Alai

Abstract

Die Wirksamkeit der Lutealunterstützung durch einmalige tägliche Verabreichung von Crinone® 8% (Progesteron-Gel) wurde bei 43 Frauen in einem IVF-Programm mit historischen Schwangerschaftsraten >50% getestet. Die Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die bei 46 Frauen erzielt wurden, die sich gleichzeitig einer IVF unterzogen und 50 mg i.m. Progesteron erhielten, sowie mit historischen Daten. Die Schwangerschaftsraten (PR) wurden etwa 2 Wochen nach der IVF-Behandlung durch Messung des humanen Choriongonadotropins (HCG) (Gesamt-PR), durch Ultraschall 2-4 Wochen später (klinische PR) und durch Zählen der Geburten ermittelt. Frühere Erfahrungen mit anderen Progesteronformulierungen wurden mit denen von Crinone 8% verglichen. Die demografischen und IVF-Merkmale waren bei beiden gleichzeitig behandelten Gruppen vergleichbar. Die Gesamt-PR, die klinische PR und die Zahl der Lebendgeburten waren in der Crinone-Gruppe und in der Gruppe mit gleichzeitiger i.m.-Progesterongabe ähnlich: 31 (72,1 %) gegenüber 34 (73,9 %); 26 (60,5 %) gegenüber 28 (60,9 %) bzw. 23 (53,5 %) gegenüber 23 (50 %). Auch die klinische PR und die Lebendgeburtenrate waren ähnlich wie bei den letzten Daten, die der Gesellschaft für assistierte Reproduktionstherapie gemeldet wurden. Die allgemeine Akzeptanz von Crinone 8% war ausgezeichnet. Von den Patientinnen, die bereits Erfahrung mit i.m.-Injektionen hatten, stimmten die meisten (69,2 %) zu, dass das Gel einfacher zu handhaben, weniger schmerzhaft (76,9 %) und weniger zeitaufwändig (61,5 %) als i.m.-Injektionen ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Crinone 8% eine spürbare Verbesserung darstellt, da es eine wirksame Option zur Unterstützung des Gelbkörpers bietet, die schmerzhafte i.m.-Injektionen vermeidet.

Einführung

Die Notwendigkeit einer Unterstützung des Gelbkörpers bei IVF-Programmen ist allgemein anerkannt (Soliman et al., 1994). Die optimale Form, in der diese Unterstützung verabreicht werden muss, bleibt jedoch eine Quelle der Diskussion. Viele europäische Programme haben die i.m.-Verabreichung durch vaginales Progesteron ersetzt, nachdem sich gezeigt hatte, dass die vaginale Verabreichung bei der Vorbereitung der endometrialen Empfänglichkeit (Bourgain et al., 1990) und der Vorbereitung und Aufrechterhaltung der Schwangerschaft bei Spendereizellen (Devroey et al., 1989) und regulären IVF-Zyklen (Smitz et al., 1993) mindestens ebenso wirksam ist wie i.m.-Injektionen. Alle bisher verwendeten vaginalen Progesteronpräparate erfordern jedoch eine mühsame mehrmalige tägliche Verabreichung, um eine anhaltende endometriale Wirkung und eine wirksame Unterstützung während der Lutealphase zu gewährleisten.

Im Gegensatz zu den Ergebnissen der vaginalen Verabreichung war orales Progesteron ungeeignet, um die normalerweise in der Lutealphase zu beobachtenden endometrialen Veränderungen auszulösen (Bourgain et al., 1990) und eine angemessene Unterstützung während der Lutealphase in IVF-Zyklen zu gewährleisten (Licciardi et al., 1999). Das Fehlen einer angemessenen endometrialen Wirkung, die selbst bei hohen Dosen von oralem Progesteron beobachtet wird, wurde mit der hohen Metabolisierungsrate von Progesteron während des hepatischen First-Passes in Verbindung gebracht, die für eine Bioverfügbarkeit von <10% verantwortlich ist (Nahoul et al., 1987, 1993). Daher ist orales Progesteron keine akzeptable Option für die Lutealunterstützung bei IVF.

