Alai

Abstract

Die Osteonekrose des Kiefers bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden, ist eine relativ seltene, aber bekannte Komplikation in kieferorthopädischen Abteilungen auf der ganzen Welt. Es wurde spekuliert, dass die Medikation, insbesondere die langfristige i.v.-Bisphosphonatbehandlung, eine sterile Nekrose der Kiefer verursachen könnte. Ziel dieser narrativen Literaturübersicht war es, die pathologischen Mechanismen hinter dieser Erkrankung zu ergründen und einen aktuellen Überblick über die Häufigkeit, die Risikofaktoren und die Behandlung der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose des Kiefers zu gewinnen. Insgesamt wurden einundneunzig Artikel geprüft. Alle wurden in international anerkannten Fachzeitschriften mit Gutachtersystem veröffentlicht. Wir können schlussfolgern, dass nekrotische Läsionen im Kiefer anscheinend nach Freilegung des Knochens, beispielsweise nach Zahnextraktionen, auftreten, während andere Eingriffe wie das Einsetzen von Implantaten das Risiko einer Osteonekrose nicht erhöhen. Da die Exposition gegenüber dem bakteriellen Milieu in der Mundhöhle für die Entwicklung nekrotischer Läsionen wesentlich zu sein scheint, glauben wir, dass es sich tatsächlich um eine chronische Osteomyelitis handelt, die entsprechend behandelt werden sollte.

1. Einleitung

Der erste Bericht über die Osteonekrose des Kiefers (ONJ) bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten, stammt aus dem Jahr 2003. Seitdem hat diese Erkrankung, die manchmal auch als BRONJ (Bisphosphonat-bedingte Osteonekrose des Kiefers) bezeichnet wird, bei Zahnärzten und Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen an Interesse gewonnen. Sie ist definiert als ein Bereich freiliegenden Knochens im Kieferbereich, der bei einem Patienten, der derzeit Bisphosphonat-Medikamente erhält und nicht im Kopf-Hals-Bereich bestrahlt wurde, nicht innerhalb von 8 Wochen abheilt. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Es wird vermutet, dass sie hauptsächlich mit einer hochdosierten intravenösen Bisphosphonattherapie in Verbindung steht, aber manchmal tritt die Erkrankung auch bei Patienten mit einer niedrig dosierten Osteoporosebehandlung auf. Unter Zahnärzten und Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen herrscht derzeit die Auffassung vor, dass eine niedrig dosierte Bisphosphonattherapie zur Behandlung von Osteoporose mit einer erhöhten Inzidenz von ONJ einhergeht, während Endokrinologen eine verstärkte Verschreibung vorschlagen könnten, um die Inzidenz osteoporotischer Frakturen zu senken. In dieser Übersichtsarbeit sollen die pathogenen Mechanismen der Bisphosphat-assoziierten Kiefernekrose sowie die Inzidenz, Prävention und Behandlung der Erkrankung erläutert werden.

2. Methoden

Die vorliegende Arbeit ist als narrativer Übersichtsbeitrag verfasst. Datensynthese und -analyse: Die Artikel wurden ausgewählt und nach ihrem jeweiligen Schwerpunkt sortiert.

3. Ergebnisse

Einundneunzig Studien wurden eingeschlossen, bestehend aus 9 Reviews, 79 Originalarbeiten, 2 Briefen und 1 Dissertation.

4. Diskussion

4.1. Struktur und Bioaktivität von Bisphosphonaten

Bisphosphonate (BPs) sind antiresorptive Medikamente, die spezifisch auf Osteoklasten wirken und dadurch die Knochendichte und -festigkeit erhalten. Sie werden für zahlreiche Indikationen eingesetzt, u. a. zur Vorbeugung und Behandlung von primärer und sekundärer Osteoporose, Hyperkalzämie, multiplem Myelom und Osteolyse aufgrund von Knochenmetastasen und Paget-Krankheit

