Alai

Abstract

Um die Blutzuckerschwankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) zu vergleichen, wurden drei Verfahren angewandt: die Insulin-Intensivtherapie, d. h. die kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII), MDI3 (drei Injektionen täglich) und MDI4 (vier Injektionen täglich). T2DM-Patienten wurden stationär aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip einer CSII, einer MDI3 auf Aspart 30-Basis und einer MDI4 auf Glargin-Basis zugewiesen. Die Behandlungen wurden nach Erreichen des Blutzuckerziels für 2-3 Wochen beibehalten. Nach Abschluss der Baseline-Bewertung wurde eine 6-tägige kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM) vor und nach Abschluss der Insulinbehandlung durchgeführt. Die Behandlung mit CSII führte sowohl bei neu diagnostizierten als auch bei langjährigen T2DM-Patienten zu einer stärkeren Verbesserung der Blutzuckerschwankungen als die MDI-Therapie (MDI3 oder MDI4). Bei Patienten mit langjährigem Diabetes zeigte die MDI4-Behandlungsgruppe eine signifikant größere Verbesserung der mittleren Amplitudenblutzuckerexkursion (MAGE) als die MDI3-Behandlungsgruppe. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Verbesserung der MAGE zwischen den MDI3- und MDI4-Gruppen. Eine auf Glargin basierende MDI4-Therapie führte zu besseren Glukoseschwankungen als eine auf Aspart 30 basierende MDI3-Therapie, insbesondere bei langjährigen T2DM-Patienten, wenn keine CSII-Therapie verfügbar war.

1. Einleitung

Eine intensive Insulintherapie kann notwendig sein, wenn konventionelle Therapien nicht mehr ausreichen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) aufrechtzuerhalten. Die intensive Insulintherapie besteht aus einer kontinuierlichen subkutanen Insulininfusion (CSII) unter Verwendung einer Insulinpumpe und mehrfachen täglichen Injektionen (MDI). Mehrere Studien haben gezeigt, dass die frühzeitige Durchführung einer kurzen intensiven Insulintherapie die Betazellfunktion bei den meisten Patienten mit neu diagnostiziertem T2DM drastisch verbessern kann. Diese Verbesserung der β-Zellfunktion könnte für die beschriebene Remission bei neu diagnostizierten T2DM-Patienten verantwortlich sein. Das klinische Ansprechen auf eine kurzfristige CSII kann jedoch unterschiedlich ausfallen, was wahrscheinlich die Heterogenität des T2DM widerspiegelt. Einige haben vorgeschlagen, dass Patienten mit einer höheren Insulinsekretion in der Spätphase am meisten von einer Verbesserung der Betazellfunktion durch eine CSII-Intervention profitieren könnten. Vor kurzem hat die OpT2mise-Gruppe bestätigt, dass selbst Patienten mit langjährigem T2DM trotz vorheriger Anwendung von MDI in der Lage sind, mit CSII eine weitere signifikante Verbesserung des mittleren glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) zu erreichen, und zwar bei verringerten Blutzuckerschwankungen.

CSII ist inzwischen weltweit gängige Praxis. Obwohl die Dosieraerosole bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels der Patienten im Vergleich zur CSII unterlegen sind, haben viele Menschen mit T2DM immer noch Mühe, ihre Blutzuckerwerte mit Dosieraerosolen im Zielbereich zu halten. Dosieraerosole bestehen aus drei oder mehr Injektionen pro Tag mit lang- oder kurzwirksamen Insulinen. Das Wissen über eine CSII- oder MDI-Therapie (drei oder mehr Injektionen täglich) bei T2DM-Patienten, die eine bessere Kontrolle der Glukoseschwankungen begünstigt, ist jedoch noch begrenzt.

Wir haben daher eine randomisierte Parallelgruppenstudie mit kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM) durchgeführt, um die Blutzuckerschwankungen bei T2DM-Patienten zu bewerten, die eine euglykämische Kontrolle mit zwei Verfahren der intensiven Insulintherapie erreicht haben, d. h. MDI, MDI auf Aspart 30-Basis3 (drei Injektionen täglich) und MDI auf Glargin-Basis4 (vier Injektionen täglich).

