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INTRODUCTION

Narkolepsie ist eine lebenslange Störung, die normalerweise zwischen dem 10. und 30. Die Krankheit betrifft etwa 0,02 % bis 0,05 % der europäischen Bevölkerung.1-4 Sie ist gekennzeichnet durch Schlafattacken und übermäßige Tagesschläfrigkeit, Kataplexie (durch Lachen oder plötzliche Emotionen hervorgerufene Muskelschwäche-/Lähmungsanfälle), Schlaflähmung und hypnagogische Halluzinationen sowie eine verminderte Schlafqualität und andere Begleitsymptome. Die diagnostischen Kriterien wurden 2005 präzisiert und überarbeitet und umfassen Narkolepsie mit Kataplexie, Narkolepsie ohne Kataplexie und Narkolepsie als Folge medizinischer Erkrankungen.5

Hypocretin wird im lateralen parafornischen Areal des Hypothalamus produziert und hat Eigenschaften als neuroexzitatorischer Transmitter, der Wachsein und motorische Aktivität fördert.6,7 Studien haben gezeigt, dass Hypocretin im Liquor bei 70 bis 90 % der Narkolepsie-Patienten mit typischer Kataplexie und Verlust der Hypocretin produzierenden Neuronen sehr niedrig oder gar nicht messbar ist.8-12 Bei Nagetieren wurde vermutet, dass Hypocretine das Verhalten bei der Nahrungssuche stimulieren, was auf eine mögliche Beteiligung an komplexen homöostatischen Mechanismen hindeutet, die über den Hypothalamus reguliert werden, zusätzlich zu ihrer großen Wirkung auf die Wachheit.13,14

Verschiedene Studien haben über einen erhöhten BMI und ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes bei Patienten mit Narkolepsie berichtet, aber die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind noch unklar.15-19 Auf der Grundlage von Tierversuchen und klinischen Berichten wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Nahrungsaufnahme, Energiebilanz und den Funktionen von Hypocretin befürwortet.1315,19-21

In früheren Studien wurde die Tendenz zu Übergewicht bei Patienten mit Narkolepsie und Hypocretinmangel nicht mit Patienten mit Narkolepsie und normalen Hypocretinspiegeln im Liquor verglichen, um die mögliche Rolle des Hypocretinmangels bei der Entwicklung von Fettleibigkeit bei Narkolepsie zu klären. Die vorliegende explorative Studie wurde initiiert, um den möglichen Zusammenhang zwischen Übergewicht, Stoffwechselparametern und Hypocretinmangel im Liquor in einer Population von gut charakterisierten norwegischen Patienten mit Narkolepsie mit und ohne Hypocretinmangel im Vergleich zu Patienten mit idiopathischer Hypersomnie und Kontrollpersonen zu klären.

MATERIALIEN UND METHODEN

Patienten

Wir verwendeten Serum und Liquor aus einer gut definierten, zuvor beschriebenen Patientenkohorte.8 Siebenundsechzig Patienten kamen für die vorliegende Studie in Frage. Alle Patienten waren von einem erfahrenen Neurologen untersucht und befragt und nach internationalen Diagnosekriterien diagnostiziert worden.5 Die Patienten mit Narkolepsie wurden zusätzlich befragt, wobei der Schwerpunkt auf einer detaillierten Beschreibung einer möglichen Kataplexie lag. Bei allen Patienten wurden eine Polysomnographie, ein MSLT und eine Typisierung für HLADQB1*0602 durchgeführt. Der Hypocretin-1-Spiegel im Liquor wurde mittels Radioimmunoassay (RIA) aus extrahiertem Liquor unter Verwendung eines polyklonalen Antikörpers (Phoenix Pharmaceutical, St. Joseph, MO, USA) wie zuvor beschrieben gemessen.8 Die Liquor-Hypocretin-Werte wurden als niedrig definiert, wenn sie < 135 pg/ml (ein Drittel des Mittelwerts der Kontrollen) betrugen, wie in den internationalen Diagnosekriterien festgelegt.5

Die Patienten wurden in drei Diagnosekategorien eingeteilt:

1. Narkolepsie mit Kataplexie und niedrigem Liquor-Hypocretin (26 Patienten). Alle hatten eine typische Kataplexie und waren HLADQB1*0602 positiv. Die mittlere Liquor-Hypocretin-Konzentration betrug 85 pg/ml, Bereich 0-135 pg/ml.

2. Narcolepsie mit Kataplexie und normalen Liquor-Hypocretin-Werten (23 Patienten). Sie hatten alle ≥ 2 SOREM und eine mittlere Schlaflatenz < 5 min bei MSLT. Sie hatten auch Kataplexie, aber die kataplektischen Anfälle waren im Allgemeinen seltener und betrafen weniger Muskelgruppen als bei den Patienten mit niedrigem Liquor-Hypocretin. Fünfundsiebzig Prozent waren HLADQB1*0602-positiv.8 Die mittlere Liquor-Hypocretin-Konzentration betrug 460 pg/ml, die Spanne 221-595 pg/ml.