BP wirken sowohl auf Osteoblasten als auch auf Osteoklasten. In vitro konnte gezeigt werden, dass BPs die Proliferation und Differenzierung von menschlichen osteoblastenähnlichen Zellen fördern und Osteoklasten hemmen. Bei den BPs handelt es sich um synthetische Analoga mit einer P-C-P-Bindung anstelle der P-O-P-Bindung anorganischer Pyrophosphate, die als knochenspezifisches Radionuklid bei Knochenscans mit Technetium 99 m Methylendiphosphonat (Tc 99 m MDP) verwendet werden. Im Gegensatz zu Pyrophosphaten sind Bisphosphonate resistent gegen den Abbau durch enzymatische Hydrolyse, was ihre Anreicherung in der Knochenmatrix und ihre extrem lange Halbwertszeit erklärt. Die P-C-P-Struktur (Abbildung 1) erlaubt eine große Anzahl von Variationsmöglichkeiten, insbesondere durch Veränderung der beiden Seitenketten (R1 und R2) am Kohlenstoffatom. Die beiden Phosphatgruppen sind für die Bindung an das Knochenmineral wie Hydroxylapatit unerlässlich und wirken zusammen mit der R1-Seitenkette wie ein „Knochenhaken“. Eine Hydroxyl- (OH) oder Aminogruppe an der R1-Position erhöht die Affinität für Calcium und damit für das Knochenmineral Abbildung 1.

Abbildung 1

Chemische Struktur von Pyrophosphat und Bisphosphonat. R1 und R2 bezeichnen die Seitenketten des Bisphosphonats.

Die Struktur und die dreidimensionale Konformation der R2-Seitenkette bestimmen die antiresorptive Wirksamkeit und die verstärkte Bindung an Hydroxylapatit.

Es ist bekannt, dass Bisphosphonate, die ein basisches primäres Stickstoffatom in einer Alkylkette enthalten, wie Alendronat, die Knochenresorption 10-100 mal stärker hemmen als BPs der früheren Generation wie Clodronat, denen dieses Merkmal fehlt. Verbindungen, die tertiären Stickstoff enthalten, wie Ibandronat und Olpadronat, hemmen die Knochenresorption sogar noch stärker. Risedronat und Zoledronat gehören zu den wirksamsten BPs, die ein Stickstoffatom in einem heterozyklischen Ring enthalten.

Die gastrointestinale Aufnahme oral verabreichter BPs ist mit einer Bioverfügbarkeit von 0,3-0,7% gering. Die schlechte Absorption von BPs kann wahrscheinlich auf ihre sehr geringe Lipophilie zurückgeführt werden, die den transzellulären Transport über die Epithelbarriere verhindert. Folglich müssen BPs auf dem parazellulären Weg absorbiert werden, d.h. durch die Poren der tight junctions zwischen den Epithelzellen.

Bisphosphonate werden im Blut bei physiologischem pH-Wert (7,4) vollständig ionisiert. Daher ist die Plasmaproteinbindung erwartungsgemäß hoch, ebenso wie die Ionenbindung. Lin und Mitarbeiter wiesen nach, dass Alendronat bei Ratten an Serumalbumin bindet, und diese Bindung scheint von den Kalziumspiegeln im Serum und dem pH-Wert abhängig zu sein. Die Plasmaproteinbindung beim Menschen ist geringer, wobei Alendronat eine ungebundene Fraktion von 22 % im Vergleich zu 4 % bei Ratten aufweist.

Die intravenöse Verabreichung einer Einzeldosis Alendronat führt dagegen zu einer raschen Anreicherung dieses Arzneimittels im Knochengewebe, etwa 30 % in 5 min und 60 % in 1 Stunde. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 1 bis 2 Stunden, und diese schnelle Ausscheidung ist auf die Aufnahme in die Knochen und die renale Clearance zurückzuführen. Einmal in den Knochen eingebaut, werden Bisphosphonate nur dann wieder freigesetzt, wenn der Knochen, in den sie eingelagert wurden, resorbiert wird. Daher beeinflusst die Geschwindigkeit des Knochenumsatzes die Halbwertszeit dieses Arzneimittels.