2. Methoden

Es handelte sich um eine randomisierte Parallelgruppenstudie, die aus einer Einlaufphase und einer 2- bis 3-wöchigen randomisierten Phase bestand. Patienten mit neu diagnostiziertem und langjährigem T2DM wurden zwischen Februar 2010 und Dezember 2014 in acht Zentren in China aufgenommen. Die Patienten im Alter von 18-80 Jahren mussten HbA1c-Werte zwischen 9,0 % und 12,0 % aufweisen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie positiv auf Antiglutaminsäure-Decarboxylase-Antikörper reagierten, schwanger waren oder eine Schwangerschaft planten. Ausgeschlossen wurden auch Patienten mit Altersdiabetes in der Jugend und Mitochondrien-Diabetes mellitus, mit kognitiven Störungen oder mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch. Es gab eine 4- bis 6-tägige Einführungsphase mit alleiniger Diät. Das Protokoll und die Einverständniserklärung wurden von den Ethikkommissionen der einzelnen Studienzentren genehmigt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Alle Patienten wurden in Krankenhäuser eingewiesen. Bei allen Patienten wurden vor und nach der Behandlung (2 Tage nach Absetzen des Insulins) Nüchternblutproben zur Messung des FPG und des Insulins entnommen. Nüchternblutproben wurden für die Bestimmung von Insulin und C-Peptid entnommen. Daten zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) wurden mit dem Medtronic Minimed CGM Gold (Medtronic Incorporated, Northridge, USA) für mindestens 6 Tage vor der Randomisierung und nach der Behandlung gewonnen, wie in einer früheren Studie beschrieben.

Nach Abschluss der Baseline-Bewertung und der dreitägigen CGM-Behandlung wurden die Patienten (mit neu diagnostiziertem T2DM) nach dem Zufallsprinzip in die CSII-Gruppe (CSII N, im Folgenden), die Aspart 30-Gruppe mit drei Injektionen täglich (MDI3 N, im Folgenden) und die Glargin-Gruppe mit vier Injektionen täglich (MDI4 N, im Folgenden) eingeteilt. Langjährige T2DM-Patienten wurden ebenfalls nach dem Zufallsprinzip in die drei zuvor genannten Gruppen (CSII L, MDI3 L und MDI4 L, im Folgenden) eingeteilt. Die Patienten der CSII-Gruppe wurden mit Aspart (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dänemark) über eine Medtronic-Insulinpumpe (Northridge, CA) versorgt. Die anfänglichen Insulindosen wurden mit 0,4-0,5 IE/kg berechnet und wurden gleichermaßen als Basal- und Bolusinjektion verabreicht. Die Insulindosierung wurde anschließend vom behandelnden Arzt entsprechend den durch Selbstkontrolle ermittelten Blutzuckerwerten angepasst. Die Patienten der MDI3-Gruppe bekamen vor jeder Mahlzeit Aspart 30 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dänemark) injiziert. Die Patienten der MDI4-Gruppe erhielten vor jeder Mahlzeit Aspart und vor dem Schlafengehen Glargin (Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Paris, Frankreich). Die Dosen vor den Mahlzeiten wurden ebenfalls mit 0,4-0,5 IE/kg berechnet und gleichmäßig über jede Mahlzeit verteilt. Eine euglykämische Kontrolle war erreicht, wenn der kapillare Nüchternblutzucker weniger als 6,1 mmol/L und der kapillare Blutzucker 2 Stunden nach jeder der drei Mahlzeiten weniger als 8,0 mmol/L betrug. Die Prüfärzte titrierten die Insulindosen auf individueller Basis nach dem Titrationsalgorithmus (wenn der Nüchternblutzucker unter 4,4 mmol/L lag, wurde die Insulindosis um 2 Einheiten reduziert; wenn der Nüchternblutzucker zwischen 4.4 bis 6,1 mmol/L, blieb die Insulindosis unverändert; lag der Nüchternblutzuckerspiegel zwischen 6,2 und 7,8, zwischen 7,9 und 10,0 und >10,0 mmol/L, wurde die Insulindosis anschließend um 2, 4 bzw. 6 Einheiten erhöht). Wenn eine euglykämische Kontrolle erreicht war, wurde die Behandlung unverändert beibehalten und für 2-3 Wochen fortgesetzt.