3. Idiopathische Hypersomnie (11 Patienten). Sechsunddreißig Prozent waren HLADQB1*0602 positiv. Die mittlere Hypocretin-Konzentration im Liquor betrug 487 pg/ml, Bereich 393-613 pg/ml. Sie hatten mittlere Schlaflatenzen < 5 min auf MSLT, aber keine SOREM-Perioden.

Patienten mit Narkolepsie ohne Kataplexie wurden nicht in die Studie aufgenommen, da die Anzahl für eine statistische Auswertung zu gering war.

Kontrollen

Dreiundvierzig alters- und geschlechtsgleiche gesunde Kontrollen wurden nacheinander unter den Blutspendern in der Blutbank von Oslo rekrutiert, um den BMI zu messen und Plasma-Leptin-Analysen durchzuführen. Ein unbekannter Stichprobenfehler bei den Blutspendern kann nicht ausgeschlossen werden, obwohl man davon ausgeht, dass sie die Allgemeinbevölkerung repräsentieren.

Leptin-Analyse in Serum und Liquor

Leptin wurde mit einem kompetitiven Radioimmunoassay (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, USA) unter Verwendung von 125I-Leptin als radioaktivem Liganden gemessen, wobei Antikörper und Tracer durch Verwendung von Ziegen-Antikaninchen-IgG und Polyethylenglykol (PEG) getrennt wurden. Der Antikörper gegen Leptin zeigte keine Kreuzreaktion mit Insulin, Proinsulin, C-Peptid oder Glucagon. Die untere Sensitivität lag bei 0,03 ng/L; die Präzision der Assays für Intra- und Interassay-Messungen betrug 3% bzw. 10%. Die Proben wurden zwischen 09:00 und 12:00 Uhr entnommen. Der Zeitpunkt der Probenahme wurde notiert und mit dem in der Abteilung für medizinische Biochemie des Universitätskrankenhauses Oslo verwendeten Kontrollmaterial in Beziehung gesetzt, wobei berücksichtigt wurde, dass die höchsten Leptinwerte im Serum zwischen Mitternacht und dem frühen Morgen zu finden sind.

HbA1C-Messungen im Blut

HbA1C wurde im Blut mit einer HPLC-basierten Methode nach Angaben des Herstellers (Tosoh Corporation, Tokio, Japan) unter Verwendung von 1 ml Vollblut gemessen. Der HbA1C-Wert wurde im Rahmen einer Routineanalyse in der Abteilung für medizinische Biochemie des Universitätskrankenhauses Oslo in Ullevaal gemessen. Der Normalbereich für HbA1C lag zwischen 4,0 % und 6,0 %. Die Intra- und Interassay-Variation betrug 3,5 % bzw. 6 %.

Statistik

Für die statistische Analyse wurde SPSS Version 18 verwendet. Der nichtparametrische Mann-Whitney-Test wurde zum Vergleich der BMI- und Leptinwerte verwendet. Für den Vergleich der Anzahl der fettleibigen und übergewichtigen Personen in jeder Gruppe wurde der zweiseitige χ2-Test verwendet. Es wurde durchgehend ein Signifikanzniveau von 5 % verwendet.

Ethik

Die Studie wurde vom regionalen Komitee für medizinische Ethik, Gesundheitsregion Südost, in Übereinstimmung mit den norwegischen Gesetzen und Vorschriften genehmigt, einschließlich der informierten mündlichen und schriftlichen Zustimmung von Patienten und Kontrollpersonen.

ERGEBNISSE

Body Mass Index (BMI) (Tabelle 1)

Der durchschnittliche BMI von Patienten und Kontrollpersonen ist in Tabelle 1 dargestellt. Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 gelten im Allgemeinen als fettleibig, während ein BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m2 Übergewicht bedeutet. Weibliche und männliche Patienten mit Narkolepsie und Hypocretinmangel im Liquor hatten den höchsten mittleren BMI, unterschieden sich aber statistisch nicht von Narkolepsiepatienten mit normalen Hypocretinwerten (Abbildung 1) oder Kontrollen. Allerdings wiesen alle Narkolepsie-Gruppen unabhängig von den Hypocretin-Werten und dem Geschlecht eine höhere Anzahl fettleibiger Patienten im Vergleich zu den Kontrollen auf, am deutlichsten bei den Frauen, wobei sowohl bei den weiblichen Patienten mit Hypocretin-Mangel als auch mit normalen Liquor-Hypocretin-Werten eine Signifikanz erreicht wurde (p = 0,003 bzw. 0,005). Die Anzahl der fettleibigen Patienten unter den männlichen Patienten mit Hypocretin-Mangel war ebenfalls statistisch signifikant höher als bei den Kontrollen (p = 0,005), jedoch ohne statistisch signifikanten Unterschied zu männlichen Narkolepsie-Patienten mit normalen Hypocretin-Werten. Die Patienten mit idiopathischer Hypersomnie hatten einen niedrigeren mittleren BMI als die Kontrollen, der jedoch keine statistische Signifikanz erreichte (p = 0,29), wobei kein fettleibiger und nur 2 weibliche Patienten übergewichtig waren.