Trotz vielversprechender Ergebnisse haben amerikanische Kliniker notorisch gezögert, vaginales Progesteron in ihrer IVF-Praxis einzusetzen. Dies ist zum Teil auf Bedenken zurückzuführen, dass vaginales Progesteron keine ausreichenden Plasmaprogesteronkonzentrationen liefern könnte, um die von mehreren Gruppen in den USA berichteten hohen Schwangerschaftsraten (PR) zu gewährleisten (Centers for Disease Control, 1998; Gardner und Lane, 1998). Die niedrigen Konzentrationen von Plasmaprogesteron, die von Gruppen berichtet wurden, die Vaginalzäpfchen verwendeten, haben diese Bedenken noch verstärkt (Schmidt et al., 1989). Das Fehlen eines pharmazeutischen Produkts, das für die vaginale Anwendung geeignet ist, war ebenfalls ein Faktor, der die Verwendung der vaginalen Verabreichung eingeschränkt hat. Tatsächlich ist die vaginale Anwendung von Progesteron in IVF-Programmen in den USA trotz vielversprechender Ergebnisse mit frühen vaginalen Formulierungen marginal geblieben (Simon et al., 1986; Sauer et al., 1987; Schmidt et al., 1989; Steingold et al., 1989). Die medizinische Fachwelt stellte auch die Zuverlässigkeit der Progesteronfreisetzung und -absorption von Produkten in Frage, die nicht gründlich getestet und/oder nicht speziell für die vaginale Anwendung formuliert wurden.

Mit der Verfügbarkeit von Crinone® 8% (Serono Laboratories, Randolph, MA, USA), einem Vaginalgel mit kontrollierter und verzögerter Progesteronfreisetzung, gibt es nun ein Produkt von pharmazeutischer Qualität für die vaginale Verabreichung von Progesteron. Dieses Produkt wurde von der Food and Drug Administration (FDA) und anderen europäischen Behörden, einschließlich der britischen Medicine Control Agency (MCA), offiziell für die Progesteronergänzung bei der assistierten Reproduktionstherapie (ART) zugelassen. Die Zulassung durch die FDA basierte auf dem Nachweis der Wirksamkeit des Produkts, selbst bei völligem Fehlen einer endogenen Progesteronproduktion durch die Eierstöcke (Gibbons et al., 1998; Jobanputra et al., 1999). In der vorliegenden Studie wurde die Wirksamkeit der einmal täglichen Verabreichung des Vaginalgels mit verzögerter Progesteronfreisetzung, Crinone 8%, zur Unterstützung der Gelbkörperphase in einem sehr erfolgreichen IVF-Programm mit laufenden (>20 Wochen) Schwangerschaftsraten, die routinemäßig über 50% liegen, getestet.

Materialien und Methoden

Patientenauswahl

Die Teilnahme an der Studie wurde Frauen angeboten, die sich während eines Zeitraums von 15 Monaten (Juli 1997 bis Oktober 1998) einer IVF am Colorado Center for Reproductive Medicine unterzogen. Aus praktischen Gründen war die Teilnahme an der Studie auf Frauen beschränkt, die in der geographischen Nähe des Programms lebten. Von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit dysfunktionalen Uterusblutungen in der Vorgeschichte, mit einer aktuellen urogenitalen Erkrankung oder einer früheren allergischen Reaktion auf ein progesteronhaltiges Produkt. Außerdem durften die Patientinnen während des IVF-Behandlungszyklus kein progesteronhaltiges Produkt oder ein anderes Gestagen verwenden. Die Patientinnen durften nur einen Behandlungszyklus der Studie erhalten. Patientinnen, die bereits an der Studie teilgenommen hatten, wurden daher von der Teilnahme an der Studie während eines nachfolgenden IVF-Zyklus ausgeschlossen. Alle Patientinnen gaben ihre schriftliche Einwilligung, nachdem sie ordnungsgemäß über mögliche Risiken aufgeklärt worden waren. Das Studienprotokoll und die Einwilligungserklärung wurden von einem unabhängigen Institutional Review Board (IRB) geprüft und genehmigt.

Die Ergebnisse dieser Gruppe wurden verglichen mit: (i) einer Gruppe von Kontrollpatienten, die durch die Identifizierung von 46 konsekutiven IVF-Patienten gewonnen wurden, die ab Oktober 1997 eingeschrieben wurden, ähnliche Einschlusskriterien erfüllten, aber eine Lutealunterstützung durch i.m. Progesteron (50 mg/Tag) erhalten hatten; und (ii) historischen IVF-Daten, die der Society for Assisted Reproduction Therapy (SART) für 1996 gemeldet wurden (CDC, 1998), d. h. dem letzten Satz von Daten, der gemeldet wurde.