Die mittlere 24-Stunden-Amplitude der glykämischen Exkursionen (MAGE) und andere Parameter der Plasmaglukosefluktuation wie der 24-Stunden-Mittelwert des Blutzuckers (MBG), die Standardabweichung (SD) des MBG, die prozentuale Zeitdauer (%) und die inkrementelle Fläche unter der Kurve (AUC) des Plasmaglukosespiegels >10,0 mmol/L und <3,9 mmol/L wurden berechnet, und Hypoglykämie-Episoden wurden ebenfalls erfasst. Der MAGE-Wert wurde für jeden Patienten durch Messung des arithmetischen Mittels der ansteigenden und abfallenden Exkursionen zwischen aufeinanderfolgenden Höchst- und Tiefstwerten für denselben 24-Stunden-Zeitraum berechnet; nur absolute Exkursionswerte >1 SD wurden berücksichtigt. Der HbA1c-Wert wurde zentral in der Abteilung für Endokrinologie, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University, gemessen. Für die Messung von Insulin wurde ein Radioimmunoassay verwendet (Beijing Technology Company, Beijing, China). 8-iso-Prostaglandin F2α (8-iso-PGF2α) wurde mit einem Enzym-Immunoassay-Verfahren (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) gemessen. Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) wurde mit dem human-spezifischen Milliplex-Karten-Kit gemäß den Anweisungen des Herstellers (Millipore, St. Charles, MO, USA) gemessen. Interleukin-6 (IL-6) wurde mit handelsüblichen Enzyme-Linked Immunosorbent Assay-Kits gemäß den Anweisungen des Herstellers (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) bestimmt. Die routinemäßigen klinischen Labortests wurden in den zentralen Laborabteilungen der acht teilnehmenden Zentren durchgeführt. Die Basalfunktion der β-Zellen und die Insulinresistenz wurden mit Hilfe des Homöostasemodell-Assessments-B (HOMA-B) und (HOMA-IR) geschätzt, die wie zuvor beschrieben berechnet wurden.

Der primäre Endpunkt waren die Unterschiede zwischen den Gruppen bei der 24-Stunden-MAGE. Sekundäre Endpunkte waren die Auswirkungen der verschiedenen Interventionen auf den oxidativen Stress, die Entzündungswerte und die β-Zellfunktion bei diesen Patienten. Die MAGE, die 24-Stunden-MBG, die AUC für Hypoglykämie (definiert als Sensor-Glukosewerte <3,9 mmol/L) und Hyperglykämie (Sensor-Glukosewerte >10 mmol/L) sowie die in Hypoglykämie und Hyperglykämie verbrachte Zeit wurden ebenfalls analysiert.

2.1. Statistische Analyse

Die Daten wurden mit dem SPSS PASW Statistics 18 Paket analysiert. Normalverteilte und kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (Standardabweichung, SD) dargestellt. Nicht normal verteilte Variablen wurden als Median (IQR) angegeben und vor der Analyse logarithmisch transformiert. Der Test mit unabhängigen Stichproben wurde zum Vergleich der einzelnen Gruppenunterschiede verwendet. Die Signifikanz wurde definiert als .

Diese Studie wurde im chinesischen Register für klinische Studien unter der Nummer ChiCTR-TRC-11001218 registriert.

3. Ergebnisse

Tabelle 1 zeigt die Ausgangscharakteristika der 116 neu diagnostizierten Patienten und der 127 Patienten mit langjährigem T2DM. Die 116 neu diagnostizierten Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip den Gruppen CSII N (39), MDI3 N (38) und MDI4 N (39) zugeordnet; die 127 Patienten mit langjährigem T2DM wurden nach dem Zufallsprinzip den Gruppen CSII L (43), MDI3 L (41) und MDI4 L (43) zugeordnet. Zu Beginn der Studie gab es keine signifikanten demografischen Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen (Tabelle 1).