Serum-Leptin-Konzentrationen

Die Leptin-Konzentrationen im Serum (Abbildung 2A und B) wiesen deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede auf, mit niedrigeren Werten bei Männern und einem etwa 5-fach höheren Anstieg pro BMI-Einheit bei Frauen als bei Männern. Dies wurde auch bei unseren Kontrollen und Patienten festgestellt. Das Leptin-Serum und das Leptin/BMI-Verhältnis wurden daher für jedes Geschlecht getrennt ausgewertet (Tabelle 1). Das mäßig höhere mittlere Serum-Leptin bei Narkolepsie-Patienten mit niedrigen Hypocretin-Werten im Vergleich zu Patienten mit normalen Hypocretin-Werten war statistisch nicht signifikant (p = 0,25), korrelierte aber mit dem höheren BMI. Das mittlere Leptin/BMI-Verhältnis war in beiden weiblichen Narkolepsie-Gruppen im Vergleich zu den Kontrollen niedriger (p = 0,44) und bei männlichen Narkolepsie-Patienten mit Hypocretin-Mangel etwas höher, erreichte aber keine statistische Signifikanz. Patienten mit idiopathischer Hypersomie hatten niedrigere Serum-Leptin-Werte und Leptin/BMI-Verhältnisse als die Kontrollen, wobei der Wert für Serum-Leptin (p = 0,057) bei weiblichen Patienten annähernd statistisch signifikant war.

CSF-Leptinkonzentrationen

Das Verhältnis zwischen Liquor- und Serumkonzentrationen von Leptin ist in den Abbildungen 3A und B dargestellt. Das mittlere Liquor/Serum-Verhältnis war in allen Patientengruppen ähnlich, mit einem mittleren Verhältnis von 0,017, außer bei Patienten mit Leptinwerten > 25 ng/ml, die ein sinkendes Liquor/Serum-Verhältnis aufwiesen. Es gab keinen Unterschied im Leptin-Liquor/Serum-Verhältnis zwischen Patienten mit Hypocretin-Mangel und solchen mit normalen Hypocretin-Konzentrationen im Liquor oder idiopathischer Hypersomnie.

HbA1C

Die HbA1C-Konzentrationen lagen bei allen Patienten und Kontrollen innerhalb normaler Grenzen, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (Tabelle 1).

DISKUSSION

Der mittlere BMI der Narkolepsie-Patienten unterschied sich nicht signifikant von dem der Kontrollen, aber eine signifikant höhere Anzahl von Narkolepsie-Patienten war fettleibig im Vergleich zu den Kontrollen. Dies könnte darauf hindeuten, dass einige Narkolepsie-Patienten besonders anfällig für die Entwicklung von Fettleibigkeit sind, auch wenn dies nicht unbedingt eine allgemeine Tendenz bei Narkolepsie-Patienten ist. Fettleibigkeit trat am häufigsten bei weiblichen Patienten mit Narkolepsie mit Hypocretinmangel im Liquor auf, aber auch in der entsprechenden Gruppe männlicher Patienten und bei weiblichen Narkolepsie-Patienten mit normalen Hypocretinwerten wurde eine erhöhte Zahl von Fettleibigkeit festgestellt. Die Prävalenz von Übergewicht bei Narkolepsie unterschied sich nicht signifikant von den Kontrollen.

Die weiblichen Patienten mit idiopathischer Hypersomnie hatten einen niedrigeren BMI als die Kontrollen. Auch das mittlere Leptin/BMI-Verhältnis war etwas niedriger als bei den anderen Gruppen. Die Zahl der männlichen Patienten mit idiopathischer Hypersomnie war für eine statistische Auswertung zu gering, und die weiblichen Patienten waren weniger und jünger als die anderen Patientengruppen, so dass die Interpretation dieser Ergebnisse unsicher ist; Die Ergebnisse stimmen jedoch mit den Beobachtungen in anderen Studien überein.19,22 Obwohl die Gesamtschlafzeit bei unseren Patienten nicht in die Studie einbezogen wurde, litten sowohl Patienten mit Narkolepsie als auch solche mit idiopathischer Hypersomnie unter Hypersomnie als Teil ihrer Erkrankung. Somit deuten unsere Ergebnisse auf eine Tendenz zu Übergewicht und Adipositas bei Narkolepsie mit Kataplexie hin, die nicht mit Hypersomnie im Allgemeinen oder mit einem Hypocretinmangel im Liquor korreliert, sondern möglicherweise durch andere Mechanismen mit dem narkoleptischen Zustand zusammenhängt.