Die Verteilung von BPs im Knochen wird durch den Blutfluss bestimmt und begünstigt die Ablagerung an Stellen des Skeletts, die einer aktiven Resorption unterliegen.

Weder oral noch intravenös verabreichte BPs werden beim Menschen metabolisiert.

4.2. Wirkmechanismus

Bisphosphonate beeinträchtigen während der Knochenresorption die Fähigkeit der Osteoklasten, einen gekräuselten Rand zu bilden, an der Knochenoberfläche zu haften und die für die fortgesetzte Knochenresorption erforderlichen Protonen zu produzieren.

Nach der Zellaufnahme ist ein charakteristisches morphologisches Merkmal der mit Bisphosphonaten behandelten Osteoklasten das Fehlen eines gekräuselten Randes, was zu einer verringerten Haftung an der Knochenoberfläche führt. Bisphosphonate fördern auch die Apoptose von Osteoklasten, indem sie die Entwicklung und Rekrutierung von Osteoklastenvorläuferzellen vermindern. Nach der Exposition gegenüber bestimmten Bisphosphonaten könnte jedoch auch die Hemmung der osteoklastischen protonenpumpenden H-ATPase-Phosphatasen und lysosomalen Enzyme zum Verlust der Resorptionsfähigkeit von Osteoklasten beitragen .

Clodronate sind nicht-stickstoffhaltige Bisphosphonate der ersten Generation, die in die Osteoklasten eindringen, in nicht hydrolysierbare Analoga von Adenosintriphosphat (ATP) eingebaut und in methylenhaltige (AppCp-Typ) Analoga von ATP umgewandelt werden. Die Anhäufung dieser toxischen Nebenprodukte beeinträchtigt die mitochondriale Funktion und führt schließlich zur Apoptose der Osteoklasten.

Im Gegensatz dazu wirken stickstoffhaltige Bisphosphonate (wie Zoledronat und Pamidronat) durch Hemmung der Farnesylpyrophosphat- (FPP-) Synthase und der Geranylgeranylpyrophosphat- (GGPP-) Synthase, zwei Schlüsselenzyme des Mevalonatweges. Die Störung des Mevalonatwegs durch stickstoffhaltige Bisphosphonate führt zu einer Beeinträchtigung der Prenylierung von Proteinen und zur Aktivierung von kleinen GTPasen wie Ras, Rho, Rac und Cdc42. Bei den kleinen GTPasen handelt es sich um wichtige Signalproteine, die die Morphologie der Osteoklasten, die Anordnung des Zytoskeletts, die Kräuselung der Membran, den Transport und das Überleben der Zellen regulieren.

Es wurde vermutet, dass ein weiteres Ziel von BPs der Osteoblast sein könnte, der wiederum die Osteoklasten beeinflusst. Es wurde experimentell gezeigt, dass BPs die Expression von Rezeptor-Aktivator von NF-kappa B-Ligand (RANK-L) in Ratten-Osteoblastenzellen hemmen und die Expression von Osteoprotegerin (OPG) in menschlichen Osteoblastenzellen erhöhen, was darauf hindeutet, dass die antiresorptive Wirkung von BPs durch die Beeinflussung der Osteoblasten auf die RANK-L-Signalgebung vermittelt wird.

4.3. Systemische und lokale Verabreichung von Bisphosphonaten

Sehr viele experimentelle Studien haben gezeigt, dass systemische Bisphosphonate den alveolären Knochenverlust reduzieren. In Tiermodellen haben mehrere Forscher gezeigt, dass oberflächenimmobilisierte Bisphosphonate die mechanische Fixierung von Metallschrauben verbessern, indem sie den Knochen-Implantat-Kontakt und die Auszugskraft erhöhen. Die einmalige systemische Infusion von Zoledronat hat vielversprechende Ergebnisse bei der anfänglichen Fixierung von zementfreien orthopädischen Implantaten gezeigt.