3.1. Die Auswirkungen einer vorübergehenden intensiven Insulintherapie auf die Stoffwechselkontrolle

3.1.1. Glykämische Kontrolle

Eine signifikante Verbesserung der Blutzuckerkontrolle wurde sowohl in der CSII- als auch in der MDI-Gruppe erreicht (der kapillare Nüchternblutzucker lag bei <6,1 mmol/L und der kapillare Blutzucker 2 Stunden nach jeder der drei Mahlzeiten bei <8,0 mmol/L). Die Patienten in der CSII-Gruppe erreichten die glykämischen Ziele signifikant früher als die Patienten in den MDI-Gruppen, und zwar bei den neu diagnostizierten T2DM-Patienten (Tage in der CSII N-Gruppe, Tage in der MDI3 N-Gruppe und Tage in der MDI4 N-Gruppe; für die CSII N-Gruppe im Vergleich zur MDI3 N-Gruppe oder MDI4 N-Gruppe; für die MDI3 N-Gruppe gegenüber der MDI4 N-Gruppe) und auch bei den Patienten mit langjährigem T2DM (Tage in der CSII L-Gruppe, Tage in der MDI3 L-Gruppe und Tage in der MDI4 N-Gruppe; für die CSII L-Gruppe gegenüber der MDI3 L-Gruppe oder der MDI4 L-Gruppe; für die MDI3 L-Gruppe gegenüber der MDI4 L-Gruppe). Darüber hinaus gab es keine Unterschiede in den mittleren täglichen Insulindosen in allen Gruppen (IE/Tag in der CSII N-Gruppe, IE/Tag in der MDI3 N-Gruppe, IE/Tag in der MDI4 N-Gruppe, IE/Tag in der CSII L-Gruppe, IE/Tag in der MDI3 L-Gruppe und IE/Tag in der MDI4 L-Gruppe).

3.1.2. Oxidativer Stress und Entzündungsprofil

Um die Wirkung der transienten Insulinintensivtherapie auf den oxidativen Stress zu bestimmen, haben wir 8-PGF2α gemessen, einen anerkannten Biomarker für oxidativen Stress. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die 8-PGF2α-Serumspiegel nach der vorübergehenden Intensivtherapie in allen Gruppen signifikant gesunken (Tabelle 2). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen.

Um die Wirkung einer vorübergehenden intensiven Insulintherapie auf die Entzündung zu bestimmen, haben wir die Serumspiegel von TNF-α und IL-6 gemessen, die das Entzündungsprofil bei Patienten mit T2DM widerspiegeln. Die Patienten aller Gruppen wiesen bei Studienbeginn höhere Entzündungszytokinwerte auf. Nach einer vorübergehenden intensiven Insulinbehandlung stellten wir eine Verbesserung der Entzündungszytokine in allen Gruppen fest () (Tabelle 2). Die CSII- und MDI4-Therapien hatten einen stärkeren Rückgang der Serumspiegel von IL-6 und TNF-α im Vergleich zur MDI3-Therapie bei langjährigen T2DM-Patienten () (Tabelle 2).

3.2. Die Auswirkungen der vorübergehenden intensiven Insulintherapie auf die Kontrolle der Blutzuckerschwankungen

Wir erhoben CGM-Daten zu Beginn und an 5 Tagen nach Erreichen der euglykämischen Kontrolle. Die mittleren 24-Stunden-Glukosekonzentrationen waren nach der Therapie sowohl bei neu diagnostiziertem T2DM (Tabelle 3) als auch bei langjährigen T2DM-Patienten (Tabelle 4) signifikant gesunken. Bei den Patienten, die die glykämischen Zielwerte erreichten, war die mittlere 24-Stunden-Glukosekonzentration in allen Gruppen ähnlich (). Bei neu diagnostizierten T2DM-Patienten war die mittlere Glukosekonzentration in der CSII-Gruppe jedoch signifikant niedriger als in den beiden MDI-Gruppen (CSII N-Gruppe mmol/L, MDI3 N-Gruppe mmol/L, MDI4 N-Gruppe mmol/L, versus MDI3 N-Gruppe und MDI4 N-Gruppe). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der MDI3 N-Gruppe und der MDI4 N-Gruppe (). Die durch CGM ermittelte inkrementelle AUC (>10 mmol/L) war in der CSII N-Gruppe im Vergleich zur MDI3 N-Gruppe ( mmol/L pro Tag) und MDI4 N-Gruppe ( mmol/L pro Tag) nicht signifikant verringert ( versus MDI3 N-Gruppe und MDI4 N-Gruppe). Die Zeit, die in der CSII N-Gruppe in normaler Glykämie (zwischen 3,9 und 10,0 mmol/L) verbracht wurde, war im Vergleich zur MDI3 N-Gruppe und MDI4 N-Gruppe nicht signifikant erhöht ( in der CSII N-Gruppe, mmol/L pro Tag in der MDI3 N-Gruppe und mmol/L pro Tag in der MDI4 N; im Vergleich zur MDI3 N-Gruppe und MDI4 N-Gruppe).

