Alai

Klinische Berichte

Patient 1

Patient 1 war ein 53 Jahre alter Mann, Vater der Fälle 2 und 3. Der Patient wurde als Vollgeburt geboren. Er erreichte den mittleren Schulabschluss und übte danach verschiedene Berufe aus (Gärtner, Maurer, Kranführer), wobei er häufig nach kurzer Zeit wieder entlassen wurde. Seine Mutter (79 Jahre alt) litt an Bluthochdruck und der Vater (80 Jahre alt) an insulinabhängigem Diabetes mellitus und Schlaganfall. Der Patient hatte einen 55 Jahre alten Bruder, der ebenfalls an Diabetes erkrankt war. Er wurde erstmals im Alter von 53 Jahren untersucht, nachdem bei seinen Kindern eine Chromosom-21-Deletion festgestellt worden war.

Die klinische Untersuchung dokumentierte leichte Gesichtsdysmorphismen wie tiefliegende Augen, große Ohren und eine vorstehende Nase (Abb. 1a). Die neurologische Untersuchung ergab einen leichten Kopftremor und einen posturalen Handtremor. Die Kernspintomographie (NMR) dokumentierte eine periventrikuläre Hyperintensität der weißen Substanz und eine vergrößerte Cisterna magna. Die Elektromyographie (EMG) zeigte eine beidseitige Einklemmung des Nervus medianus am Handgelenk. Der Patient arbeitete kaum mit und war sehr ängstlich. Er zeigte häufig die Tendenz, ein sehr positives Bild von sich selbst zu geben. Die Sprache war eher einfach. Die Bewertung nach DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) dokumentierte eine psychotische Störung mit Verfolgungswahn. Ein hohes Maß an Aggressivität und eine Beeinträchtigung der Verhaltenskontrolle wurden ebenso dokumentiert wie Alkoholmissbrauch. Der Gesamt-IQ lag bei 87, ohne nennenswerte Diskrepanz zwischen den verbalen Untertests (Verbal IQ = 88) und den Leistungstests (Performance IQ = 88). Schwache Aufmerksamkeitsleistungen, Kurzzeitgedächtnis und ein begrenzter Fundus an Wissen, das durch schulische und kulturelle Erfahrungen erworben wurde, wurden durch verbale Untertests dokumentiert. Abstraktes Denken und Verstehen waren sehr einfach, mit begrenzter Fähigkeit, verbale Beziehungen und soziales Wissen zu synthetisieren. Die rechnerischen Fähigkeiten waren ebenfalls sehr begrenzt, ebenso wie das logisch-deduktive und abstrakte Denken.

Patient 2

Patient 2 war das älteste Kind von Patient 1. Er wurde bei der Geburt durch Kaiserschnitt geboren (Gewicht 2.900 g). Er begann mit 18 Monaten zu laufen und sprach mit 14 Monaten die ersten verständlichen Worte. Er besuchte 3 Jahre lang die Vorschule und wurde mit 7 Jahren in die Grundschule eingeschult. Danach besuchte er eine professionelle Schulbetreuung für geistig behinderte Menschen. Im Alter von 20 Jahren wurde er zum ersten Mal untersucht, weil er eine leichte geistige Behinderung aufwies, die eine spezielle Lehrkraft in der Schule erforderte, und weil er autismusähnliche Merkmale aufwies.

Die klinische Untersuchung ergab ein grobes Gesicht mit tief angesetztem Nackenhaar, frontaler Alopezie, vorstehender Stirn, kleinen Lidspalten, vorstehender Nase, Prognathismus und großen Ohren (Abb. 1a). Die neurologische Untersuchung ergab einen leichten posturalen Handtremor und veränderte sakkadische Augenbewegungen. Die Magnetresonanztomographie (MRT), die im Alter von 18 Jahren durchgeführt wurde, zeigte eine leichte periventrikuläre Hyperintensität der weißen Substanz und eine vergrößerte Cisterna magna. Das EMG zeigte eine leichte sensomotorische axonale Neuropathie und eine autonome Dysfunktion. Bei der Untersuchung zeigte der Patient ein angemessenes Maß an Aufmerksamkeit und Konzentration. Die Bewertung nach den DSM-IV-Kriterien für die ID-Diagnose ergab das Vorliegen einer zwanghaft-obsessiven Störung. Der Patient berichtete von nächtlichen Essanfällen und zwanghaftem Rauchen (60 Zigaretten/Tag). Er war ausreichend selbständig und arbeitsfähig. Sein Gesamt-IQ lag bei 79 (Borderline-Niveau), ohne Diskrepanz zwischen den verbalen Untertests (Verbal IQ = 79) und den Leistungstests (Performance IQ = 82). Er zeigte gute Verständnisfähigkeiten, aber geringe Fähigkeiten im Bereich des Zahlenverständnisses und einen geringen Wortschatz. Die selektive und fokussierte Aufmerksamkeit, die mentale Kontrolle und die Reaktionsflexibilität, die mit dem Stroop-Test ermittelt wurden, waren unzureichend.