Die lokale Anwendung von Bisphosphonaten während einer Totalgelenkoperation hat nachweislich die durch Radiostereometrie gemessene Migration von Metallprothesen verringert.

In einer neueren Reihe von randomisierten kontrollierten Studien war die lokale Behandlung von Parodontitis mit einem Gel, das eine sehr hohe Konzentration von Alendronat enthielt, erfolgreich bei der Regeneration eines großen Teils des verlorenen Knochens, während Placebo nur eine geringe Wirkung hatte .

In der randomisierten Studie mit 16 Patienten verbesserte eine dünne Bisphosphonat-freisetzende Fibrinogenbeschichtung die Fixierung von Zahnimplantaten im menschlichen Knochen Abtahi et al. Die Wirksamkeit der topischen Verabreichung von Bisphosphonaten in der Implantattherapie wurde von Zuffetti et al. untersucht. Bis zum 5-Jahres-Follow-up wurde in der Testgruppe kein Implantatversagen festgestellt.

4.4. Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

Historisch gesehen wurde die Osteonekrose des Kiefers (ONJ) zum ersten Mal bei beruflicher Exposition gegenüber weißem Phosphor beobachtet, was als „Phosy jaw“ bezeichnet wurde. Eine ONJ wurde auch bei Osteopetrose beobachtet, einer seltenen Erbkrankheit mit Beeinträchtigung der Knochenresorption und des Knochenumbaus. In jüngerer Zeit wird die ONJ als Komplikation der Strahlentherapie im Kopf- und Halsbereich definiert. Die Definition der ONJ ist ein nicht heilender freiliegender Kieferknochen über mehr als 8 Wochen bei Patienten, die Blutdruckmedikamente erhalten und keine lokale Strahlentherapie. Klinisch stellt sich die Erkrankung als freiliegender Alveolarknochen dar, der nach einem chirurgischen Eingriff wie einer Zahnentfernung oder einer Parodontaltherapie sichtbar wird Abbildung 2.

Abbildung 2

Freiliegender nekrotischer Knochen nach einer Zahnextraktion bei einem Patienten, der mit i.v. Zoledronsäure behandelt wurde.

Zu den Anzeichen und Symptomen, die vor der Entwicklung einer klinisch nachweisbaren Osteonekrose auftreten können, gehören Schmerzen, Zahnbeweglichkeit, Schleimhautschwellungen, Erytheme und Ulzerationen. Die Inzidenz der ONJ bei bösartigen Knochenerkrankungen, die hauptsächlich mit hochdosierten intravenösen Bisphosphonaten behandelt werden, liegt bei 1-12 %.

Wang und Mitarbeiter fanden heraus, dass die Inzidenz der ONJ bei Patienten mit multiplem Myelom mindestens 3,8 %, bei Brustkrebspatienten 2,5 % und bei Prostatakrebspatienten 2,9 % betrug. Bei Osteoporose ist eine Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose des Kiefers selten und die Inzidenz ist möglicherweise nicht höher als die natürliche Hintergrundinzidenz. Epidemiologische Studien haben eine geschätzte Inzidenz von weniger als 1 Fall pro 100 000 Personenjahre Exposition gegenüber oralen Bisphosphonaten ergeben.

4.5. Pathogenese

Die Ätiologie der ONJ bleibt ungewiss. Ursprünglich wurde die Erkrankung als Bisphosphonat-bedingte Osteonekrose des Kiefers (BRONJ) bezeichnet, da ihre Ähnlichkeit mit der strahleninduzierten Osteonekrose zu der Annahme führte, dass die Erkrankung mit einer sterilen Nekrose des Kieferknochens begann. Daher wurde der Begriff Osteonekrose verwendet, der sonst für das sterile Absterben des Knochens reserviert ist, das in der Regel auf eine gestörte Blutversorgung zurückzuführen ist. Damals wurde spekuliert, dass BPs Osteonekrose durch Auswirkungen auf die Blutgefäße im Knochen verursachen könnten, möglicherweise durch Hemmung des vaskulären Endothelwachstums.