Die langjährigen T2DM-Patienten erzielten unter der CSII-Therapie auch eine signifikant bessere Verbesserung der MAGE im Vergleich zur MDI3- oder MDI4-Behandlungsgruppe (CSII L-Gruppe mmol/L, MDI3 L-Gruppe mmol/L und MDI4 L-Gruppe mmol/L; versus MDI3 L-Gruppe; versus MDI4 L-Gruppe). Darüber hinaus zeigten unsere Ergebnisse, dass Patienten in der MDI4 L-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der MDI3 L-Behandlungsgruppe eine signifikant verbesserte MAGE aufwiesen (). Die inkrementelle AUC (>10 mmol/L) bei Patienten, die mit einer CSII-Therapie behandelt wurden, unterschied sich nicht signifikant () im Vergleich zur MDI3 L-Gruppe () und zur MDI4 L-Gruppe () ( versus MDI3 L-Gruppe und MDI4 L-Gruppe). Auch die Zeitdauer in Normoglykämie (%) (>3,9 und <10,0 mmol/L) war in der CSII L-Behandlungsgruppe und in der MDI4 L-Gruppe im Vergleich zur MDI3 L-Gruppe signifikant erhöht ( in der CSII L-Gruppe und in der MDI4 L-Gruppe, CSII L-Gruppe und MDI4 L-Gruppe gegenüber MDI3 L-Gruppe).

In keiner Behandlungsgruppe kam es zu schwerwiegenden Hypoglykämie-Episoden, definiert als ein Ereignis, das die Hilfe einer anderen Person oder andere Wiederbelebungsmaßnahmen erforderte. Die Zeit, die in einer durch CGM festgestellten Hypoglykämie (<3,9 mmol/L) verbracht wurde (%), wurde jedoch durch den Einsatz einer vorübergehenden Insulinintensivbehandlung entweder bei neu diagnostizierten (Tabelle 3) oder bei fortgeschrittenen T2DM-Patienten im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung (Tabelle 4) signifikant verringert.

3.3. Die Wirkung der vorübergehenden Insulin-Intensivtherapie auf die β-Zellfunktion und die Insulinresistenz

Bei neu diagnostizierten T2DM-Patienten waren HOMA-B und HOMA-IR vor der Behandlung in den drei Behandlungsgruppen ähnlich. Nach 2-3 Wochen intensiver Behandlung war der HOMA-B-Wert bei den neu diagnostizierten T2DM-Patienten sowohl bei der CSII- als auch bei der MDI-Behandlung signifikant erhöht () (Abbildung 1(a)), begleitet von einer Verbesserung der Insulinresistenz () (Abbildung 1(b)). In ähnlicher Weise verbesserte sich die HOMA-IR bei langjährigen T2DM-Patienten nach CSII- und MDI-Therapie signifikant () (Abbildung 1(c)). Der HOMA-B-Wert war jedoch nicht dramatisch erhöht (), auch nicht bei Patienten, die mit der CSII-Therapiegruppe behandelt wurden (Abbildung 1(d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

4. Diskussion

Wir haben eine prospektive Studie an einer relativ großen Zahl von Patienten durchgeführt und mit Hilfe von CGMS gezeigt, dass eine Glargin-basierte MDI4 im Vergleich zu einer Aspart 30-basierten MDI3 bei langjährigen T2DM-Patienten eine bessere Kontrolle mit geringeren Blutzuckerschwankungen bietet. Wir bestätigten auch, dass die Behandlung mit CSII bei neu diagnostiziertem T2DM oder bei langjährigen T2DM-Patienten zu einer größeren Verbesserung der Blutzuckerschwankungen führte als MDI4 auf Glarginbasis oder MDI3 auf Glarginbasis.

