherheit in der Gemeinschaft ist besonders für Ethikkommissionen von Bedeutung, die entscheiden müssen, ob sie die vorgeschlagene Studie genehmigen und damit potenziellen Teilnehmern zugänglich machen. Dieses Maß an Unsicherheit stellt die moralische Grundlage für randomisierte klinische Studien dar und ist der Zustand des klinischen Equipoise, wie er ursprünglich von Freedman (8) konzipiert wurde. Equipoise bedeutet, dass der erwartete Umfang und die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung den Umfang und die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen (wahrgenommene Risiken) der Vergleichstherapien ausgleichen (9). Dieses Konzept ist vielleicht weniger zweideutig als der Begriff der Ungewissheit. In jüngerer Zeit haben Weijer und Kollegen (10) erneut die Bedeutung des klinischen Equipoise gegenüber der vom einzelnen Kliniker empfundenen Unsicherheit als Vorbedingung für die Aufnahme einer Studie betont. Das Vorhandensein von klinischem Equipoise ermöglicht es, zwei Ziele gleichzeitig zu erreichen: dem Patienten-Teilnehmer die beste Chance zu bieten (bei Unsicherheit), durch den Prozess der Randomisierung die beste Behandlung zu erhalten, und wertvolle und relevante medizinische Erkenntnisse zu gewinnen.
Investoren, die eine Studie vorschlagen, sollten dem Ausschuss relevante Hintergrundinformationen zur Unterstützung einer Behauptung von Equipoise zur Verfügung stellen, einschließlich eines Verweises auf eine einschlägige systematische Übersichtsarbeit(11), sofern dies möglich ist. Ist eine systematische Übersichtsarbeit für das zu untersuchende Thema nicht verfügbar, sollte der Prüfer dem Ausschuss Einzelheiten über die zur Unterstützung der Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie durchgeführte Literaturübersicht vorlegen. Diese Angaben sollten eine vollständige Beschreibung der Methoden und der Suchstrategie enthalten, die zur Erfassung und Zusammenfassung der relevanten medizinischen Literatur verwendet wurden. Die Cochrane Collaboration (12) gibt hierzu eine Anleitung.
Eine systematische Literaturrecherche dient auch dazu, Beweise für die Wahl einer Kontrollgruppe zu sammeln, insbesondere wenn neue Therapien bewertet werden. Bei der Analyse von Studienberichten hat sich gezeigt, dass unangemessene Entscheidungen getroffen wurden, insbesondere wenn die Studien von kommerziellen Sponsoren unterstützt werden (13). Analog dazu muss die Verwendung von Placebokontrollen sorgfältig geprüft werden, um sicherzustellen, dass eine klinische Gleichwertigkeit gegeben ist. Wenn dies nicht der Fall ist, muss die Verwendung einer Placebokontrolle ausdrücklich begründet werden. Die Verwendung von Placebokontrollen ist ein umstrittenes Thema (14), und eine ausführliche Diskussion würde den Rahmen dieses Dokuments sprengen.
In Bezug auf eine bestimmte Studie kann ein Arzt unausgeglichen sein oder auch nicht. In Anerkennung seines treuhänderischen Status, der sich aus der Arzt-Patienten-Beziehung ableitet, kann er unsicher sein, ob er seinem Patienten die Teilnahme anbieten soll. Selbst wenn er nicht unschlüssig ist, sollte er seinen Patienten über die Verfügbarkeit von Vorhofflimmern informieren und damit seiner Pflicht nachkommen, ihn über Alternativen zu den vorgeschlagenen Behandlungen zu informieren. Es wurde sogar vorgeschlagen, dass dies eine moralische Forderung ist (15). Analog dazu sollten dem potenziellen Teilnehmer alle notwendigen Informationen über die Studie zur Verfügung gestellt werden, so dass der Patient unter Berücksichtigung seiner persönlichen medizinischen Ziele und Werte entscheiden kann, ob er sich der Randomisierung unterziehen möchte.
Das Konzept der komponentenbasierten Risikoanalyse und die Anwendung des klinischen Equipoise auf die Analyse eines klinischen Forschungsprotokolls ist in dieser Abbildung von Weijer zusammengefasst, die mit Erlaubnis des Autors wiedergegeben wird.
Online verfügbare Referenzen sind verlinkt
1. Die Nationale Kommission für den Schutz menschlicher Versuchspersonen in der biomedizinischen und verhaltensorientierten Forschung. The Belmont Report. 1979.
2. Weijer C. The ethical analysis of risk. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definitions. Minimales Risiko.
4. 45 CFR 46. Subpart D. (46.404 bis 46.407).
5. Djulbegovic, B. Acknowledgement of uncertainty: Ein grundlegendes Mittel zur Sicherstellung der wissenschaftlichen und ethischen Validität in der klinischen Forschung. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Uncertainty about clinical equipoise. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Uncertainty about clinical equipoise. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle is the moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. The ethics ofplacebo-controlled trials – A middle ground. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. How to resolve a dilemma concerningrandomized clinical trials. NEJM 1999; 341:691-693.