Später wurde vorgeschlagen, dass die Erkrankung nicht als eine Form der klassischen Osteonekrose beginnt, sondern in Wirklichkeit von Anfang an eine Osteomyelitis ist.

Die bakterielle Kontamination mit Actinomyces und Staphylococcus könnte eine Rolle bei der Aufrechterhaltung osteomylitischer Wunden spielen, und da BP-haltiges Knochengewebe im Kieferbereich nur langsam resorbiert wird, ist es denkbar, dass kontaminierter Knochen nicht schnell genug entfernt werden kann, um die Entwicklung einer chronischen Osteomyelitis zu verhindern. Diese Ansicht wird durch die Tatsache gestützt, dass ähnliche Läsionen nach einer Behandlung mit Anti-RANK-L-Antikörpern auftreten, die die Rekrutierung von Osteoklasten reduziert. Es scheint also, dass eine verminderte Resorptionsaktivität ein Schlüsselfaktor für die beeinträchtigte Heilungsfähigkeit dieser Läsionen ist.

Wir schlagen vor, den Begriff BRONJ zu vermeiden und durch den Begriff Bisphosphonat-assoziierte Osteomyelitis des Kiefers (BAOJ) zu ersetzen, der die Ätiologie der Erkrankung besser widerspiegelt.

Antibiotika können die Entwicklung von ONJ-ähnlichen Läsionen in einem Rattenmodell verhindern. Einhundertzwanzig Tiere wurden einer Zahnextraktion unterzogen und erhielten während unterschiedlicher Zeiträume eine Kombination aus Dexamethason und Pamidronat. Bei den Tieren, die dieselbe Behandlung erhielten, mit Ausnahme der Zugabe von Penicillin, traten viermal weniger ONJ-ähnliche Läsionen auf als in der anderen Gruppe. Es gibt keine klinische Studie über den Einsatz von Antibiotika im Zusammenhang mit ONJ. In der klinischen Situation ist der Einsatz von Antibiotika jedoch sinnvoll, da die Erkrankung als Osteomyelitis des Kiefers angesehen wird.

Die antiangiogene Rolle von Bisphosphonaten ist immer noch unklar, und in einigen Fällen verläuft die ONJ trotz des Einsatzes von Antibiotika. Eine Erklärung könnte die Tatsache sein, dass eine bakterielle Kontamination die chronische Osteomyelitis des Kiefers aufrechterhält. Eine andere Erklärung ist vielleicht die verringerte Mikrozirkulation der Gingiva, die dazu führt, dass das Weichgewebe nicht heilen kann.

Kortikosteroide und Chemotherapeutika wurden als Faktoren genannt, die für eine ONJ prädisponieren oder das Risiko für die Entwicklung einer ONJ erhöhen können; die Dauer der BP-Therapie scheint auch mit der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Nekrose zusammenzuhängen, wobei längere Behandlungsschemata mit einem höheren Risiko verbunden sind. Die Zeit bis zur Entwicklung einer Osteonekrose nach einer i.v. Zoledronat-Behandlung betrug im Durchschnitt 1,8 Jahre, nach einer i.v. Pamidronat-Behandlung 2.8 Jahre und nach oraler BP-Therapie, wie Alendronat, betrug die mittlere Zeit 4,6 Jahre.

Zahlreiche Studien haben die toxische Wirkung von BPs auf eine Vielzahl von Epithelzellen untersucht. Es gibt eindeutige Belege für die Toxizität von Bisphosphonaten auf gastrointestinale Epithelien. Es wurde vermutet, dass hohe Konzentrationen von Bisphosphonaten in der Mundhöhle (Knochengewebe) die Mundschleimhaut schädigen. Wenn die Heilung des Weichgewebes fehlschlägt, kann dies zu einer Sekundärinfektion des darunter liegenden Knochens führen. Diese Theorie ist jedoch noch nicht von allen Forschern akzeptiert worden. Kürzlich wurde in einem Rattenmodell der ONJ festgestellt, dass eine hohe Dosis von Alendronat (200 μg/kg) nach der Zahnextraktion keine ONJ-ähnlichen Läsionen verursacht. Berechnet als Dosis pro Körpergewicht pro Tag, war die Ratten-Dosis 100-mal höher als die menschliche Dosis.