CSII und MDI sind häufig verwendete Formen der intensiven Insulintherapie. CSII bieten eine präzise Insulinabgabe über den ganzen Tag und simulieren die Funktion der Inselzellen besser. Die CSII-Therapie gilt heute als sichere und wertvolle Alternative bei Patienten mit neu diagnostiziertem T2DM. Eine zwei- bis dreiwöchige frühzeitige CSII-Therapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem T2DM in der chinesischen Bevölkerung führte zu einer verlängerten glykämischen Remission sowie zur Wiederherstellung und Aufrechterhaltung der β-Zellfunktion im Vergleich zur Behandlung mit oralen Hypoglykämika. Durch die Insulinsubstitution konnte eine optimale glykämische Kontrolle für 1 Jahr erreicht werden, was auf den Anstieg der akuten Insulinantwort, die Verbesserung der qualitativen Insulinsekretion, die Verringerung der Glukotoxizität und die Verbesserung des Lipidprofils zurückzuführen sein könnte. Darüber hinaus könnten die frühe Wiederherstellung der β-Zellfunktion und die Verbesserung der Insulinresistenz den natürlichen Verlauf von T2DM verändern. Die OpT2mise-Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit schlecht kontrolliertem T2DM trotz mehrfacher täglicher Insulininjektionen die Pumpenbehandlung als sichere und wertvolle Behandlungsoption angesehen werden kann. An der OpT2mise-Studie nahmen Patienten aus Kanada, Europa, Israel, Südafrika und den USA teil. Sie fanden heraus, dass der mittlere HbA1c-Wert der Patienten in der CSII-Gruppe im Vergleich zur MDI-Gruppe nach 6 Monaten um -0,7 % sank, begleitet von verbesserten Blutzuckerschwankungen, die durch CGM gemessen wurden.

Die Ziele der Intensivtherapie können auch durch MDI erreicht werden. MDIs sind drei oder mehr Injektionen täglich mit intermediärem und lang wirkendem Insulin. Die Remissionsraten nach einem Jahr waren in den MDI-Gruppen signifikant höher als in der Gruppe der oralen Hypoglykämiemittel. Im Gegensatz dazu wies eine Studie darauf hin, dass die CSII der MDI mit vier Injektionen täglich bei der Verbesserung des HbA1c-Wertes und der AUC des Glukosespiegels nach einer Mahlzeit überlegen war.

Eine annähernd normale Glukosekontrolle ist jedoch schwieriger zu erreichen, was zum Teil auf die Einschränkungen des glykämischen Profils zurückzuführen ist, das durch intermittierende Fingerstiche ermittelt wird. Die intermittierenden Fingerstiche wurden in insgesamt drei Nüchtern-Kapillar-Blutzuckermessungen und Kapillar-Blutzuckermessungen 2 Stunden nach jeder der drei Mahlzeiten einbezogen. Daher werden die 24-Stunden-Blutzuckerausschläge bei diesen Punkt-zu-Punkt-Messungen des Blutzuckerspiegels zweifellos nicht erfasst. CGM bietet eine einzigartige Gelegenheit, die 24-Stunden-Glukoseausschläge bei T2DM zu untersuchen, wenn die Patienten eine euglykämische Kontrolle erreicht haben.

In der vorliegenden Pilotstudie erwarteten wir eine bessere Verbesserung der Blutzuckerschwankungen in der CSII-Gruppe im Vergleich zur MDI-Gruppe. Man geht heute davon aus, dass die 2-h-Glukosekonzentration ein besserer Prädiktor für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit beginnendem T2DM ist. Starke Glukoseschwankungen können zu einer Überproduktion von Superoxid durch die mitochondriale Elektronentransportkette führen, was wiederum einen nitrosativen Stress auslöst. Unsere Daten zeigten eine bemerkenswerte Verbesserung der MAGE durch die CSII-Therapie im Vergleich zur MDI-Therapie bei neu diagnostizierten T2DM-Patienten. Darüber hinaus gab es keinen Unterschied zwischen der MDI3- und der MDI4-Therapie hinsichtlich der Verbesserung der MAGE. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei langjährigen T2DM-Patienten eine bessere Verbesserung der MAGE unter CSII- und MDI4-Therapie im Vergleich zur MDI3-Therapie. In Übereinstimmung mit diesem Befund verringerte die CSII- und MDI4-Therapie auch den Oxidationsstress und die Entzündungsmarker bei Patienten mit langjährigem T2DM. Es wurde nachgewiesen, dass wiederholte Glukoseschwankungen die zirkulierenden Konzentrationen von Entzündungszytokinen im Vergleich zu anhaltender Hyperglykämie erhöhen. Daniele et al. wiesen nach, dass der Entzündungs-Score, eine integrierte Quantifizierung von TNF-α, IL-6, Monozyten-Chemoattractant-Protein-1, Fractalkin, Osteopontin und APN, bei Patienten mit T2DM erhöht ist und mit Hyperglykämie korreliert.