Studiendesign

Es handelte sich um eine offene Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit des vaginalen Progesterongels Crinone 8%. Eine Gruppe von Probandinnen (n = 43) wurde rekrutiert, um Crinone 8% zu erhalten, und die Ergebnisse wurden mit denen von zwei Kontrollgruppen verglichen. Eine Vergleichsgruppe bestand aus einer ähnlich großen Stichprobe von Frauen (n = 46), die sich gleichzeitig einer IVF unterzogen, aber eine Lutealunterstützung durch Progesteron in Form von i.m.-Injektionen (50 mg/Tag) erhielten, während die zweite Gruppe auf historischen Daten aus dem Jahr 1996 basierte, die an SART (CDC, 1998) gemeldet wurden.

Stimulationsprotokolle

Die Studienteilnehmerinnen erhielten eine Stimulation der Eierstöcke nach einem standardisierten Protokoll, bei dem die Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten in der Lutealphase herunterreguliert wurden. Gemäß diesem Protokoll wurden während der Lutealphase täglich 0,5 mg Leuprolidacetat (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, USA) per s.c.-Injektion verabreicht. Diese Dosis wurde so lange beibehalten, bis eine Suppression der Eierstöcke erreicht war, was durch Östradiolkonzentrationen und Sonographie bestätigt wurde. Diese Dosis wurde mit Beginn der ovariellen Stimulation um die Hälfte reduziert und bis zur Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (HCG) fortgesetzt. Die Stimulation der Eierstöcke wurde mit humanem Menopausengonadotropin (HMG) oder rekombinantem FSH eingeleitet. Die typische Anfangsdosis wurde auf 225 bis 450 IE/Tag für 5 Tage festgelegt, je nach vorherigem Ansprechen auf HMG und/oder basale FSH-Werte. Weitere Dosierungsanpassungen erfolgten auf der Grundlage von Ultraschallbefunden und Plasmahormonkonzentrationen, wie zuvor beschrieben (Schoolcraft et al., 1991; Meldrum, 1992, 1996). Kurz gesagt, wenn mindestens zwei Follikel einen Durchmesser von ≥18 mm aufwiesen, wurden 10 000 IE HCG (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, USA) verabreicht. Die Eizellentnahme erfolgte 35 bis 36 Stunden nach der HCG-Verabreichung.

Weniger als 10 % der Patientinnen, die als „poor responders“ eingestuft wurden, erhielten eine andere Ovulationsstimulationsbehandlung, die als „Microflare“ bekannt ist (Schoolcraft et al., 1997). Diese Behandlung bestand aus 0,02 mg Leuprolidacetat, das ab dem 3. Zyklustag zweimal täglich s.c. injiziert wurde, nachdem zuvor 2-4 Wochen lang ein orales Kontrazeptivum eingenommen worden war. Am 5. Zyklustag wurde eine Behandlung mit HMG oder rekombinantem FSH in einer Dosis von 600 IE/Tag eingeleitet, während Leuprolidacetat weiter verabreicht wurde. Der Rest des Mikroflare-Protokolls entsprach dem standardisierten Protokoll, das in unserer Praxis routinemäßig angewendet wird. Die Häufigkeit, mit der das Mikroflare-Protokoll angewandt wurde, war in beiden Kontrollgruppen ähnlich (<10%).

Lutealunterstützung

Dieutealunterstützung wurde 2 Tage nach der Eizellentnahme eingeleitet, unabhängig davon, ob sie durch das Vaginalgel oder durch i.m.-Injektionen erfolgte. In der Studiengruppe mit vaginalem Progesteron-Gel erhielten 43 Frauen, die sich einem IVF-Zyklus unterzogen, einmal täglich eine Dosis Crinone 8%. In beiden Fällen wurde die Lutealunterstützung bis zur Durchführung des Schwangerschaftstests und im Falle einer Schwangerschaft bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt. Die 46 anderen unfruchtbaren Frauen, die sich gleichzeitig einem IVF-Zyklus unterzogen und als Kontrollgruppe dienten, erhielten eine Lutealunterstützung durch tägliche i.m.-Injektionen von Progesteron (50 mg).