4.6. Klinische Merkmale

Die Blutversorgung des kortikalen Knochens wird vom Periost abgeleitet und die freiliegende Knochenoberfläche weist auf eine Nekrose in den darunter liegenden Knochenschichten hin. Der Zustand kann dann in eine schwerere Knochenläsion mit Nervenstörungen, beweglichen Zähnen, Fisteln und schließlich Frakturen übergehen. Schmerzen sind häufig, und diese Anzeichen und Symptome treten häufig bei Patienten mit Kieferknochen-Osteomyelitis auf, die nicht mit Blutdruck behandelt werden. Röntgenbilder können sklerotischen Knochen, sklerotische Lamina dura um einzelne Zähne und verbreiterte parodontale Ligamente zeigen, aber es gibt keine veröffentlichten Berichte, die spezifische Merkmale für BP-assoziierte Osteomyelitis angeben.

4.7. Inzidenz

Die Inzidenz der BP-assoziierten Osteomyelitis kann in 2 Gruppen unterteilt werden: die hochdosiert i.v. behandelten Krebspatienten und die osteoporotischen Patienten. In einer systematischen Übersichtsarbeit stellten Kahn et al. fest, dass bei der ersten Gruppe die kumulative Inzidenz nach 36 Monaten Behandlung zwischen 1 % und 12 % lag. Die meisten der gemeldeten Fälle standen jedoch im Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Bisphosphonaten (Zoledron- und Pamidronsäure) zur Behandlung von metastasierenden Knochenerkrankungen oder des multiplen Myeloms. Die Inzidenz der ONJ liegt in diesen Studien zwischen 4 und 10 %, und die mittlere Zeit des Auftretens schwankt zwischen 1 und 3 Jahren.

Osteoporose ist eine häufige und kostspielige Erkrankung, die die Lebensqualität beeinträchtigt. Schätzungsweise 10 Millionen Menschen (im Alter von >50 Jahren) in den Vereinigten Staaten haben im Jahr 2010 Osteoporose. Nur wenige Studien haben über die Prävalenz von ONJ bei Personen berichtet, die ausschließlich eine orale Bisphosphonattherapie erhalten. Felsenberg et al. berichteten in klinischen Studien mit fast 17000 Patienten über keine Fälle von ONJ. Die Autoren schätzten die weltweite Melderate für ONJ auf <3/100.000 Expositionsjahre. Bei Osteoporose-Patienten schätzten Kahn et al. in einer systematischen Untersuchung die Inzidenz von ONJ auf <1 Fall pro 100.000 Expositionsjahren. Ähnliche Ergebnisse wurden von deutschen Forschern berichtet, die die von einem deutschen Zentralregister erfassten Fälle auswerteten. Abtahi et al. identifizierten im Rahmen der Postmarketing-Überwachung einen Fall von ONJ bei 952 Patienten, die eine chronische orale Bisphosphonattherapie erhalten hatten. Darüber hinaus stehen diese Ergebnisse im Gegensatz zu denen einer australischen Studie, in der ONJ-Fälle durch eine landesweite Umfrage unter Kieferchirurgen ermittelt wurden.

Der Auslöser für die Entwicklung nekrotischer Knochen bei BP-behandelten Patienten scheinen Zahnextraktionen zu sein. Eine Überprüfung von 114 Fällen von BP-assoziierter ONJ in Australien ergab, dass 73 % der Fälle nach Zahnextraktionen auftraten. Die Häufigkeit von ONJ bei BP-behandelten Osteoporosepatienten lag bei 0,01 %-0,04 % und bei Zahnextraktionen bei 0,09 %-0,34 %. Bei Patienten, die wegen bösartiger Knochenerkrankungen mit Blutdruckmedikamenten behandelt wurden, lag die Häufigkeit bei 0,33%-1,15% und nach Zahnextraktionen bei 6,7%-9,1%.