Patientin 3

Patientin 3 war eine 22 Jahre alte Frau, das jüngere Kind von Patient 1. Sie wurde per Kaiserschnitt zur Welt gebracht (Gewicht 2.600 g). Sie sprach die ersten Worte im Alter von 18 Monaten. Im Alter von 18 Jahren wurde sie wegen einer leichten geistigen Behinderung, die einen speziellen Lehrer in der Schule erforderte, zum ersten Mal untersucht.

Die klinische Untersuchung ergab ein grobes Gesicht mit tief angesetztem Nackenhaar, kleinen Lidspalten, hervorstehender Nase, großen Ohren und einem großen flachen Mund (Abb. 1a), wie in den Fällen 1 und 2 dokumentiert. Die neurologische Untersuchung ergab einen leichten posturalen Handtremor und normale sakkadische Augenbewegungen. Die visuell und BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) evozierten Potenziale waren normal. Die audiometrische Untersuchung ergab eine leichte neurosensorische Hypoakusie. Das EMG zeigte keine Anzeichen einer peripheren Neuropathie und eine leichte autonome Dysfunktion. Das MRT zeigte eine Mega-Cisterna magna. Bei der kognitiven und verhaltensbezogenen Untersuchung zeigte sich die Patientin im Allgemeinen kooperativ und kooperativ. In den Gesprächen neigte sie oft zu schnellen und impulsiven Antworten. Die Bewertung nach DSM-IV-Kriterien ergab – wie bei den Patienten 1 und 2 – das Vorhandensein von Impulsivität (zwanghafte Kaufstörung). Die kognitive Beurteilung ergab einen grenzwertigen IQ von 78 mit einer leichten Diskrepanz zwischen den verbalen Subtests und den Leistungstests (verbaler IQ = 81; Leistungs-IQ = 76). Wie der Bruder dokumentierte, verfügte sie über gute Verständnisfähigkeiten, jedoch über geringe Fähigkeiten im Bereich des Zahlenverständnisses und einen geringen Wortschatz. Darüber hinaus schienen soziales Verständnis, räumliche Wahrnehmung, Problemlösung, logisches und sequentielles Denken eingeschränkt zu sein.

Patientin 4

Patientin 4 war ein 16-jähriges Mädchen, Tochter zweier nicht blutsverwandter gesunder Eltern. Sie wurde nach einer ereignislosen Schwangerschaft zum Termin geboren (Geburtsgewicht: 3.400 g, Geburtslänge: 50 cm). Die Mutter hatte in einer früheren Schwangerschaft eine spontane Fehlgeburt erlitten.

Die klinische Untersuchung ergab einige dysmorphe Merkmale, wie einen niedrigen Haaransatz und weit auseinander stehende Brustwarzen. In der Grundschule wurden bei ihr Lernschwierigkeiten in Verbindung mit Legasthenie und Dyskalkulie festgestellt. Bei ihr wurde eine visuell-praktische Schwierigkeit diagnostiziert und ein Gesamt-IQ am unteren Ende des Normalbereichs (77), mit erheblichen Diskrepanzen zwischen den verbalen (IQ = 100) und leistungsbezogenen (IQ = 59) Ergebnissen. Bei der neuropsychologischen Untersuchung zeigte der Patient ein geringes Selbstwertgefühl, starke Unsicherheit und schlechte soziale Anpassungsfähigkeiten. Schwere depressive Episoden, zusammen mit Angst und Beklemmung, sowie Verhaltensstörungen waren ebenfalls gut dokumentiert. Die schriftlichen Kommunikationsfähigkeiten waren aufgrund einer mangelhaften visuell-räumlichen Organisation und einer globalen Bewegungsstörung stark beeinträchtigt. Im Alter von 6 Jahren begann sie allmählich an Gewicht zuzunehmen und entwickelte im Alter von 15 Jahren eine primäre Amenorrhoe. Lebensjahr eine primäre Amenorrhoe. Im Alter von 13 Jahren traten Thelarche und Pubarche auf, und im väterlichen Stammbaum wurde eine verzögerte Pubertät in der Familienanamnese festgestellt. Obwohl der GnRH-Stimulationstest eine pubertäre Reaktion von LH und FSH zeigte (LH-Spitze von 12,7 mU/ml, FSH-Spitze von 11 mU/ml), mit einer Konzentration von Östradiol (E2) von 40 pg/ml (normale pubertäre Werte >15 pg/ml), waren die FSH- und LH-Spitzen niedriger als für das Alter erwartet, was auf eine funktionelle Unreife der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse hinweist. Die MRT des Gehirns zeigte ein normales Signal sowohl des Hypophysenvorder- als auch des Hypophysenhinterlappens und einen normalen Hypophysenstiel. Die MRT mit Kontrastmittel zeigte ein Mikroadenom (35 mm) im Zentrum der Hypophyse.