Bestimmung des Schwangerschaftsstatus

Der Schwangerschaftsstatus wurde durch die β-HCG-Konzentration im Serum etwa 2 Wochen nach dem Embryotransfer (Gesamt-PR), durch Ultraschalluntersuchungen 2-4 Wochen später (klinische PR) und durch die Zählung der Lebendgeburten bestimmt. Biochemischer Schwangerschaftsverlust wurde definiert als jeder β-HCG-Wert >5 mIU/ml, der nicht zu einer klinischen Schwangerschaft führte. Der Gesamtschwangerschaftsverlust wurde definiert als die Anzahl der positiven Schwangerschaften (Gesamt-PR), die nicht zu einer Lebendgeburt geführt haben. Alle PR-Daten wurden anhand der Anzahl der Embryotransfers bewertet, da in der Studie zwei Formen der Lutealunterstützung verglichen wurden, die möglicherweise die Einnistung der Embryonen beeinträchtigten.

Akzeptanz bei den Patientinnen

Die Akzeptanz von vaginalem Progesteron-Gel wurde anhand eines Patientenfragebogens bewertet, der von jeder Probandin nach der letzten Anwendung von Crinone 8% ausgefüllt wurde. Die Probandinnen wurden gebeten, ihre Gesamterfahrungen mit der Anwendung von Crinone 8% nach dem Grad der Schwierigkeit der Anwendung, der Unordnung, dem Vorhandensein von Schmerzen und der Beeinträchtigung des Geschlechtsverkehrs zu bewerten. Auf einer Skala von 1 (sehr stark) bis 7 (überhaupt nicht) wurde die Gesamterfahrung der Probandinnen mit der Anwendung von Crinone 8% in Bezug auf diese Faktoren bewertet. Darüber hinaus wurden die Probandinnen, die zuvor andere Formulierungen verwendet hatten, gebeten, ihre Erfahrungen mit der Anwendung von Crinone 8% im Vergleich zur Anwendung von Progesteron in Form einer Injektion oder eines Zäpfchens zu bewerten: leichtere Anwendung, weniger schmerzhaft, geringerer Zeitaufwand für die Verabreichung und bevorzugte Methode. Eine Skala von 1 (stimme voll und ganz zu) bis 7 (stimme überhaupt nicht zu) wurde verwendet, um zu beurteilen, wie die Gesamterfahrungen der Probanden mit Crinone 8% im Vergleich zu anderen zuvor verwendeten Progesteronformulierungen in Bezug auf diese Behandlungsaspekte ausfielen.

Statistische Analyse

Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, die Gleichwertigkeit zwischen i.m. Progesteron und Crinone 8% zu bestimmen, wurden statistische Tests als deskriptive Analyse durchgeführt. Vergleichbare Ergebnisse in der Crinone-8%-Gruppe und den beiden Kontrollgruppen würden als Beleg für die Wirksamkeit von Crinone-8% gelten.

Die drei Gruppen von IVF-Patientinnen wurden mit Hilfe des Student’s t-Tests oder des exakten Tests von Fisher (bei zweiseitigen Vergleichen) oder des Wilcoxon-Rangsummentests (bei einseitigen Vergleichen) verglichen. Zur Analyse diskontinuierlicher Daten wurde die χ2-Statistik verwendet.

Ergebnisse

Die Patienten- und Behandlungsmerkmale der Studien- und gleichzeitigen Kontrollgruppen sind in Tabelle I zusammengefasst. Alle demografischen Parameter der Patienten waren in beiden Gruppen von IVF-Patienten ähnlich. Hinsichtlich der IVF-Charakteristika gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, obwohl die Anzahl der vorangegangenen IVF-Versuche in der Crinone-Gruppe statistisch signifikant höher war (P < 0,001), und auch die Tage der Gonadotropin-Stimulation waren etwas höher (P = 0,027). Die Ausgangskonzentrationen des FSH in der frühen Follikelphase waren mit 7,9 ± 2,4 und 8,3 ± 2,8 mIU/ml in der Crinone-Gruppe bzw. der i.m.-Progesteron-Gruppe ähnlich. Es gab keinen Unterschied in der Anzahl der übertragenen Embryonen für diese beiden Gruppen von IVF-Patientinnen.