4,8. Risikofaktoren

Es gibt allgemeine und lokale Risikofaktoren für die Entwicklung einer ONJ.

Zu den allgemeinen Risikofaktoren gehören Malignome, Chemotherapie, Glukokortikoidbehandlung und hochdosierte oder langfristige Bisphosphonatbehandlung .

Zu den lokalen Risikofaktoren gehören anatomische Merkmale, bei denen hervorstehender kortikaler Knochen mit dünner Schleimhautbedeckung wie Tori und Exostosen ein höheres Nekroserisiko mit sich bringen, sowie Parodontalerkrankungen und jeder chirurgische Eingriff, der die Schleimhaut durchbricht, insbesondere Zahnextraktionen. In einer experimentellen Studie von Abtahi und Mitarbeitern wurde gezeigt, dass eine sofortige Abdeckung des Weichgewebes nach einer Zahnextraktion eine ONJ vollständig verhindert, während alle nicht abgedeckten Stellen bei osteoporotischen Ratten, die mit Alendronat behandelt wurden, eine ONJ entwickelten (Abbildung 3).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Die Verwendung von Bisphosphonaten wird bei einigen Patienten mit der Entwicklung einer ONJ in Verbindung gebracht. Die Dauer der Exposition scheint der wichtigste Risikofaktor für diese Komplikation zu sein, mit einer geschätzten Spanne von 1,6 bis 4,7 Jahren, je nach Art der BPs. Im Anschluss an die Entwicklung einer ONJ wurde eine Mindestverwendungsdauer von 6 Monaten angegeben. Barasch und Mitarbeiter zeigten, dass das Risiko für die Entwicklung einer ONJ innerhalb von 2 Jahren nach der Behandlung beginnt, und zwar sowohl bei Krebspatienten als auch bei Nichtkrebspatienten. Darüber hinaus scheint dieses Risiko bei Nicht-Krebs-Patienten nach 5 Jahren erheblich anzusteigen. Dies macht deutlich, wie wichtig es ist, die Behandlung nach 5 Jahren abzubrechen. In einer prospektiven Studie von Bamias et al. wurde die Inzidenz von ONJ bei Patienten untersucht, die wegen Knochenmetastasen mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Die Inzidenz von ONJ stieg mit der Dauer der Exposition von 1,5 % bei Patienten, die 4 bis 12 Monate lang behandelt wurden, auf 7,7 % bei einer Behandlungsdauer von 37 bis 48 Monaten.

4.9. Bisphosphonate und orale Implantattherapie

In einer systematischen Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2009 schlossen Madrid und Sanz Studien ein, bei denen die Patienten vor der Implantation 1 bis 4 Jahre lang eine Blutdruckbehandlung erhalten hatten. Keiner der Patienten entwickelte bis zu 36 Monate postoperativ eine Osteonekrose, und die Überlebensrate der Implantate reichte von 95 bis 100 %. Dies könnte darauf hindeuten, dass freiliegender/unbedeckter Knochen für eine bakterielle Invasion und einen osteomyelitischen Prozess notwendig ist.

Außerdem fanden Koka und Mitarbeiter in einer Studie aus dem Jahr 2010 hohe Implantatüberlebensraten sowohl bei Bisphosphonatanwendern als auch bei Nichtanwendern bei postmenopausalen Frauen.