Patient 5

Patient 5 war ein 6 Jahre alter Junge, Sohn zweier nicht blutsverwandter gesunder Eltern. Sein Vater litt an idiopathischer fokaler Epilepsie im Säuglings- und Kindesalter, die Mutter war gesund. Er wurde nach einer ereignislosen Schwangerschaft als Termingeburt geboren (Geburtsgewicht: 3 070 g, Geburtslänge: 50 cm). Der Proband hatte auch einen heterozygoten Zwillingsbruder mit normalem neurologischem Befund, normalem IQ-Wert (88) und Fettleibigkeit.

Eine leichte psychomotorische Verzögerung wurde berichtet, seit der Proband erst 5 Monate alt war. Im Alter von 2 Jahren wurde eine Verzögerung der expressiven Sprache festgestellt, wobei die Sprache sehr schlecht und einfach war. Persönliche Autonomiefähigkeiten (z. B. Toilettentraining, Routinekleidung und Gebrauch von Besteck) waren ebenfalls stark beeinträchtigt. Im jetzigen Alter hatte der Patient ein beidseitiges Iris- und Aderhautkolobom, ein Duane-Syndrom Typ 3 am linken Auge (Abb. 1a), Hypotonie an beiden Armen und Beinen und eine Entwicklungskoordinationsstörung (DCD), wie durch die Movement Assessment Battery for Children (MABC) bestätigt wurde, mit einem Wert unter der 5. Der Patient wies einen grenzwertigen IQ auf und benötigte die Unterstützung eines engagierten Lehrers. Außerdem fehlte es ihm an Proaktivität im Beziehungsspiel und im Zugang zum sprachlichen Ausdruck, der durch einfache Sprache mit reduziertem Wortschatz gekennzeichnet war. Die instrumentelle Untersuchung mittels Kernspinresonanz (NMR) ergab eine Hypoplasie des Corpus callosum, des Vermis inferior und der Pons sowie bilaterale Anomalien im Verlauf des sechsten Hirnnervs.

Konventionelle und molekulare Karyotypisierung

Bei den drei betroffenen Familienmitgliedern (Patienten 1-3) ergaben die Karyotypisierung und die Array-CGH-Analyse eine interstitielle Deletion des Chromosoms 21q von etwa 10,6 Mb (chr21:21.754.822-32.380.347, hg38) und schlossen das Vorhandensein anderer genomischer Ungleichgewichte aus (Tabelle 1, Abb. 1b und c). Bei Patient 4 wurde sowohl im Karyotyp als auch im Array-CGH eine größere Deletion festgestellt, die sich über etwa 14,5 Mb erstreckt (chr21:13.048.294-27.532.614, hg38; Tabelle 1, Abb. 1b und c). Bei dem Probanden wurden keine anderen signifikanten chromosomalen Umlagerungen festgestellt, und die GTG-gebundenen Karyotypen der Eltern zeigten eine normale chromosomale Ausstattung. In Fall 5 zeigte der Array-CGH zwei genomische Umlagerungen: arr 21q11.2q21.3 (14.000.146-27.785.985)x1 (Tabelle 1, Abb. 1b und c) und die typische 220-kb-Deletion auf Chromosom 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28.813.473-29.030.738)x1. Die GTG-Band-Karyotypen der Eltern waren normal, und die Array-CGH-Analyse bestätigte, dass die große 21q-Deletion bei ihrem Kind de novo auftrat. Im Gegensatz dazu wurde das Rearrangement auf Chromosom 16 auch bei der Mutter und dem heterozygoten Zwilling des Probanden festgestellt. Die molekularen und klinischen Details unserer Fälle wurden in der ClinVar-Datenbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar) referenziert: Patienten 1-3 (#SCV000239859), Patient 4 (#SCV000239860), Patient 5 (#SCV000239861).