Darüber hinaus zeigten unsere Daten, dass die MDI3-Therapie sowohl bei neu diagnostizierten T2DM-Patienten als auch bei langjährigen T2DM-Patienten eine ähnliche Verbesserung der Glukoseschwankungen erzielte. Wir konnten auch keine Unterschiede in der inkrementellen AUC (Glukose > 10 mmol/L) oder der inkrementellen AUC (Glukose 3,9 mmol/L) feststellen, weder bei neu diagnostizierten T2DM-Patienten noch bei Patienten mit langjährigem T2DM, die mit MDI4 behandelt wurden. Neu diagnostizierte T2DM-Patienten, die mit einer MDI4-Therapie behandelt wurden, erreichten jedoch eine stärkere Verbesserung der MAGE im Vergleich zu langjährigen T2DM-Patienten ( versus mmol/L, ), ebenso wie die zunehmende Tendenz der Zeit, die in normaler Glykämie (Glukose 10 mmol/L und >3,9 mmol/L) verbracht wurde (% versus %, ). Wir konnten ableiten, dass der Grund für die Unterschiede teilweise auf die verschlechterte β-Zellfunktion bei langjährigen T2DM-Patienten im Vergleich zu neu diagnostizierten T2DM-Patienten zurückzuführen sein könnte (Abbildungen 1(a) und 1(c)). Erst kürzlich wiesen Jia et al. darauf hin, dass eine intensive Therapie mit vorgemischtem Insulin (dreimal täglich) den HbA1c-Wert bei asiatischen Patienten mit T2DM, die zuvor mit vorgemischtem Insulin (zweimal täglich) behandelt wurden, weiter senken konnte. Unsere Daten zeigten, dass eine intensive Therapie mit vorgemischtem Insulin (dreimal täglich) eine Verbesserung der MAGE bei langjährigen T2DM-Patienten bewirken konnte, was zum Rückgang des HbA1c-Spiegels bei T2DM-Patienten beitragen könnte, die mit einer intensiven Therapie mit vorgemischtem Insulin behandelt wurden. Darüber hinaus stellten wir fest, dass Patienten mit langjährigem T2DM, die mit einer MDI4-Therapie behandelt wurden, eine stärkere Verbesserung der MAGE erzielten als Patienten mit einer MDI3-Therapie. Eine mögliche Erklärung dafür könnte sein, dass MDI4 die physiologische Insulinsekretion im Vergleich zur MDI3-Therapie besser nachahmen kann. Wir haben jedoch keine Daten für MDI4 auf Glargin-Basis, um zu wissen, ob es günstige Auswirkungen auf die Kontrolle der Blutzuckerschwankungen bei Patienten mit langjährigem T2DM hat.

Unsere Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens war der Studienzeitraum 4 Jahre lang, von Februar 2010 bis zum 24. Dezember 2014, so dass die Gruppe heterogen war. Zweitens haben wir die Insulinsekretion der β-Zellen in der Spätphase nicht gemessen. Eine erhaltene Insulinsekretion in der Spätphase könnte der Schlüsselfaktor bei der Identifizierung von Patienten mit etabliertem T2DM sein, die von einer CSII-Therapie profitieren können. Darüber hinaus könnte der Rückgang des HOMA-IR-Wertes teilweise die Beseitigung der schädlichen Auswirkungen der Hyperglykämie und die bessere Verbesserung der Blutzuckerschwankungen erklären. Unsere Daten konnten jedoch die Mechanismen, die diesen Phänomenen zugrunde liegen, nicht beantworten. Wir haben dies nun als weitere Einschränkung in Angriff genommen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die CSII im Vergleich zur MDI-Therapie sowohl bei neu diagnostizierten Patienten mit T2DM als auch bei Patienten mit langjährigem T2DM zu günstigen Ergebnissen bei der Kontrolle der Blutzuckerschwankungen führt. Darüber hinaus legen unsere Daten nahe, dass MDI4 auf Glarginbasis als praktikable Behandlungsoption in Betracht gezogen werden könnte, wenn eine CSII-Therapie nicht verfügbar ist.

Interessenkonflikt

Es bestehen keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

Dankesworte

Diese Forschung wurde durch ein Projekt des Nanjing Public Health Bureau (Nr. YKK11110), ein Projekt des Nanjing Committee of Science and Technology (Nr. 201201108) und ein Projekt des Jiangsu Provincial Department of Science and Technology (Nr. BL2014010) finanziert.