4.10. Behandlung

Die optimale Behandlungsstrategie für ONJ muss noch festgelegt werden. Die Beendigung der Blutdruckbehandlung reicht nicht aus. Es wird ein multidisziplinärer Teamansatz zur Bewertung und Behandlung der Erkrankungen empfohlen, der einen Zahnarzt, einen Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen und einen Onkologen einschließt. In frühen Stadien hat sich ein chirurgisches Débridement und eine Abdeckung als erfolgreich erwiesen. Hyperbarer Sauerstoff (HBO) ist eine wirksame Zusatztherapie in Situationen, in denen die normale Wundheilung gestört ist, und die Auswirkungen der HBO-Therapie wurden von mehreren Forschern diskutiert. Die Autoren zeigten, dass bei Patienten mit ONJ eine begleitende HBO2-Therapie bei über 62,5 % der Patienten zu einer Remission oder Verbesserung führte. Eine Lasertherapie mit niedriger Intensität wurde für die Behandlung von ONJ empfohlen, da sie den Reparaturprozess verbessert, den Osteoblastenindex erhöht und das Wachstum von Lymph- und Blutkapillaren anregt.

Segmentale Osteotomien werden nur für schwere Fälle empfohlen, da die Morbidität relativ hoch ist und die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigt wird.

In einer Studie von Holzinger et al. wurden 108 Patienten mit Bisphosphonattherapie operiert und 88 Patienten über einen durchschnittlichen Zeitraum von 337 Tagen beobachtet. Durch die chirurgische Behandlung verbesserte sich die Stadienverteilung von 19 % im Stadium I, 56 % im Stadium II und 25 % im Stadium III auf 59 % intakte Schleimhaut, 19 % im Stadium I, 13 % im Stadium II und 8 % im Stadium III. Die durch die Operation erzielte Verbesserung des Krankheitsstadiums war statistisch signifikant. Die Entscheidung zwischen Operation und konservativer Therapie ist jedoch eine schwierige Frage und muss individuell getroffen werden.

In letzter Zeit wurde die Anwendbarkeit von „Medikamentenferien“ diskutiert, um die langfristige Bisphosphonat-Exposition zu minimieren und mögliche unerwünschte Ereignisse wie ONJ zu vermeiden. Angesichts der langen Halbwertszeit von Bisphosphonaten im Knochen (gemessen in Jahren) ist jedoch nicht bekannt, ob eine vorübergehende Beendigung der Behandlung mit diesen Wirkstoffen die damit verbundenen Risiken verringern würde oder nicht. Diese Fragen müssen weiter untersucht werden.

Antibiotika: Vor Beginn einer Antibiotikabehandlung sollten Proben für Kultur- und Empfindlichkeitstests entnommen werden. Zu den Antibiotika der Wahl zur Behandlung von Osteomyelitis gehören traditionell Flucloxacillin oder Clindamycin.

Prävention ist ein Eckpfeiler zur Verringerung der Inzidenz von ONJ, und vor Beginn der BP-Therapie sollte der Patient zu einer gründlichen zahnärztlichen Untersuchung überwiesen werden, um eine mögliche Infektionsquelle zu identifizieren und zu behandeln. Der Beginn der BP-Therapie sollte um 4-6 Wochen verschoben werden, um eine angemessene Knochenheilung zu ermöglichen.

Die Behandlung der Bisphosphonat-bedingten Osteonekrose des Kiefers ist im Allgemeinen schwierig. Aus diesem Grund spielt die Vorbeugung eine wichtige Rolle bei der Behandlung dieser Erkrankung.

5. Schlussfolgerung

Die vorliegende Übersichtsarbeit, die sich auf experimentelle und klinische Originalarbeiten sowie auf frühere Übersichtsarbeiten stützt, zeigt, dass die Osteonekrose des Kiefers bei BP-behandelten Patienten durch freiliegenden Knochen und anschließende bakterielle Kontamination, typischerweise nach einer Zahnextraktion, ausgelöst zu werden scheint und dass eine sterile Nekrose des Kiefers unwahrscheinlich ist. Wir schlagen daher vor, die Erkrankung als „Bisphosphonat-assoziierte Osteomyelitis des Kiefers“ zu bezeichnen.

Interessenkonflikt

Beide Autoren erklärten, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.