Die Gesamtschwangerschaftsrate (biochemisch), die bei Frauen, die Crinone erhielten, erreicht wurde (72,1 %), war ähnlich wie in der i.m.-Gruppe (73,9 %) (NS). Die klinische Schwangerschaftsrate und die Rate der Lebendgeburten in den beiden gleichzeitigen IVF-Gruppen sowie die an SART gemeldeten historischen Daten sind in Tabelle II aufgeführt. In der Crinone- und der i.m.-IVF-Gruppe war die klinische Schwangerschaftsrate mit 60,5 % (26/43) bzw. 60,9 % (28/46) und die Lebendgeburtenrate mit 53,5 % (23/43) bzw. 50 % (23/46) ähnlich. Die Lebendgeburtenrate in der Crinone-Gruppe (53,5 %) entsprach den historischen Ergebnissen, die SART für die beiden jüngeren Altersgruppen gemeldet wurden (57,7 % für Frauen im Alter von <35 Jahren und 51,7 % für Frauen im Alter von 35-39 Jahren). Der Vergleich der Crinone-8%-Gruppe, deren Durchschnittsalter 36,2 ± 4,5 Jahre betrug, mit der vergleichbaren Altersgruppe, die SART gemeldet wurde, deutete tatsächlich auf einen Trend zu besseren Ergebnissen hin (53,5 versus 51,7% für Crinone bzw. historische Daten).

Die Raten der biochemischen Schwangerschaften (n) und des gesamten Schwangerschaftsabbruchs (n) waren für die Crinone- und die gleichzeitige i.m.-Kontrolle ebenfalls ähnlich: 16,1 % (5) gegenüber 17,6 % (6) bzw. 22,6 % (7) gegenüber 32,3 % (11).

Insgesamt war die Akzeptanz von Crinone 8 % bei täglicher Anwendung zur Lutealunterstützung bei IVF ausgezeichnet (siehe Tabelle III). Von den 43 Frauen, die den Fragebogen beantworteten, hatten 55,8 % keine Schwierigkeiten, das Gel zu verabreichen. Für 46,5 % der Frauen beeinträchtigte das Gel den Geschlechtsverkehr überhaupt nicht.

Die meisten der Frauen, die den Fragebogen beantworteten und zuvor i.m.-Injektionen verwendet hatten, stimmten zu, dass das Gel einfacher anzuwenden (9/13 oder 69,2 %), weniger schmerzhaft (10/13; 76,9 %) und weniger zeitaufwendig (8/13; 61,5 %) war. Darüber hinaus stimmte die Mehrheit (10/13; 76,9 %) dieser Frauen nachdrücklich zu, dass sie die Behandlung mit dem Vaginalgel den i.m.-Injektionen vorzogen.

Frauen, die diesen Fragebogen beantworteten und zuvor Progesteronzäpfchen verwendet hatten, stimmten zu, dass das Gel einfacher anzuwenden war (13/18; 72.2%), weniger schmerzhaft (9/18; 50%) und weniger zeitaufwendig (11/18; 61,1%). Darüber hinaus stimmte die Mehrheit (15/18; 83,3 %) dieser Frauen zu, dass sie die Behandlung mit dem Vaginalgel im Vergleich zu Zäpfchen bevorzugten.

Diskussion

Bei Verwendung der Lutealunterstützung durch Crinone 8% waren die in dieser Studie erzielten Schwangerschaftsraten vergleichbar mit den Ergebnissen, die in den letzten Jahren routinemäßig in unserer Einrichtung erzielt wurden (CDC, 1998). Bei 43 Frauen, die Crinone 8% erhielten, lagen die Raten für die Gesamt-PR, die klinische PR und die Lebendgeburt bei 72,1 bzw. 60,5 und 53,5% pro Embryotransfer. Um einen aktuellen Vergleich zu ermöglichen, haben wir die Ergebnisse von 46 konsekutiven Frauen untersucht, die sich in unserem Zentrum einer IVF unterzogen und im gleichen Zeitraum eine Lutealunterstützung durch i.m. Progesteron erhielten. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den IVF-Merkmalen der Frauen, die vaginales und i.m. Progesteron erhielten (Kontrollen). In der Crinone-Gruppe waren die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen IVF-Versuche und die Dauer der Behandlung höher – zwei Ergebnisse, die das IVF-Ergebnis in der Crinone-Gruppe beeinträchtigt haben könnten. In der i.m.-Gruppe lagen die Gesamt-PR, die klinische PR und die Lebendgeburtenrate bei 73,9, 60,9 bzw. 50% pro Embryotransfer. Diese Werte ähneln auch denen der historischen IVF-Daten, die der SART (CDC, 1998) gemeldet wurden. In den Gruppen der <35-jährigen und der 35- bis 39-jährigen Frauen lagen die 1996 erreichten Lebendgeburtenraten bei 57,7 bzw. 51,7 % pro Embryotransfer. Da das Ziel der Studie darin bestand, zwei verschiedene Formen der Lutealunterstützung zu vergleichen, erschien es sinnvoll, alle Ergebnisse auf die Anzahl der Embryotransfers umzurechnen. Unsere Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Lutealunterstützung durch das vaginale Progesteron-Gel ebenso wirksam zu sein scheint wie i.m. Progesteron, selbst in IVF-Programmen, die kontinuierliche Schwangerschaftsraten von über 50 % aufweisen.

