Zu ihren zahlreichen Gesangs- und Schauspielaufnahmen gehörten Auftritte im Fernsehen, wo sie Gastrollen in Dick Wolfs Law & Order, Law & Order: Criminal Intent, den Seifenopern All My Children als Eva Stroupe und Loving, unter anderem. Sie spielte an Theatern am Broadway, Off-Broadway und an zahlreichen regionalen Theatern.
Im Jahr 2000 moderierte sie zusammen mit Deborah Roberts eine tägliche Live-Talkshow für Frauen auf dem Lifetime Network mit dem Titel Lifetime Live und schrieb außerdem eine kurze Kolumne für die nicht mehr existierende Website AccessLife.com Diese Artikel sind auf der Christopher Reeve Homepage zu finden. Sie sang das Titellied auf dem Soundtrack des HBO-Dramas In the Gloaming, bei dem ihr Mann Regie führte. Reeve hatte auch einen weiteren Cameo-Auftritt in dem Film ihres Mannes The Brooke Ellison Story als Lehrerin.
Sie ist Autorin des Buches Care Packages: Letters to Christopher Reeve from Strangers and Other Friends. 2004 spielte sie in dem für den Broadway bestimmten Stück Brooklyn Boy am South Coast Repertory in Costa Mesa, Kalifornien, mit, als sie nach einem Herzstillstand und Koma zu ihrem Mann nach Hause eilen musste. Im April 2005 wurde außerdem bekannt, dass sie einen siebenstelligen Buchvertrag mit Penguin Books unterzeichnet hat, um über ihre Beziehung zu ihrem berühmten Ehemann zu schreiben. Es ist nicht bekannt, wie weit Reeve mit dem Schreiben des Buches kam, bevor sie starb; das Buch wurde nie veröffentlicht.
Das Kinderbuch Dewey Doo-it Helps Owlie Fly Again: A Musical Storybook Inspired by Christopher Reeve wurde 2005 veröffentlicht und enthielt eine Begleitmusik zum Buch mit Mandy Patinkin, der die Geschichte las, sowie Reeve und Bernadette Peters, die sangen.
Am 2. Februar 2005, acht Tage vor dem Tod ihrer Mutter Helen, nahm Reeve an der Rede von Präsident George W. Bushs Rede zur Lage der Nation als Gast des Kongressabgeordneten Jim Langevin (D-RI) in der Galerie des Kapitols in Washington, D.C.
Einige Monate vor ihrem Tod nahm Reeve den PBS-Dokumentarfilm The New Medicine auf, der sich mit dem wachsenden Trend in der medizinischen Versorgung befasst, ganzheitliche und traditionelle Behandlungen zu kombinieren. Die Sendung wurde erst nach ihrem Tod am 29. März 2006 ausgestrahlt. Sie arbeitete auch an dem computeranimierten Film Everyone’s Hero, einem Projekt mit dem Arbeitstitel Yankee Irving, bei dem ihr Mann zum Zeitpunkt seines Todes Regie führte. Der Film wurde am 15. September 2006 veröffentlicht und ist sowohl ihr als auch Christopher Reeve gewidmet.