Leptin wird im Fettgewebe produziert und hat nachweislich eine appetithemmende Wirkung, die möglicherweise die Hypocretin-produzierenden Neuronen beeinflusst.23,24 Frühe Studien berichteten über einen verminderten Leptinspiegel bei Narkolepsie-Patienten,25,26 doch konnten diese Ergebnisse in späteren Studien mit großen Patientenpopulationen nicht bestätigt werden.22,27 Auch in der vorliegenden Studie konnte dies nicht bestätigt werden, da Narkolepsie-Patienten mit normalen und niedrigen Hypocretin-Konzentrationen im Liquor ein ähnliches Leptin/BMI-Verhältnis aufwiesen, das sich statistisch nicht von dem der Kontrollgruppe unterschied. Darüber hinaus gab es keinen Unterschied in den Leptinkonzentrationen, die das ZNS bei Patienten mit niedrigen und normalen Liquor-Hypocretinwerten erreichten, da das Liquor/Serum-Verhältnis von Leptin in beiden Narkolepsie-Gruppen gleich ist. Eine mögliche verringerte Leptinsensitivität aufgrund defekter Hypocretin-produzierender Neuronen kann die Fettleibigkeit bei Narkolepsie nicht erklären, da die Tendenz zur Fettleibigkeit sowohl bei Narkolepsie-Patienten mit Hypocretin-Mangel als auch bei Patienten mit normalen Hypocretin-Werten festgestellt wurde.

In der vorliegenden Studie lag der mittlere HbA1C-Wert bei Patienten und Kontrollen innerhalb normaler Grenzen und zeigte kein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes. In einer anderen kürzlich durchgeführten Studie14 wiesen die Ergebnisse jedoch auf das Vorhandensein eines metabolischen Syndroms bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Narkolepsie mit Kataplexie hin, trotz einer geringeren täglichen Nahrungsaufnahme im Vergleich zu Patienten mit idiopathischer Hypersomnie. Es wurden keine Patienten mit Narkolepsie und normalen Hypocretinwerten zum Vergleich untersucht, so dass die mögliche Rolle eines Hypocretinmangels nicht bestimmt werden konnte. Andere neuere Studien haben auf eine Tendenz zu leichten Essstörungen, meist als EDNOS (eating disorder not otherwise specified) klassifiziert, bei Patienten mit Narkolepsie hingewiesen.28,29 Dies konnte jedoch in einer größeren Studie mit 116 Narkolepsiepatienten nicht bestätigt werden.30 Ein möglicher Zusammenhang zwischen Essstörungen und Übergewicht bei Narkolepsie bleibt daher weiterhin unklar.

Andere frühere Studien haben auf einen Zusammenhang zwischen kurzer Schlafdauer und erhöhtem Risiko für Diabetes 2, Bluthochdruck und Übergewicht hingewiesen.31-33 Mehrere Stoffwechsel- und Hormonprozesse sind während des Schlafs verändert und eng mit dem Schlaf-Wach-Zyklus verbunden. Obwohl sowohl die idiopathische Hypersomnie als auch die Narkolepsie durch Hypersomnie gekennzeichnet sind, ist die Narkolepsie häufig durch fragmentierten Schlaf in der Nacht und Schlafattacken von kurzer Dauer am Tag gekennzeichnet, während lange Schlafperioden und erhöhte Mengen an tiefem NREM-Schlaf für die idiopathische Hypersomnie charakteristisch sind.34,35 Der fragmentierte und gestörte Schlaf bei Narkolepsie könnte sich möglicherweise auf das Körpergewicht und die Stoffwechselvorgänge auswirken, was jedoch in der vorliegenden Studie nicht untersucht wurde und möglicherweise weitere Untersuchungen erfordert.

Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse auf eine Tendenz zu Übergewicht und Adipositas bei Narkolepsie mit Kataplexie hin, die nicht mit dem Hypocretinmangel im Liquor oder den Leptinspiegeln und nicht mit Hypersomnie im Allgemeinen korreliert, sondern möglicherweise durch andere Mechanismen mit der Narkolepsie zusammenhängt.

DISCLOSURE STATEMENT

Diese Studie wurde nicht von der Industrie unterstützt. Die Autoren haben keine finanziellen Interessenkonflikte angegeben.