In IVF-Zyklen ist es schwierig, die jeweilige Rolle von exogenem und endogenem Progesteron auf die uterine Rezeptivität und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft zu bestimmen. Aufgrund der großen Anzahl funktioneller Corpora lutea, die normalerweise in IVF-Zyklen vorhanden sind, übersteigen die endogene Produktion und die zirkulierenden Konzentrationen von Progesteron häufig die Ergebnisse des Menstruationszyklus. Trotz der höheren Progesteronproduktion bestätigte eine Meta-Analyse, dass die Lutealunterstützung das Ergebnis von IVF-Zyklen verbessert, bei denen ein GnRH-Agonist eingesetzt wird (Soliman et al., 1994). In dieser Meta-Analyse wurden Verbesserungen der Schwangerschaftsraten festgestellt, wenn die Lutealunterstützung entweder durch wiederholte HCG-Gaben oder durch exogenes Progesteron erfolgte. Aufgrund der inhärenten Schwierigkeit, die spezifische Rolle von exogenem Progesteron bei hoher endogener Produktion zu beurteilen, wurde die Wirksamkeit des neuen Vaginalgels mit kontrollierter und verzögerter Freisetzung (Crinone 8%) bei Frauen getestet, die kein endogenes Progesteron mehr haben. Das Erreichen der endometrialen Empfänglichkeit bei Frauen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz wurde als der beste Beweis für die Wirksamkeit der Lutealunterstützung durch diese Formulierung mit kontrollierter und anhaltender Freisetzung angesehen. Bei IVF-Empfängerinnen mit gespendeten Eizellen führte die zweimal tägliche (Gibbons et al., 1998) bzw. einmal tägliche Verabreichung von 8%igem Progesteron-Gel (Jobanputra et al., 1999) zuverlässig zu phasengerechten Endometriumbiopsien und Schwangerschaftsraten, die mit denen vergleichbar waren, die bei der Lutealunterstützung durch i.m. Injektionen beobachtet wurden. Die Tatsache, dass das Vaginalgel die Empfänglichkeit der Gebärmutter und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft auch bei völligem Fehlen von endogenem Progesteron gewährleisten konnte, lieferte den bestmöglichen Beweis für die Wirksamkeit des Produkts.

Es blieb jedoch wichtig, die Ergebnisse regelmäßiger IVF-Zyklen sowie die Akzeptanz der Patientinnen zu untersuchen, wenn die Lutealunterstützung mit dem Vaginalgel durchgeführt wurde. Alle 43 Frauen, bei denen die Lutealunterstützung mit dem Vaginalgel eingeleitet wurde, blieben während des gesamten Zyklus der Unfruchtbarkeitsbehandlung bei der ursprünglich verschriebenen Therapie. Die Mehrheit der 13 Probandinnen, die bereits Erfahrung mit i.m.-Progesteron hatten (69 %), zogen Crinone 8 % aus verschiedenen Gründen den i.m.-Injektionen vor.

Die Stärke der vorliegenden Studie zur Bewertung der Lutealunterstützung durch das vaginale Progesteron-Gel liegt in den hohen Schwangerschaftsraten, die das IVF-Programm, in dem diese Tests durchgeführt wurden, regelmäßig erzielte. Unter Bedingungen mit historisch hohen Schwangerschaftsraten wäre eine möglicherweise unzureichende Wirksamkeit der Lutealunterstützung durch das neue Vaginalgel vermutlich schneller sichtbar geworden.

