Antiarrhythmika der Klasse III
Antiarrhythmika der Klasse III blockieren die repolarisierende IK, was zu einer Verlängerung der Aktionspotentialdauer und der effektiven Refraktärzeit führt. Obwohl diese Wirkung vorteilhaft ist, wenn sie bei Tachyarrhythmien auftritt, besteht das Problem darin, dass die meisten Klasse-III-Medikamente die schnelle Komponente der IK (IKr) und nicht die langsame Komponente (IKs) blockieren, so dass ihre Wirkung bei langsameren Herzfrequenzen verstärkt wird. Dies birgt für den Patienten das Risiko einer frühen Nachdepolarisation und ist für die proarrhythmische Wirkung von Antiarrhythmika der Klasse III verantwortlich. Dieses Risiko erhöht sich bei gleichzeitiger Hypokaliämie, Bradykardie, intaktem Status bei Frauen, zunehmendem Alter, Makrolid-Antibiotikatherapie und einer Reihe anderer Medikamente.17 Amiodaron, das sowohl die IKs als auch die IKr blockiert, sorgt für ein gleichmäßigeres Aktionspotenzialmuster im gesamten Myokard und hat von allen Klasse-III-Wirkstoffen die geringste gemeldete proarrhythmische Aktivität.
Die beiden in der Kleintierkardiologie verwendeten Klasse-III-Wirkstoffe sind Sotalol und Amiodaron, die beide mehrere Kanal- und Rezeptorwirkungen haben. d,l-Sotalol kombiniert eine nichtselektive β-Blockade mit einer IKr-Hemmung. Es ist ein wirksames Antiarrhythmikum sowohl bei supraventrikulären als auch bei ventrikulären Tachyarrhythmien. Seine Wirkungen der Klasse II überwiegen bei niedrigeren Dosierungen und umfassen eine Depression des Sinus- und AV-Knotens. Die Wirkungen der Klasse III, die bei höheren Dosierungen (>160 mg q24h beim Menschen) auftreten, sind die Verlängerung des atrialen und ventrikulären myokardialen Aktionspotenzials, die Verlängerung der atrialen und ventrikulären Refraktärperioden und die Hemmung der bidirektionalen Erregungsleitung entlang eines Bypasses. Die Verlängerung der Aktionspotenzialdauer kann zu einem verstärkten Kalziumeintritt während des Aktionspotenzialplateaus führen und erklärt möglicherweise, warum die negativ inotrope Wirkung von Sotalol weit geringer ist als erwartet. Sotalol ist hydrophil, nicht eiweißgebunden und wird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden. Für Sotalol gelten die gleichen absoluten und relativen Kontraindikationen wie für β-Blocker im Allgemeinen, obwohl es, wie bereits erwähnt, bei Tieren mit erheblicher myokardialer Dysfunktion besser vertragen wird als andere β-Blocker.
In zwei Studien an Boxerhunden mit familiären ventrikulären Arrhythmien wurde d,l-Sotalol mit anderen Antiarrhythmika verglichen. In der ersten Studie wurden die Hunde in asymptomatische, synkopische und herzinsuffiziente Gruppen eingeteilt. Die diesen Hunden verabreichte Sotalol-Dosis betrug 0,97 bis 6,1 mg/kg PO q24h, aufgeteilt q12h, titriert nach Wirkung. Synkopale Anzeichen nahmen unter der Sotalol-Therapie ab, und bei Hunden mit systolischer Dysfunktion traten offenbar keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf.18 In der zweiten Studie wurden vier Antiarrhythmika zur Behandlung von familiären ventrikulären Arrhythmien bei Boxern verglichen. Sotalol 1,47 bis 3,5 mg/kg PO q12h reduzierte signifikant die maximale und minimale Herzfrequenz, die Anzahl der vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen und den Grad der ventrikulären Arrhythmie. Weder für Sotalol noch für eine der anderen drei untersuchten Behandlungen wurde jedoch eine signifikante Veränderung des Auftretens von Synkopen festgestellt.8 Eine Studie an Deutschen Schäferhunden mit vererbten ventrikulären Arrhythmien kam zu dem Schluss, dass eine Kombination aus Sotalol und Mexiletin einem der beiden Wirkstoffe allein überlegen war.19 Sotalol wird in der Regel in einer Dosierung von 1 bis 3 mg/kg PO q12h bei Hunden und Katzen verabreicht.
Amiodaron ist das Antiarrhythmikum mit dem breitesten Spektrum, das Eigenschaften aller vier antiarrhythmischen Klassen aufweist. Es wirkt der elektrophysiologischen Heterogenität entgegen, die einigen schweren ventrikulären Arrhythmien zugrunde liegt. Die Wirksamkeit von Amiodaron übertrifft die anderer Antiarrhythmika, einschließlich Sotalol, bei menschlichen Patienten. Darüber hinaus ist die Inzidenz von Torsades de pointes unter Amiodaron viel geringer als aufgrund seiner Wirkungsklasse III zu erwarten wäre. Eine retrospektive Studie an Hunden mit schweren ventrikulären oder supraventrikulären Tachyarrhythmien kam zu dem Schluss, dass Amiodaron bei 26 von 28 Hunden zu einer Verbesserung des Schweregrads der Tachyarrhythmie und der klinischen Symptome führte.20 Ein großer Nachteil ist, dass Amiodaron mit einer Vielzahl von multisystemischen, potenziell schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen verbunden ist, die bei Sotalol nicht auftreten. In einer retrospektiven Auswertung der Anwendung von Amiodaron bei Dobermannpinschern mit schweren ventrikulären Tachyarrhythmien wurden bei 30 % der 20 untersuchten Patienten unerwünschte Wirkungen dokumentiert.21 Zu diesen unerwünschten Wirkungen gehörten Erbrechen, Anorexie, Hepatopathien und Thrombozytopenie, und sie traten bei höheren Erhaltungsdosen häufiger auf. Amiodaron wird in der Regel nur bei lebensbedrohlichen ventrikulären oder supraventrikulären Tachyarrhythmien eingesetzt, die auf andere Therapien nicht ansprechen. Die veröffentlichten Amiodaron-Dosierungen bei Hunden variieren und umfassen in der Regel eine Aufladephase.22 Der Autor verabreicht in der Regel 15 mg/kg PO q24h für 7 bis 10 Tage, dann 10 mg/kg PO q24h für 7 bis 10 Tage, dann 5 bis 8 mg/kg PO q24h langfristig. Der Amiodaron-Serumspiegel kann gemessen werden, korreliert aber möglicherweise nicht mit den Gewebekonzentrationen. Amiodaron wurde bisher nicht bei Katzen eingesetzt. Die gebräuchlichste intravenöse Formulierung von Amiodaron (Cordaron IV) kann zu schwerer Hypotonie führen. Diese Wirkung wird auf die vasoaktiven Lösungsmittel der Formulierung, Polysorbat 80 und Benzylalkohol, zurückgeführt, die beide für ihre negativ inotrope und hypotensive Wirkung bekannt sind. Eine wässrige Formulierung von intravenösem Amiodaron (Amio-Aqueous) enthält keine vasoaktiven Hilfsstoffe und ist nachweislich weniger toxisch und verursacht weniger Hypotonie als Cordarone IV.23 Die Kosten für Amio-Aqueous sind jedoch deutlich höher als die für Cordarone IV.