Die mit dem vaginalen Progesteron-Gel erzielten Ergebnisse wurden mit denen einer vergleichbar großen Gruppe von 46 Frauen verglichen, die sich im gleichen Zeitraum einer IVF unterzogen. Die Frauen wurden zwar nicht nach dem Zufallsprinzip entweder dem i.m. oder dem vaginalen Progesteron zugewiesen, aber die Kontrollgruppe wurde dennoch willkürlich zusammengestellt. Sie bestand aus 46 IVF-Patientinnen, die vor allem aus geografischen Gründen nicht in die Studie mit vaginalem Progesteron aufgenommen wurden, was die im Studienprotokoll geforderten Mehrfachuntersuchungen ausschloss, die aber alle anderen Einschlusskriterien erfüllten.

Das für die Verabreichung des vaginalen Progesterongels gewählte Dosierungsschema war eine Anwendung von Crinone 8% pro Tag, bis ein Schwangerschaftstest durchgeführt wurde. Dieses Behandlungsschema wurde im Falle einer Schwangerschaft für insgesamt bis zu 12 Wochen fortgesetzt. Die Wahl des einmal täglichen Behandlungsschemas beruhte auf den Ergebnissen des IVF-Modells mit Spendereiern, die zeigten, dass die histologischen Befunde und die Schwangerschaftsraten bei zweimal täglicher und einmal täglicher Anwendung von Crinone 8% gleichwertig waren (Jobanputra et al., 1999).

Die Bequemlichkeit der einmal täglichen Verabreichung von Crinone sollte offensichtlich sein. Darüber hinaus ist die Tatsache, dass relativ kleine Mengen von Progesteron (90 mg/Tag) eine effiziente Unterstützung der Gelbkörperphase bieten können, eine Folge des direkten Transports von der Vagina zum Uterus, der für die vaginale Verabreichung von Progesteron charakteristisch ist (Miles et al., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti et al., 1997; Fanchin et al., 1997). Das Gel mit kontrollierter und verzögerter Freisetzung optimiert diese Eigenschaft des vaginalen Verabreichungsweges, da die Abgabe über einen längeren Zeitraum erfolgt (Bulletti et al., 1997). Eine wichtige praktische Konsequenz des direkten Transports von vaginal verabreichtem Progesteron in die Gebärmutter oder des „First Uterine Pass“-Effekts ist die Unbrauchbarkeit von Progesteronmessungen im Plasma. Aufgrund des direkten Transports in die Gebärmutter wird trotz niedriger peripherer Konzentrationen eine ordnungsgemäße uterine Imprägnierung von Progesteron erreicht (Cicinelli et al., 2000).

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Unterstützung der Gelbkörperphase bei IVF, auch während der Frühschwangerschaft, durch die einmal tägliche Verabreichung des kontrollierten Progesterongels mit verzögerter Freisetzung, Crinone 8%, wirksam gewährleistet werden kann. Aufgrund der minimalen Nebenwirkungen ist dieser Ansatz für eine größere Zahl von Patientinnen akzeptabler als tägliche i.m.-Injektionen, die sowohl schmerzhaft sind als auch mit anderen Komplikationen wie sterilen Abszessen einhergehen. Die Tatsache, dass in der Vergangenheit im Rahmen dieses Programms häufig Schwangerschaftsraten von über 50 % erreicht wurden, die auch dann unverändert blieben, wenn die Gelbkörperphase durch vaginales Progesteron unterstützt wurde, spricht für die Wirksamkeit dieses Produkts. Die Ursachen für unsere hohe Schwangerschaftsrate sind vielschichtig und beruhen auf einer akribischen Aufmerksamkeit für Details. Wir glauben, dass die wichtigsten dieser Faktoren die Qualität der verwendeten Nährmedien (Gardner und Schoolcraft, 1999), die Technik des nicht-traumatischen Embryotransfers unter Ultraschallkontrolle (Schoolcraft et al., 1999) und die Verwendung ausgewählter Stimulationsprotokolle für Patienten mit schlechtem Ansprechen (Schoolcraft et al., 1997).

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass Progesteron, das aus dem neuen Vaginalgel mit kontrollierter und verzögerter Freisetzung abgegeben wird, bei der Unterstützung der Gelbkörperphase genauso wirksam zu sein scheint wie tägliches i.m.-Progesteron, wodurch schmerzhafte Injektionen oder die mehrfache tägliche Verabreichung anderer vaginaler Progesteronformulierungen unnötig werden.

Diese Studie wurde teilweise durch einen Zuschuss von Columbia Research Laboratories, Inc. gefördert, Rockville Centre, NY 11570, USA.